部分中文鲁索利替尼处方资料（仅供参考）
商品名：Jakavi Tabletten
英文名：ruxolitinib
中文名：鲁索利替尼薄膜片
生产商；诺华制药
药品简介
2022年05月05日,欧盟委员会 (EC) 已批准 Jakavi (ruxolitinib)用于治疗患有急性或慢性GVHD的12岁及以上对皮质类固醇或其他全身治疗反应不足的患者。
移植物抗宿主病(Graft versus host disease，GVHD)目前，在欧洲1,2类固醇失败后，没有其他批准的治疗GVHD的疗法。当供体细胞将受体的健康细胞视为外来细胞并对其进行攻击时，就会发生GVHD。GVHD的症状可出现在皮肤、胃肠道、肝脏、口腔、眼睛、生殖器、肺和关节。大约 50% 的异基因干细胞移植受者会发展为急性或慢性GVHD。急性和慢性GVHD都可能是致命的，到目前为止，对于一线类固醇治疗没有充分反应的患者，两者都缺乏既定的护理标准。
作用机制
Ruxolitinib是Janus相关激酶（JAKs）JAK1和JAK2的选择性抑制剂（JAK1和JAK2酶的IC50值分别为3.3 nM和2.8 nM）。这些介导了许多对造血和免疫功能很重要的细胞因子和生长因子的信号传导。
MF和PV是骨髓增生性肿瘤，已知与JAK1和JAK2信号失调有关。据信，失调的基础包括激活JAK-STAT通路的高水平循环细胞因子、JAK2V617F等功能获得突变以及负调控机制的沉默。无论JAK2V617F突变状态如何，MF患者都表现出JAK信号失调。在>95%的PV患者中发现了JAK2（V617F或外显子12）的激活突变。
Ruxolitinib抑制血液系统恶性肿瘤细胞因子依赖性细胞模型的JAK-STAT信号传导和细胞增殖，以及通过表达JAK2V617F突变蛋白而非细胞因子依赖的Ba/F3细胞，IC50范围为80-320nM。
JAK-STAT信号通路在调节几种对GvHD发病机制重要的免疫细胞类型的发育、增殖和激活中发挥作用。
适应症
骨髓纤维化（MF）
Jakavi适用于治疗患有原发性骨髓纤维化（也称为慢性特发性骨髓变性）、红细胞增多症后白细胞纤维化或原发性血小板增多症后骨髓纤维化的成年患者的疾病相关脾肿大或症状。
真性红细胞增多症
Jakavi适用于治疗对以下药物有抵抗力的真性红细胞增多症成年患者：对羟基脲不耐受。
移植物抗宿主病（GvHD）
Jakavi适用于治疗12岁及以上急性移植物抗宿主病或慢性移植物抗寄主病患者，这些患者对皮质类固醇或其他全身疗法反应不足。
用法与用量
Jakavi治疗只能由经验丰富的医生开始
抗癌药物。
在开始使用Jakavi治疗之前，必须进行全血细胞计数，包括白细胞计数差异。
应每2-4周监测一次全血细胞计数，包括白细胞计数差异，直至Jakavi剂量稳定，然后根据临床指示进行监测。
剂量
起始剂量
骨髓纤维化（MF）中Jakavi的推荐起始剂量基于血小板计数：
骨髓纤维化的起始剂量
血小板计数               起始剂量
大于200000/mm3           每日两次口服20mg
1000 000 至2000 000/mm3  每日两次口服15mg
75000至小于100 000/mm3   每日两次口服10mg
50000至小于75000/mm3     每日两次口服5mg
Jakavi治疗真性红细胞增多症（PV）的推荐起始剂量为10mg，每天口服两次。
急性和慢性移植物抗宿主病（GvHD）中Jakavi的推荐起始剂量为10mg，每日口服两次。Jakavi可以添加到皮质类固醇和/或钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）的持续使用中。
剂量调整
剂量可根据疗效和安全性进行滴定
骨髓纤维化和真性红细胞增多症
如果认为疗效不足且血细胞计数充足，则剂量可增加至每天两次，每次5mg，最高可达每天两次25mg的最大剂量。
起始剂量不应在治疗的前四周内增加，此后也不应超过两周的间隔。
血小板计数低于50000/mm3或绝对中性粒细胞计数低于500/mm3时，应停止治疗在PV中，当血红蛋白低于8g/dl时，也应中断治疗。在血细胞计数恢复到这些水平以上后，可以重新开始服用5mg，每天两次，并在仔细监测全血细胞计数（包括白细胞计数差异）的基础上逐渐增加剂量。
如果治疗期间血小板计数下降，应考虑减少剂量，如表2，目的是避免血小板减少症的剂量中断。
血小板减少症MF患者的剂量建议
                                 血小板减少时的剂量
                   25毫克    20毫克    15毫克     10毫克    5毫克
                   每日两次  每日两次  每日两次   每日两次  每日两次
血小板计数                            新剂量
