批准日期： 2013年11月22日；公司: Janssen Research & Development, LLC
FDA的药物评价和研究中心抗微生物产品室主任Edward Cox，M.D.说：“Olysio是第三个被FDA-批准的治疗慢性丙型肝炎病毒感染蛋白酶抑制剂，和提供卫生专业人员和患者对这个严重疾病有一个新，有效治疗”。
优先审评
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/205123s000lbl.pdf
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用OLYSIO™所需所有资料。请参阅OLYSIO完整处方资料。
OLYSIO (simeprevir)胶囊，为口服使用
美国初次批准：– 2013
适应证和用途
OLYSIO是一种丙型肝炎病毒(HCV)NS3/4A蛋白酶抑制剂适用为慢性丙型肝炎(CHC)感染作为抗病毒治疗方案联用的一个组分的治疗。(1)
（1）已确定OLYSIO在HCV基因1型被感染受试者有代偿的肝病(包括肝硬变)与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用的疗效。(1，14)
（2）OLYSIO必须不用作单药治疗。 (1)
（3）筛选患者with HCV基因1a型感染在基线时病毒存在NS3 Q80K多态性被强烈建议。对有被HCV基因1a型含Q80K多态性感染患者应考虑另外治疗。(1，12，14)
剂量和给药方法
（1）一粒150 mg胶囊每天1次与食物服用。 (2.1)
（2）OLYSIO应与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林两药给予。推荐的OLYSIO与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林的治疗时间为12周，接着或接着或12或36另外周聚乙二醇干扰素α和利巴韦林周依赖于以前反应状态。 (2.1)
（3）对聚乙二醇干扰素α和利巴韦林专门剂量指导，见其相应处方资料。(2.1)
（4）对东亚血统患者不能做剂量推荐。 (2.5，8.6)
（5）对有中度至严重肝受损患者不能做剂量推荐。(2.4，8.8)
剂型和规格
胶囊：150 mg (3)
禁忌证
（1）对聚乙二醇干扰素α和利巴韦林的所有禁忌证也应用于OLYSIO与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联合治疗。(4)
（2）因为利巴韦林可能致出生缺陷和胎儿死亡，在妊娠妇女和男性其女伴侣妊娠中禁忌OLYSIO与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用。(4)
警告和注意事项
（1）胚胎胎儿毒性(与利巴韦林和聚乙二醇干扰素α使用)：利巴韦林可能致出生缺陷和胎儿死亡和动物研究曾证明干扰素有流产作用；女性患者和男性患者的女性伴侣中避免妊娠。开始治疗前患者必须有阴性妊娠测试，治疗期间至少使用两种有效避孕方法，和每月进行妊娠测试。(5.1)
（2）光敏感：用OLYSIO，聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联合治疗期间曾观察到严重光敏感反应。用阳光保护措施和限制阳光暴露。如光敏感反应发生考虑终止。(5.2)
（3）皮疹：用OLYSIO，聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联合治疗期间曾观察到皮疹。如发生严重皮疹终止OLYSIO。(5.3)
不良反应
治疗的头12周期间接受OLYSIO与聚乙二醇干扰素和利巴韦林联用受试者中最常报道不良反应(大于20%受试者)和与接受安慰剂与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用受试者比较发生频数至少较高3%为：皮疹(包括光敏感)，瘙痒和恶心。(6.1)
报告怀疑不良反应，联系Janssen Products，LP电话1-800-JANSSEN (1-800-526-7736)或FDA 电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
药物相互作用
OLYSIO与药物是CYP3A的中度或强诱导剂或抑制剂的共同给药可能显著影响simeprevir的血浆浓度。治疗前和期间必须考虑药物-药物相互作用的潜能。(5.6，7，12.3)
完整处方资料
1 适应证和用途
OLYSIOTM是一种丙型肝炎病毒(HCV)NS3/4A蛋白酶抑制剂适用为慢性丙型肝炎(CHC)感染的治疗作为抗病毒治疗方案联用的一个组分。
● 在HCV基因1型被感染受试者有代偿的肝病(包括肝硬变)已确定OLYSIO与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用的疗效。[见临床研究(14)].
当开始OLYSIO对慢性丙型肝炎感染治疗时应考虑以下几点：
● OLYSIO必须不用作单药治疗。[见警告和注意事项(5.5)].
