部份中文雷迪帕韦/索非布韦处方资料（仅供参考）
英文名：Ledipasvir/Sofosbuvir
商品名：Harvoni Combination Tablets
中文名：雷迪帕韦/索非布韦复合片
生产商：吉利德科学
药品简介
HARVONI由吉利德公司研发,是一种丙肝病毒(HCV)NS5A抑制剂的全口服、一天一次的抗丙肝二联复方Harvoni（ledipasvir/sofosbuvir，ハーボニー配合錠）上市，用于治疗基因1型的丙型肝炎感染。
ハーボニー配合錠
药效分类名称
抗病毒剂
批准日期：2015年8月
商標名
HARVONI Combination Tablets
雷迪帕韦
一般名
レジパスビル　アセトン付加物
Ledipasvir Acetonate（JAN）
化学名
Methyl｛（1S）-1-［（1R,3S,4S）-3-（5-｛9,9-difluoro-7-［2-（（6S）-5-｛（2S）-2-［（methoxycarbonyl）amino］-3-methylbutanoyl｝-5-azaspiro［2.4］hept-6-yl）-1H-imidazol-4-yl］-9H-fluoren-2-yl｝-1H-benzimidazol-2-yl）-2-azabicyclo［2.2.1］heptane-2-carbonyl］-2-methylpropyl｝carbamate monoacetonate
分子式
C49H54F2N8O6・C3H6O
分子量
947.08
構造式
性状
色至浅色粉末
溶解度
易溶于二甲亚砜，乙醇（99.5）和甲醇，微溶于丙酮。
熔点
解冻前解旋。
分配系数
log P = 6.9（1-辛醇/ pH 7.4缓冲液）
索非布韦
一般名
ソホスブビル
Sofosbuvir（JAN）
化学名
1-Methylethyl N-［（S）-｛［（2R,3R,4R,5R）-5-（2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1（2H）-yl）-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl］methoxy｝phenoxyphosphoryl］-L-alaninate
分子式
C22H29FN3O9P
分子量
529.45
構造式
性状
白色至微黄色白色粉末
溶解度
它可自由溶于甲醇，丙酮，乙腈或乙醇（99.5），难溶于2-丙醇，难溶于乙酸乙酯，几乎不溶于甲苯，二氯甲烷或庚烷。
熔点
约125℃
分配系数
log P = 1.62（1-辛醇/0.15mol/L氯化钾溶液）
审批条件
制定药物风险管理计划并适当实施。
药效药理
1.作用机理
根据体外抗性表达测试和交叉抗性测试的结果，雷吉帕韦被认为是针对非结构蛋白（NS）5A的抗HCV剂，这对于HCV复制和HCV颗粒缔合至关重要。
Sophosbuvir是一种核苷酸前药，可转变为三磷酸尿苷形式，是肝细胞中的活性代谢产物，而活性代谢产物是HCV非结构蛋白5B，对丙型肝炎病毒（HCV）的复制至关重要。（NS5B）抑制RNA依赖性RNA聚合酶。活性代谢物对HCV基因型1b，2a，3a和4a衍生的NS5B聚合酶的50％抑制浓度（IC50值）为0.36至3.3μmol/L。活性代谢物不抑制人类DNA和RNA聚合酶，也不抑制线粒体的生物合成。
2.体外抗HCV活性
瑞吉帕韦对HCV基因型1a和1b复制细胞的50％有效浓度（EC50值）的平均值分别为0.031和0.004 nmol/L.瑞吉帕韦对源自HCV基因型1a（30例）和1b（3例）临床分离株的NS5A区复制细胞的EC50值（中值）分别为0.018和0.006nmol/L（分别为。雷吉帕韦还显示出对基因型2-6复制子细胞的抗病毒活性，其EC50值为0.15-530nmol/L。HCV基因型2a [L31M突变（9例）]，2b [L31M突变（4例）]，2b[无L31M突变（12例）]和2c，2e，2i，2j和2k（共12例）雷吉帕韦对临床分离株中含有NS5A区域的复制子细胞的EC50值（中值）为147.8、834.3、6.2和462nmol/L。在40％的人血清中，雷吉帕韦对HCV基因型1a复制子细胞的活性降低了约1/12。