10万至<125万/mm3   20毫克    15毫克   无变化      无变化    无变化
75000至<100000/mm3 10毫克    10毫克   10毫克
                   每天两次  每天两次 每天两次    无变化    无变化
50000至<75000/mm3  5毫克     5毫克    5毫克       5毫克     无变化
                   每天两次  每天两次 每天两次    每天两次
小于50 000/mm3     持有      持有     持有        持有
在PV中，如果血红蛋白降至12g/dl以下，也应考虑减少剂量，如果降至10g/dl以下则建议减少剂量。
移植物抗宿主病
在接受包括生长因子、抗感染治疗和输血在内的标准支持治疗后，患有红细胞减少症、中性粒细胞减少症或总胆红素升高的GvHD患者可能需要减少剂量和暂时中断治疗。建议采取一个剂量水平降低步骤（10mg每日两次至5mg每日两次或5mg每日两次至5mg每日一次）。无法耐受每天一次5mg剂量Jakavi的住院患者应停止治疗。表3提供了详细的剂量建议。
鲁索利替尼治疗GvHD合并红细胞减少症、中性粒细胞减少症或总胆红素升高患者的
实验室参数                  剂量建议         
血小板计数<20 000/mm3       将Jakavi减少一个剂量水平。如果7天内血
                            小板计数≥20 000/mm3，则剂量可增加至初
                            始剂量水平，否则保持减少剂量。
血小板计数<15 000/mm3       保持Jakavi直到血小板计数≥20 000/mm3，然
                            后恢复到较低的剂量水平。
中性粒细胞绝对计数（ANC）   将Jakavi减少一个剂量水平。如果ANC＞1000/
≥500/mm3至<750/mm3         mm3，则恢复到初始剂量水平。
中性粒细胞绝对计数<500/mm3  保持Jakavi直到ANC>500/mm3，然后恢复到一个
                            较低的水平。如果ANC＞1000/mm3，则可在初始
                            剂量水平恢复给药.
非GvHD引起的总胆红素升高    >3.0至5.0 x正常上限（ULN）：继续服用Jakav
（无肝脏GvHD）。            iat一个较低的剂量水平，直到≤3.0 x ULN。
                            >5.0至10.0 x ULN：将Jakavi保持14天，直至总
                            胆红素≤3.0 x ULN。如果总胆红素≤3.0 x ULN剂量
                            可以在当前剂量下恢复。如果14天后不≤3.0 x ULN，
                            则以较低的剂量水平恢复
                            >10.0 x ULN：保持Jakavi直到总胆红素≤3.0 x ULN，
                            然后以较低的剂量水平恢复。
GvHD引起的总胆红素升高      >3.0 x ULN：继续以较低的剂量水平服用Jakavi，直至
（肝脏GvHD）。              总胆红素≤3.0 x ULN。

与强效CYP3A4抑制剂或双CYP2C9/3A4抑制剂同时使用的剂量调整当鲁索利替尼与强效CYP3A 4抑制剂或CYP2C9和CYP3A4酶的双抑制剂（如氟康唑）联合使用时，鲁索利替尼的单位剂量应减少约50%，每天服用两次。应避免鲁索利替尼与氟康唑每日剂量超过200mg同时使用。
建议在使用强效CYP3A4抑制剂或CYP2C9和CYP3A4酶的双重抑制剂时，更频繁地监测血液学参数以及鲁索利替尼相关药物不良反应的临床体征和症状（例如每周两次）。
特殊人群
肾功能损害
轻度或中度肾功能损害患者不需要进行特定的剂量调整。
对于严重肾功能损害（肌酐清除率低于30 ml/min）的患者，MF患者基于血小板计数的推荐起始剂量应减少约50%，每天服用两次。严重肾损伤的PV和GvHD患者的推荐起始剂量为5mg，每日两次。在鲁索利替尼治疗期间，应仔细监测患者的安全性和有效性。
确定终末期肾病（ESRD）患者血液透析最佳给药方案的数据有限。基于该人群现有数据的药代动力学/药效学模拟表明，接受血液透析的终末期肾病MF患者的起始剂量为单剂15-20mg或两剂10mg，间隔12小时，在透析后仅在血液透析当天给药。对于血小板计数在100 000/mm3和200 000/mm3之间的MF患者，建议单剂量服用15mg.