● OLYSIO疗效与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用受基线宿主和病毒因素影响。[见临床药理学(12.5)和临床研究(14)].
● 在基线时有HCV基因1a型与一种NS3 Q80K多态性的被感染患者与有丙型肝炎病毒(HCV)基因型1a无Q80K多态性的被感染患者比较OLYSIO与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用的疗效大幅度减低[见微生物学(12.4)和临床研究(14)]。强烈建议在基线时筛选患者有HCV基因1a型感染病毒是否存在NS3 Q80K多态性。对有被HCV基因1a型含Q80K多态性感染患者应考虑另外治疗。
● 尚未曾被研究既往曾用一种治疗方案包括OLYSIO或其他HCV蛋白酶抑制剂治疗失败患者时OLYSIO疗效[见微生物学(12.4)]。
2 剂量和给药方法
2.1 OLYSIO/聚乙二醇干扰素α/利巴韦林联合治疗
OLYSIO的推荐剂量是一粒150 mg胶囊与食物口服每天1次。食物的类型不影响对simeprevir暴露[见临床药理学(12.3)]。应整个胶囊吞服。
OLYSIO应与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联合使用。对聚乙二醇干扰素α和利巴韦林专门剂量指导，请参阅其相应的处方资料。
治疗的时间
用OLYSIO推荐的治疗时间是与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用12周。
在所有患者中，用OLYSIO治疗应与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用开始和应给予共12周。
所有未治疗过和既往复发患者，包括那些有肝硬变，用OLYSIO，聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗完成12周后，应接受附加的聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗12周(总治疗时间24周)。
所有既往无-反应者患者(包括部分和无-反应者)，包括那些有肝硬变，用OLYSIO，聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗12周完成后，应接受附加的聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗36周(总治疗时间48周)。
在表1中也展示用OLYSIO，聚乙二醇干扰素α和利巴韦林推荐的治疗时间。对治疗停止法则参阅表2。
如临床上指示应监测HCV RNA水平[见剂量和给药方法(2.2)]。建议治疗期间使用一种有定量低限至少25 IU/mL灵敏的分析方法监测HCV RNA水平。请参阅相应处方资料对聚乙二醇干扰素α和利巴韦林对基线，用-治疗和治疗后实验室测试建议包括血液学，生化(包括肝酶和胆红素)，和妊娠测试。
2.2 给药的终止
患者不可能用不适当用-治疗病毒学反应将实现一个持续病毒学反应(SVR(病毒学治愈))，因此在这些患者建议终止治疗。表2中展示触发终止治疗HCV RNA阈值(即，治疗停止法则)。
如有任何原因聚乙二醇干扰素α或利巴韦林被终止，OLYSIO也必须被终止。
2.3 剂量调整或中断
为防止治疗失败，OLYSIO的剂量必须不减低或中断。如因为不良反应或用-治疗不适当病毒学反应用OLYSIO治疗被终止，OLYSIO治疗必须不再开始。
如果发生的不良反应潜在地与聚乙二醇干扰素α和/或利巴韦林相关需要对任一药物调整剂量或中断，请参阅这些药物相关处方资料中指导纲要。
2.4 肝受损
对有中度或研究肝受损患者(Child-Pugh类别B或C)由于较高simeprevir暴露[见临床药理学(12.3)]不能给出剂量建议。在临床试验中，较高simeprevir暴露曾伴随不良反应，包括皮疹和光敏感频数增加。[见不良反应(6.1)].