Sophosbuvir抑制HCV基因型1-6复制子细胞中的RNA复制。 Sophosbuvir对HCV基因型1至6复制细胞的EC50值（平均值）为0.014至0.11μmol/L。此外，索非布韦对源自HCV基因型1a（67例），1b（29例），2（15例）和3a（106例）临床分离株的含NS5B区的复制子细胞的EC50值（中值）。分别为0.062、0.10、0.029和0.081μmol/L。
发现联合使用sophosbuvir/regipasvir对HCV基因型1a和1b复制子细胞具有附加的抗病毒作用。
3.耐药性
在使用HCV基因型1a和1b复制子细胞进行的Regipasvir体外抗性表达测试中，检测到Y93H是主要的抗性突变，并显示出对Regipasvir的强抗性。在HCV基因型1a中也检测到Q30E耐药性突变。另一方面，已报道的NS3蛋白酶抑制剂（PIs）和核酸型NS5B抑制剂以及与非核酸型NS5B抑制剂相关的抗性突变，包括sophosbuvir的主要抗性突变S282T，都显示出与雷帕斯韦的交叉抗性。未显示。
在使用HCV基因1-6型复制子细胞进行的Sophosbuvir体外抗性表达测试中，在所有基因型复制子细胞系中均观察到NS5B区的S282T突变。引入了S282T突变的所有基因型复制子细胞对索非布韦的敏感性降低，与相应的野生型相比，S282T变体的EC50值提高了2.4到18.1倍。另外，在含有与对利巴韦林，非核酸NS5B抑制剂，NS3蛋白酶抑制剂或NS5A抑制剂抗性相关的突变的复制子细胞中，sophosbuvir活性得以保留。此外，NS5A抑制剂相关的耐药性突变未显示对索非布韦的交叉耐药性。
在一项针对基因1型（1a和1b）慢性丙型肝炎或代偿性肝硬化C型患者的日本3期临床试验中，有23.3％（74/318）的患者在基线时出现NS5A耐药性突变。被检测到（利奥西gua单次给药组41例，利奥古他和利巴韦林联合给药组33例）。在这74例患者中，利奥瓜单药治疗组的所有41例患者均达到SVR12，而利奥瓜和利巴韦林联合给药组的33例患者中的32例均达到SVR12。在本研究中，在同时使用该药物和利巴韦林后复发的一名患者中，在基线和未成功进行病毒治疗时检测到NS5A Y93H耐药突变，但对索非布韦耐药。没有观察到与之相关的NS5B突变的出现。
在一项针对基因型2型慢性丙型肝炎或代偿性肝硬化C型患者的国内3期临床研究中，利奥西gua治疗组的患者中有91.5％（118/129）的患者在基线时接受L31M等治疗。检测到NS5A抗性突变（基因型2a为85例，基因型2b为33例）。在这118例患者中，有85例中的84例（98.8％）达到了基因2a的SVR12，而33例中的33例中有30例（90.9％）达到了基因2b的SVR，而耐药在其余11例未检测到突变的病例中，所有患者均达到SVR12。在利奥西gua给药组中复发的4名患者中，在基线和病毒治疗失败时检测到L31M或L28L/F+L31M的NS5A耐药性突变。在这4例病例中，病毒治疗失败时未出现新的NS5A抗药性突变，但在1例病例中，病毒治疗失败时观察到了NS5B型核酸抑制。观察到药物相关的抗性突变S282T的出现。
适应症
改善血清型1（基因型1）或血清型2（基因型2）慢性丙型肝炎或代偿性肝硬化的病毒血症。
用法与用量
包装
配合锭：
14锭（7锭×2）PTP
制造商和分销商
吉利德科学有限公司
注：以上中文处方资料不够完整，使用者以原处方资料为准。
完整说明资料附件：
https://www.info.pmda.go.jp/go/pack/6250107F1026_1_13/