对于血小板计数>200 000/mm3的MF患者，建议单次服用20 mg或两次服用10 mg，间隔12小时后续剂量（单次给药或两次10mg，间隔12小时给药）应仅在每次透析后的血液透析日给药。
对于接受血液透析的患有ESRD的PV患者，推荐的起始剂量是单剂10mg或两剂5mg，间隔12小时，在透析后仅在血液透析当天给药。这些剂量建议基于模拟，ESRD中的任何剂量修改都应仔细监测个体患者的安全性和有效性。没有关于正在接受腹膜透析或连续静脉注射的患者给药的数据
血液滤过。
没有关于GvHD患者合并ESRD的数据。
肝损伤
对于患有任何肝损伤的MF患者，基于血小板计数的推荐起始剂量应减少约50%，每天服用两次。后续剂量应根据对安全性和有效性的仔细监测进行调整。PV患者的推荐起始剂量为5mg，每日两次。在接受ruxolitinib治疗期间被诊断为肝损伤的患者应进行全血细胞计数，包括白细胞计数差异，在开始使用ruxolitnib治疗后的前6周内至少每1至2周监测一次，并在临床上作为此后，一旦他们的肝功能和血细胞计数稳定，就会进行指示。可以滴定鲁索利替尼以降低细胞减少症的风险。
对于与GvHD无关的轻度、中度或重度肝损伤患者，鲁索利替尼的起始剂量应减少50%。
对于GvHD肝脏受累且总胆红素升高至>3倍ULN的患者，应更频繁地监测血细胞计数以检测毒性，建议将剂量减少一个剂量水平。
老年患者（≥65岁）
不建议对老年患者进行额外的剂量调整。
儿科人群
Jakavi在18岁以下患有MF和PV的儿童和青少年中的安全性和有效性尚未确定。无可用数据。
在患有GvHD的儿科患者（12岁及以上）中，Jakavi的安全性和有效性得到了随机3期研究REACH2和REACH3的证据支持。12岁及以上GvHD儿童患者的Jakavi剂量与成人相同。Jakavi的安全性和有效性尚未在12岁以下的患者中得到证实。
停止治疗
只要受益风险保持为正，MF和PV的治疗就可以继续进行。然而，如果自开始治疗以来脾脏大小没有减少或症状没有改善，则应在6个月后停止治疗。
建议对于已经表现出一定程度临床改善的患者，
如果他们的脾脏长度比基线大小增加了40%（大约相当于脾脏体积增加了25%），并且与疾病相关的症状不再有明显改善，则应停止鲁索利替尼治疗。
在GvHD中，对于有反应的患者和停用皮质类固醇后，可以考虑逐渐减少Jakavi。建议每两个月减少50%的Jakavi剂量。如果在Jakavi减量期间或之后再次出现GvHD的体征或症状，应考虑重新升级治疗。
给药方法
Jakavi可以口服，有或没有食物。
如果漏服了一剂，患者不应再服用额外的剂量，而应服用下一剂常规剂量q规定剂量。
禁忌症
对活性物质或列出的任何赋形剂过敏。
妊娠和哺乳期。
保质期
3年
储存特别注意事项
请勿在30°C以上储存。
容器的性质和内容物
PVC/PCTFE/铝制泡罩包装，含14或56片，或多包装，含168片（3包56片）。

请参阅随附的Jakavi完整处方信息：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/7785/smpc
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Jakavi Tabletten 15mg 56Stück
Novartis Pharma Schweiz AG
Composition
Principes actifs
Ruxolitinibum ut ruxolitinibi phosphas.
Excipients
Lactosum monohydricum, cellulosum microcristallinum (E 460), carboxymethylamylum natricum A, hydroxypropylcellulosum (E 464), povidonum K 30, silica colloidalis anhydrica (E 551), magnesii stearas.
Chaque comprimé de 5 mg contient 71,45 mg de lactose monohydraté et 0,32 mg de sodium.
Chaque comprimé de 10 mg contient 142,90 mg de lactose monohydraté et 0,65 mg de sodium.
Chaque comprimé de 15 mg contient 214,35 mg de lactose monohydraté et 0,97 mg de sodium.