尚未研究HCV-感染患者有中度或严重肝受损(Child-Pugh类别B或C)中OLYSIO的安全性和疗效。在有失代偿肝硬变(中度或严重肝受损)患者禁忌聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用。在有中度或严重肝受损患者中使用前应仔细考虑OLYSIO潜在风险和获益。
2.5 种族
东亚血统患者表现出较高的simeprevir暴露[见临床药理学(12.3)]。在临床试验中，较高simeprevir暴露曾伴随不良反应频数增加，包括皮疹和光敏感[见不良反应(6.1)]。安全性数据不够充分不能建议东亚血统患者适当剂量。在东亚血统患者中使用前应仔细考虑OLYSIO的潜在风险和获益。
3 剂型和规格
各个胶囊含150 mg simeprevir。.胶囊是白色和黑墨汁标记“TMC435 150”。
4 禁忌证
对聚乙二醇干扰素α和利巴韦林禁忌证也应用于OLYSIO与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联合治疗。
在妊娠妇女和男性其女性伴侣妊娠禁忌用OLYSIO与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用，因为伴随利巴韦林出生缺陷和胎儿死亡风险[见警告和注意事项(5.1)和特殊人群中使用(8.1)]。
对聚乙二醇干扰素α和利巴韦林禁忌证清单参阅相应处方资料。
5 警告和注意事项
5.1 胚胎-胎儿毒性(与利巴韦林和聚乙二醇干扰素α使用)
利巴韦林可能致出生缺陷和/或受暴露胎儿死亡和动物研究曾证明干扰素有流产作用[见禁忌证(4)]。因此，必须极小心对待女性患者和在男性患者的女性伴侣中避免妊娠。利巴韦林治疗不应开始除非开始治疗前已得到阴性妊娠测试报告。还参阅对利巴韦林处方资料。
生育潜能女性患者和其男性伴侣，以及男性患者和其女性伴侣，治疗期间和完成治疗后共6个月必须使用两种有效避孕方法。在这个时间期间必须进行常规每月妊娠测试。
5.2 光敏感
用OLYSIO与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用曾观察到光敏感反应，包括严重反应导致住院[见不良反应(6.1)]。大多数光敏感反应在用OLYSIO与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用治疗的头4周内频发，但可能发生在治疗期间任何时候。光敏感可能存在如加重的日晒反应，通常影响暴露于光的区域(典型地面部，颈部"V"区，前臂伸侧，和手背)。表现可能包括燃烧，红斑，渗出，起泡，和水肿。
用OLYSIO与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用治疗期间使用日光保护措施和限制阳光暴露。 用OLYSIO与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用治疗期间避免使用晒黑设备[见患者咨询资料]。 如光敏感反应发生应考虑终止OLYSIO和应监视患者直至反应解决。如光敏感反应情况下做出继续OLYSIO决策建议咨询专家。
5.3 皮疹
接受OLYSIO与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用受试者曾观察到皮疹[见不良反应(6.1)]。大多数在用OLYSIO与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用治疗的头4周发生皮疹，但可能发生在治疗任何时候。曾报道严重皮疹和皮疹需要终止OLYSIO。大多数OLYSIO-治疗患者皮疹事件严重程度为轻或中度[见不良反应(6.1)]。有轻至中度皮疹患者应被随访为皮疹进展的可能性，包括粘膜征象发展(如，口腔病变，结膜炎)或全身症状。如皮疹变成严重，应终止OLYSIO。应监视患者直至皮疹已解决。
5.4 磺胺过敏
OLYSIO含一个磺胺部分。在磺胺过敏史受试者(n=16)，未观察到皮疹或光敏感反应发生率增加。但是，数据不够充分不能排除磺胺过敏和随OLYSIO的使用观察到不良反应频数和严重程度间的关联。
5.5 与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林使用
OLYSIO必须不用作单药治疗。OLYSIO应与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林两者联用。因此开始用OLYSIO治疗前必须咨询对聚乙二醇干扰素α和利巴韦林处方资料。与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林相关的禁忌证和警告和注意事项也应用于OLYSIO与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联合治疗。
5.6 药物相互作用
不建议OLYSIO与物质是细胞色素P450 3A(CYP3A)中度或强诱导剂或抑制剂的共同给药因为这可能导致simeprevir的暴露分别显著较低或较高[见药物相互作用(7)和临床药理学(12.3)]。
6 不良反应
OLYSIO应与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林给药。参阅聚乙二醇干扰素α和利巴韦林处方资料关于伴随其使用的不良反应描述。
在说明书另外节中详细讨论以下严重和重要不良药物反应(ADRs)：
● 胚胎-胎儿毒性(使用利巴韦林和聚乙二醇干扰素α)[见警告和注意事项(5.1)和特殊人群中使用(8.1)]
● 光敏感[见警告和注意事项(5.2)]
● 皮疹[见警告和注意事项(5.3)]
6.1 临床研究经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
根据来自三项3期试验合并数据描述在有HCV基因1型感染患者是未治疗过或既往干扰素治疗有或无利巴韦林已复发患者用OLYSIO与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用的安全性图形。这些试验包括共计1178例受试者接受OLYSIO或安慰剂与24或48周聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用。在1178例受试者中，781例受试者被随机化接受OLYSIO 150 mg每天1次共12周和397例受试者被随机化接受安慰剂每天1次共12周。在合并3期安全性数据中，用OLYSIO与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用治疗12周期间报道的大多数不良反应是1至2级严重程度。接受OLYSIO与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用23%受试者报道3或4级不良反应相比较接受安慰剂与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用受试者报道25%。接受OLYSIO与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用受试者报道2%严重不良反应而接受安慰剂与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用受试者报道3%。接受OLYSIO与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林受试者和接受安慰剂用聚乙二醇干扰素α和利巴韦林受试者中由于不良反应发生终止OLYSIO或安慰剂分别为2%和1%。
下表列出在未治疗过受试者或既往聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗后复发合并3期试验，接受OLYSIO 150 mg每天1次与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用受试者与接受安慰剂与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用受试者比较治疗头12周期间至少较频3%不良反应(所有级别)(见表3)。
皮疹和光敏感
在3期临床试验中，用OLYSIO/安慰剂与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用治疗12周期间，OLYSIO-治疗受试者观察到28%皮疹(包括光敏感反应)与之比较安慰剂-治疗受试者20%。在OLYSIO组中56%皮疹事件发生在头4周，有42%病例发生在头2周。OLYSIO-治疗受试者大多数皮疹事件严重程度是轻或中度(1级或2级)。OLYSIO-治疗受试者严重(3级)皮疹发生1%而安慰剂-治疗受试者没有。没有报道危及生命(4级)皮疹。OLYSIO-治疗受试者由于皮疹1%终止OLYSIO/安慰剂，与之比较安慰剂-治疗受试者小于1%。有较高的simeprevir暴露受试者皮疹和光敏感反应频数较高。
在3期试验中被纳入的所有受试者被定向用阳光保护措施。在这些试验中，用OLYSIO/安慰剂与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用12周治疗期间OLYSIO-治疗受试者报道特殊类别下光敏感不良反应为5%与之比较安慰剂-治疗受试者为1%。OLYSIO-治疗受试者中大多数光敏感反应严重程度为轻或中度(1级或2)。两例OLYSIO-治疗受试者经受光敏感反应导致住院。未报道危及生命光敏感反应。
呼吸困难
用OLYSIO治疗12周期间，OLYSIO-治疗受试者12%报道呼吸困难与之比较安慰剂-治疗受试者为8% (所有级别；合并3期)。OLYSIO-治疗受试者被报道的所有呼吸困难事件严重程度为轻或中度(1级或2)。没有报道3或4级呼吸困难事件和没有受试者由于呼吸困难终止OLYSIO治疗。61%的呼吸困难事件发生在用OLYSIO治疗头4周。
实验室异常
对以下实验室参数：血红蛋白，嗜中性，血小板，天门冬氨酸氨基转移酶，谷丙转氨酶，淀粉酶，或血清肌酐治疗组间无差别。表4中列出观察到OLYSIO-治疗受试者比安慰剂-治疗受试者发生率较高的治疗-出现实验室异常。
胆红素升高严重程度主要是轻至中度(1级或2)，和包括直接和间接两类胆红素升高。治疗开始后早期发生胆红素升高，在研究第2周至峰值，和OLYSIO停止迅速可逆。胆红素升高一般地不伴随肝转氨酶升高。
7 药物相互作用
[还见警告和注意事项(5.6)和临床药理学(12.3)]
7.1 对OLYSIO影响其他药物潜能
在体外Simeprevir不诱导CYP1A2或CYP3A4。Simeprevir不是临床上相关的组织蛋白酶A酶活性的抑制剂。
Simeprevir轻度地抑制CYP1A2活性和肠道CYP3A4活性，但不影响肝脏CYP3A4活性。OLYSIO与药物主要被CYP3A4代谢药物的共同给药可能导致这类药物血浆浓度增高(见表5)，在体内Simeprevir不影响CYP2C9，CYP2C19或CYP2D6。
Simeprevir抑制OATP1B1/3和P-糖蛋白(P-gp)转运蛋白。OLYSIO与药物是OATP1B1/3和P-gp转运的底物的共同给药可能导致这类药物血浆浓度增加(见表5)。
7.2 对其他药物影响OLYSIO潜能
涉及simeprevir生物转化的主要酶是CYP3A[见临床药理学(12.3)]。通过CYP3A可能发生临床上相关的其他药物对simeprevir的药代动力学影响。OLYSIO与CYP3A的中度或强抑制剂的共同给药可能显著增加血浆simeprevir的暴露。与CYP3A中度或强诱导剂共同给药可能显著减低血浆simeprevir的暴露和导致丧疗效(见表5)。因此，建议OLYSIO不与CYP3A的中度或强诱导剂或抑制剂的物质共同给药[见警告和注意事项(5.6)]。
7.3 已确定和其他潜在地显著药物相互作用
表5显示已确定和其他潜在地显著药物相互作用可能建议根据其改变OLYSIO和/或共同给药药物剂量或方案。
在表5中还包括建议不与OLYSIO共同给药。关于相互作用大小的资料，见表6和7(见临床药理学(12.3).