Chaque comprimé de 20 mg contient 285,80 mg de lactose monohydraté et 1,29 mg de sodium.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Comprimés de 5 mg: de forme ronde, bombée, et de couleur blanche à blanchâtre, portant l'inscription «NVR» sur un côté et «L5» sur l'autre.
Comprimés de 10 mg: de forme ronde, bombée, et de couleur blanche à blanchâtre, portant l'inscription «NVR» sur un côté et «L10» sur l'autre.
Comprimés de 15 mg: de forme ovale, bombée, et de couleur blanche à blanchâtre, portant l'inscription «NVR» sur un côté et «L15» sur l'autre.
Comprimés de 20 mg: de forme oblongue, bombée, et de couleur blanche à blanchâtre, portant l'inscription «NVR» sur un côté et «L20» sur l'autre.
Indications/Possibilités d’emploi
Myélofibrose (MF)
Pour le traitement de la splénomégalie ou des symptômes associés à la maladie chez les patients avec myélofibrose à risque intermédiaire ou à haut risque en cas de myélofibrose primaire ou secondaire à une polyglobulie primitive ou à une thrombocytémie essentielle.
Polyglobulie primitive (PP)
Pour le traitement des patients avec polyglobulie primitive, qui sont résistants ou intolérants à un traitement par hydroxyurée ou à un autre traitement cytoréducteur de première intention.
Maladie du greffon contre l'hôte (en anglais, Graft‑versus‑Host Disease, GvHD)
Pour le traitement des patients à partir de 12 ans atteints d'une maladie du greffon contre l'hôte aiguë (aGvHD) de grade 2 ou plus, qui n'ont pas répondu de manière satisfaisante à une corticothérapie systémique (aGvHD réfractaire aux corticoïdes) (voir «Efficacité clinique»).
Posologie/Mode d’emploi
Le traitement ne doit être administré que par un spécialiste expérimenté dans la prise en charge des maladies myéloprolifératives.
Dose initiale
MF
La dose initiale recommandée de Jakavi en cas de MF avec une numération thrombocytaire ≥50 000/mm3 est basée sur les valeurs de cette dernière (voir tableau).
Pour une numération thrombocytaire située entre 50 000 et 100 000/mm3, il existe peu de données comparatives concernant l'efficacité et la sécurité de 5 mg deux fois par jour par rapport à 10 mg deux fois par jour (voir «Efficacité clinique»).
PP
La dose initiale recommandée de Jakavi en cas de PP est de 10 mg deux fois par jour par voie orale.
On ne dispose que de données limitées sur la dose initiale chez les patients atteints de PP dont la numération thrombocytaire est située entre 50 000/mm3 et 100 000/mm3. La dose initiale maximale recommandée chez ces patients est de 5 mg deux fois par jour, la prudence étant de mise en cas de titration des doses.
Données précliniques
Le ruxolitinib a été évalué dans le cadre d'études sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité chronique, la génotoxicité et la toxicité pour la reproduction, ainsi que lors d'une étude de carcinogénicité. Les organes cibles associés à l'action pharmacologique du ruxolitinib lors des études de toxicité chronique incluaient la moelle osseuse, le sang périphérique et le tissu lymphatique. Des infections généralement en rapport avec une immunosuppression ont été observées chez le chien. Une étude par télémétrie chez des chiens a révélé des chutes de tension artérielle indésirables avec une augmentation de la fréquence cardiaque, et une étude respiratoire chez des rats a montré une diminution indésirable du débit respiratoire. Dans les études chez des chiens et des rats, les seuils (basés sur la Cmax non liée) des concentrations non nocives (non‑adverse effect level) ont été 15,7 fois, respectivement 10,4 fois plus élevés que la dose maximale recommandée chez l'homme, soit 25 mg deux fois par jour. Aucun effet du ruxolitinib n'a été constaté lors d'une analyse des effets neuropharmacologiques.