除了表5包括的药物，在临床研究评价了OLYSIO和以下药物间相互作用和对任一药物无需剂量调整[见临床药理学(12.3)]：咖啡因[caffeine]，右美沙芬[dextromethorphan]，艾司西酞普兰[Escitalopram]，炔雌醇/炔诺酮[ethinyl estradiol/norethindrone]，美沙酮[methadone]，咪达唑仑[midazolam](静脉给药)，奥美拉唑[omeprazole]，雷特格韦[Raltegravir]，利匹韦林[rilpivrine]，和富马酸替诺福韦酯[Tenofovir disoproxil fumarate]。
当OLYSIO与抗酸药，皮质甾体布地奈德[budesonide]，氟替卡松[fluticasone]，6-甲氢化泼尼松[methylprednisolone]，和泼尼松[prednisone]，氟康唑，氟伐他汀[fluvastatin]，H2-受体拮抗剂，麻醉性镇痛药丁丙诺啡[buprenorphine]和纳洛酮[naloxone]，逆转录酶抑制剂NRTIs(例如阿巴卡韦[abacavir]，去羟肌苷[didanosine]，恩曲他滨[emtricitabine]，拉米夫定[lamivudine]，司他夫定[stavudine]， 齐多夫定[zidovudine])，马拉韦罗[maraviroc]，哌醋甲酯[methylphenidate]，和质子泵抑制剂共同给药预计无临床意义药物药物相互作用。
8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别X：使用利巴韦林和聚乙二醇干扰素α
女性患者和男性患者的女性伴侣当服用此组合时必须极谨慎避免妊娠。用利巴韦林治疗期间和治疗后共6个月有生育能力妇女和其男性伴侣不应接受利巴韦林除非他们正在使用有效避孕(两种可靠形式)。
已建立利巴韦林妊娠注册以监视在女性患者和男性患者的女性伴侣暴露于利巴韦林治疗期间和停止治疗后共6个月妊娠的母体胎儿结局。鼓励卫生保健提供者和患者报告这类情况通过电话1-800-593-2214。
动物数据
动物研究曾证明利巴韦林致出生缺陷和/或胎儿死亡而聚乙二醇干扰素α是流产药[见禁忌证(4)和警告和注意事项(5.1)]。见对利巴韦林处方资料。所有动物种属暴露于利巴韦林已证实显著致畸胎和/或杀胚胎作用；和因此妊娠妇女和妊娠妇女的男性伴侣禁忌利巴韦林[见禁忌证(4)，警告和注意事项(5.1)和利巴韦林处方资料。干扰素在动物中有流产作用和在人中应被假定有流产潜能[见聚乙二醇干扰素α处方资料]。
妊娠类别C：OLYSIO
在妊娠妇女中没有单独用OLYSIO或与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用适当和对照良好研究。
动物数据
在大鼠和小鼠在暴露为人在推荐剂量150 mg每天1次平均AUC的0.5倍(大鼠中)和6倍(在小鼠中)时Simeprevir显示无致畸胎性。
在小鼠胚胎胎儿研究中在剂量至1000 mg/kg，simeprevir，为人中推荐150 mg每天剂量时均数AUC的暴露较高约6被时导致早和晚子宫内胎儿丢失和早期母体死亡。为人中推荐每天剂量平均AUC暴露约较高4倍时见到显著地减低胎儿体重和胎儿骨骼变异增加。
在一项大鼠产前和产后研究，母体动物怀孕和哺乳期间被暴露于simeprevir在剂量至1000 mg/kg/day。在妊娠大鼠中，在1000 mg/kg/day暴露平均临床AUC相似simeprevir导致早期死亡。从500 mg/kg/day向前在暴露平均临床AUC约0.7倍见到体重增量显著减低。大鼠子代在子宫内暴露于simeprevir(通过母体给药)和哺乳期间(通过母体乳汁至哺乳幼畜)在母体暴露相似于平均临床AUC在推荐的150 mg每天1次剂量后大鼠子代发育显著减慢，体重减低和对身体生长负面影响(延迟和大小小)和发育(运动活动减少)。随后生存，行为和生殖能力未受影响。
8.3 哺乳母亲
不知道simeprevir或及代谢物是否排泄在如乳汁中。当给予哺乳大鼠，乳鼠血浆中检出simeprevir可能由于simeprevir通过乳汁排泄。因哺乳婴儿来自药物不良反应潜能，必须做出决策是否终止哺乳或终止用OLYSIO治疗，考虑治疗对母亲的重要性。
8.4 儿童使用
尚未确定在儿童和小于18岁青少年中OLYSIO的安全性和疗效。
8.5 老年人使用
OLYSIO的临床研究没有包括足够数量老于65岁患者以确定他们的反应是否不同于较年轻患者。在老年患者无需调整OLYSIO剂量[见临床药理学(12.3)]。
8.6种族
东亚血统患者表现较高simeprevir暴露[见临床药理学(12.3)]。在临床试验中，较高simeprevir 暴露曾伴随增加不良反应，包括皮疹和光敏感频数增加[见不良反应(6.1)]。安全性数据不够充分不能对东亚血统患者适当剂量建议。在东亚血统患者中使用前应谨慎考虑OLYSIO的潜在风险和获益。
8.7 肾受损
在有轻度，中度或严重肾受损患者中无需调整OLYSIO的剂量[见临床药理学(12.3)]。尚未在有严重肾受损HCV-感染患者(肌酐清除率低于30 mL/min)或终末肾病，包括需要透析患者中研究OLYSIO的安全性和疗效。Simeprevir是与蛋白高度结合；因此，透析很可能不导致显著去除simeprevir[见临床药理学(12.3)]。
关于有肾受损患者对聚乙二醇干扰素α和利巴韦林使用参考相应处方资料。
8.8 肝受损
在有轻度肝受损患者(Child-Pugh类别A)中无需调整OLYSIO的剂量；对患者有中度或严重肝受损(Child-Pugh类别B或C)由于较高simeprevir暴露不能给予剂量调整[见临床药理学(12.3)]。在临床试验中，较高simeprevir暴露曾伴随不良反应，包括皮疹和光敏感频数增加[见不良反应(6.1)]。
未曾在有中度或严重肝受损HCV-感染患者(Child-Pugh类别B或C)研究OLYSIO的安全性和疗效。在失代偿肝硬变(中度或严重肝受损)禁忌聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用。在有中度或严重肝受损患者使用前应仔细考虑OLYSIO的潜在风险和获益。
8.9 其他HCV基因型
未曾确定在有其他HCV基因型患者中OLYSIO与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用的安全性和疗效。
8.10 肝移植
未曾在肝移植患者中研究OLYSIO单独或与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用的安全性和疗效。
10 药物过量
用过量OLYSIO人经验有限。用OLYSIO过量无专门抗毒药。在骨量事件中，应观察患者的临床状态和应用通常的支持措施。
Simeprevir是与蛋白高度结合；因此，透析很可能不导致显著去除simeprevir[见临床药理学(12.3)]。
11 一般描述
OLYSIO (simeprevir)是一种HCV NS3/4A蛋白酶的抑制剂。
对simeprevir的化学名是(2R,3aR,10Z,11aS,12aR,14aR)-N-(cyclopropylsulfonyl)-2-[[2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-7-methoxy-8-methyl-4-quinolinyl]oxy]-5-methyl-4,14-dioxo-2,3,3a,4,5,6,7,8,9,11a,12,13,14,14atetradecahydrocyclopenta[c]cyclopropa[g][1,6]diazacyclotetradecine-12a(1H)-carboxamide。其分子式为 C38H47N5O7S2和分子量是749.94。Simeprevir有以下结构式：
Simeprevir的药物物质是白色至类白色粉。跨越宽广pH范围Simeprevir实际上不溶于水。几乎实际上不溶于丙二醇，极微溶于乙醇，和微溶于丙酮。溶于二氯甲烷和易溶于某些有机溶剂(如，四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺)。