L'administration de ruxolitinib à de jeunes rats a eu des effets sur la croissance et les dimensions des os. Le ruxolitinib a été administré une fois par jour au moyen d'une sonde œsophagienne, à des doses de 1,5 à 75 mg/kg par jour du Jour 7 (correspondant à l'âge du nouveau-né chez l'homme) au Jour 63 post-partum (pp) ou à une dose de 15 mg/kg/jour du Jour 14 (correspondant à l'âge de 1 an chez l'homme) au Jour 63 pp ou de 5, 15 et 60 mg/kg/jour du Jour 21 (correspondant à un âge de 2 à 3 ans chez l'homme) au Jour 63 pp. Des doses ≥30 mg/kg/jour (1200 ng*h/ml sur la base de l'ASC du principe actif libre) ont entraîné des fractures et un arrêt prématuré des groupes dans les cas où le traitement avait été commencé le Jour 7 pp. Lorsque le traitement avait commencé le Jour 7 pp, une réduction de la croissance osseuse a été observée à des doses ≥5 mg/kg/jour (≥140 ng*h/ml sur la base de l'ASC du principe actif libre) et, lorsque le traitement avait commencé le Jour 14 ou le Jour 21, cette réduction de la croissance osseuse a été observée aux doses ≥15 mg/kg/jour (≥200 ng*h/ml sur la base de l'ASC du principe actif libre). Les effets ont été généralement d'autant plus graves que l'administration a été débutée tôt au cours de la période postnatale. En dehors des effets sur le développement osseux, le profil de toxicité a été comparable chez les jeunes rats et chez les rats adultes. Aucune recommandation fiable relative à des marges de sécurité ne peut être émise, car les données d'exposition disponibles à ce jour concernent l'être humain adulte uniquement.
Génotoxicité et carcinogénicité
Le ruxolitinib ne s'est avéré ni mutagène ni clastogène. Le ruxolitinib n'a été carcinogène ni dans le modèle de souris transgénique Tg.rasH2 ni dans une étude sur 2 ans chez des rats mâles et femelles.
Toxicité sur la reproduction
Dans une étude de fertilité chez le rat, le ruxolitinib a été administré à des mâles avant et pendant l'accouplement et à des femelles avant l'accouplement et jusqu'au jour de la nidification des embryons (implantation) (Jour de gestation 7). Le ruxolitinib n'a eu aucune influence sur la fertilité ou la fonction de reproduction des mâles et femelles à des doses de 10, 30 ou 60 mg/kg/jour. Chez les rates, des doses ≥30 mg/kg/jour ont toutefois entraîné une augmentation de la perte de l'embryon après implantation. L'exposition (ASC) à une dose de 30 mg/kg/jour correspond à environ 34% de l'exposition clinique à la dose maximale recommandée de 25 mg deux fois par jour.
Le ruxolitinib a été administré par voie orale à des rates ou à des lapines gravides pendant l'organogenèse, à des doses de 15, 30 ou 60 mg/kg/jour chez les rates et de 10, 30 ou 60 mg/kg/jour chez les lapines. Aucun signe de malformation liée au traitement n'a été observé. Cependant, chez les rates, à la dose la plus élevée et maternotoxique de 60 mg/kg/jour, une diminution du poids fœtal de 9% environ a été constatée. Cette dose conduit à une exposition (ASC) correspondant approximativement au double de l'exposition clinique à la dose maximale recommandée de 25 mg deux fois par jour. Chez les lapines, à la dose maximale et maternotoxique de 60 mg/kg/jour, une diminution du poids fœtal de 8% environ et une augmentation des retards d'absorption ont été constatées. Cette dose correspond à environ 0,07 fois l'exposition clinique à la dose maximale recommandée.
Dans une étude du développement pré- et postnatal chez des rates, des rates gravides ont reçu, de l'implantation jusqu'à l'allaitement, des doses allant jusqu'à 30 mg/kg/jour. À la dose la plus élevée évaluée (correspondant à 0,3 fois l'exposition clinique à la dose maximale recommandée de 25 mg deux fois par jour), aucun effet indésirable lié au traitement n'a été observé chez les jeunes sur l'indice de fertilité, ni sur la survie maternelle et embryo-fœtale, la croissance et les différents paramètres du développement.
Chez des rates allaitantes ayant reçu une dose unique de 30 mg/kg au Jour 10 (postnatal), l'exposition au ruxolitinib dans le lait a été en 24 heures 13 fois supérieure à l'exposition dans le plasma maternel.
Remarques particulières
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Les médicaments doivent être tenus hors de portée des enfants.
Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité, et à température ambiante (15–25 °C).
Tabletten zu 5 mg: 56, 3× 56.
Tabletten zu 10 mg: 56, 3× 56.
Tabletten zu 15 mg: 56, 3× 56.
Tabletten zu 20 mg: 56, 3× 56.
Numéro d’autorisation
62126 (Swissmedic)
Titulaire de l’autorisation
Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Siège: 6343 Rotkreuz