OLYSIO(simeprevir)为口服给药可得到150 mg强度硬明胶胶囊。各个胶囊含154.4 mg的simeprevir钠盐，等同于150 mg的simeprevir。OLYSIO(simeprevir)胶囊含以下无活性成分：胶体无水二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，一水乳糖，硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠。白色胶囊含明胶和二氧化钛(E171)和印含黑氧化铁(E172)墨汁和虫胶(E904)。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Simeprevir是一种对丙型肝炎病毒直接作用抗病毒(DAA)药[见微生物学(12.4)]。
12.2 药效动力学
对心电图影响的评价
在一项随机化，双盲，安慰剂-和阳性-对照(莫西沙星[moxifloxacin]400 mg每天1次)，4-因素交叉研究在60例健康受试者中评价simeprevir 150 mg每天1次和350 mg每天1次共7天对QT间期的影响。或推荐剂量150 mg 每天1次或超治疗剂量350 mg每天1次均未观察到QTc间期有意义变化。
12.3 药代动力学
在健康成年受试者和在成年HCV-感染的受试者中曾评价simeprevir的药代动力学性质。在75 mg和200 mg间每天1次多次给药后血浆Cmax和血浆浓度时间曲线下面积(AUC)增加大于剂量正比例，重复给药后存在积蓄。每天1次给药后7天达到稳态。HCV-感染的受试者simeprevir的血浆暴露(AUC)比在HCV-未感染受试者观察到大约较高2-至3-倍。Simeprevir与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林的共同给药与单独给予simeprevir比较simeprevir血浆Cmax和AUC相似。在HCV-感染的受试者，平均稳态给药前血浆浓度为1936 ng/mL(标准差：2640)和均数稳态 AUC24为57469 ng.h/mL(标准差：63571)。
吸收
Simeprevir是口服可生物利用的。典型地在给药后在4至6小时间实现最大血浆浓度(Cmax)。
用人Caco-2细胞体外研究表明simeprevir是P-gp的一个底物。
食物对口服吸收的影响
高脂肪，高热量(928 kcal)和正常-热量(533 kcal)早餐后Simeprevir与食物给予健康受试者增加相对生物利用度(AUC)分别为61%和69%，和延迟吸收分别为1小时和1.5小时。.
分布
Simeprevir被广泛结合至血浆蛋白(大于99.9%)，主要至白蛋白和，次要程度结合至，α1-酸性糖蛋白。在有肾或肝受损患者中血浆蛋白结合没有意义变化。
在动物中，simeprevir被广泛地分布至肠道和肝脏(在大鼠中肝：血比值为29：1)组织。在体外数据和基于生理学药代动力学模型分析和模拟表明在人中肝脏摄取主要通过OATP1B1/3介导。
代谢
Simeprevir在肝脏中被代谢。用人肝微粒体体外实验表明simeprevir主要地通过肝脏CYP3A系统进行氧化代谢。不能排除涉及CYP2C8和CYP2C19。OLYSIO与CYP3A的中度或强抑制剂的共同给药可能显著增加血浆simeprevir的暴露，和与CYP3A的中度或强诱导剂共同给药可能显著减低血浆simeprevir的暴露[见药物相互作用(7)]。
单次口服给予200 mg 14C-simeprevir至健康受试者后，血浆中大多数放射性(均数：83%)为未变化药物和血浆中小部分放射性是与代谢物相关(无一是主要代谢物)。
在粪中代谢物的鉴定被发现通过在大环部分或芳香部分或两者氧化和通过O-去甲基化作用随后通过氧化形成。
消除
Simeprevir的消除发生通过胆汁排泄。在其消除中肾清除作用不显著。在单次口服给予200 mg 14C-simeprevir至健康受试者，在粪中回收总放射性平均91%。在尿中回收小于给药剂量的1%。在粪中未变化simeprevir平均占给药剂量的31%。
在HCV-未感染受试者中simeprevir的末端消除半衰期是10至13小时和在HCV-感染的受试者接受200 mg simeprevir为41小时。
特殊人群
老年人使用
年龄65岁和以上患者中使用OLYSIO数据有限。根据用OLYSIO治疗的HCV-感染的受试者的一项群体药代动力学分析年龄(18-73岁)对simeprevir的药代动力学没有临床意义的影响。在老年患者中无需调整OLYSIO的剂量[见特殊人群中使用(8.5)]。
肾受损
Simeprevir的肾消除可忽略不计。有正常肾功能(用修订的肾病中饮食分类[MDRD]eGFR公式；eGFR大于等于80 mL/min)的HCV-未感染受试者与有严重肾受损(eGFR低于30 mL/min)HCV-未感染受试者比较，simeprevir的平均稳态AUC较高62%。根据观测和预计的simeprevir暴露变化，有轻，中度或严重肾受损患者中无需调整OLYSIO剂量。
未曾在有严重肾受损或终末肾病，包括需要透析患者的HCV-感染患者中研究OLYSIO的安全性和疗效[见特殊人群中使用(8.7)]。
在轻度或中度肾受损用OLYSIO治疗的HCV-感染的受试者150 mg每天1次的一项群体药代动力学分析，未发现肌酐清除率影响simeprevir的药代动力学参数。因此预计肾受损对simeprevir的暴露将没有临床相关影响。
因为simeprevir与血浆蛋白高度结合，通过透析可能不能显著去除。
有关肾受损患者中对聚乙二醇干扰素α和利巴韦林使用参阅相应处方资料。
肝受损
Simeprevir主要被肝脏代谢。与有正常肝功能HCV-未感染受试者比较，有中度肝受损(Child-Pugh类别B)HCV-未感染受试者，simeprevir的平均稳态AUC是较高2.4-倍而有严重肝受损(Child-Pugh类别C)HCV-未感染受试者较高5.2-倍。有轻度肝受损患者(Child-Pugh类别A)无需调整OLYSIO的剂量。未曾研究有中度或严重肝受损(Child-Pugh类别B或C)HCV-感染患者中OLYSIO的安全性和疗效。在临床试验中，simeprevir暴露较高曾伴随不良反应频数增加，包括皮疹和光敏感。对有中度或严重肝受损患者 (Child-Pugh类别B或C)不能给出剂量的建议。 在有中度或严重肝受损患者中使用前应仔细考虑OLYSIO的潜在风险和获益[见剂量和给药方法(2.4)和特殊人群中使用(8.8)]。
根据用OLYSIO治疗的HCV-感染的受试者的一项群体药代动力学分析肝纤维化期对simeprevir的药代动力学没有临床相关影响。在有肝受损患者有关使用参阅对聚乙二醇干扰素α和利巴韦林相应处方资料
性别，体重，体重指数
无需根据性别，体重或体重指数调整剂量。根据用OLYSIO治疗的HCV-感染的受试者的一项群体药代动力学分析，这些特征对simeprevir的药代动力学没有临床意义相关影响。
种族
根据在3期试验中来自在HCV-未感染受试者和HCV-感染的受试者研究的结果。亚裔与高加索人比较simeprevir的暴露较高，在亚裔受试者中(n=14) 均数simeprevir血浆暴露比合并3期人群较高3.4-倍。在临床试验中，较高的simeprevir暴露曾伴随不良反应频数增加，包括皮疹和光敏感。安全性数据不够充分，不能对东亚血统患者建议适当剂量。
东亚血统患者使用前应仔细考虑OLYSIO的潜在风险和获益[见剂量和给药方法(2.5)和特殊人群中使用(8.6)]。
高加索人和黑人/非洲美国人HCV-感染的受试者间群体药代动力学simeprevir暴露估算值有可比性。.
药物相互作用
[还见警告和注意事项(5.6)和药物相互作用(7).]
体外研究表明simeprevir是CYP3A的一种底物和轻度抑制剂和P-gp和OATP1B1/3的一种底物和抑制剂。在体内Simeprevir不影响CYP2C9，CYP2C19或CYP2D6。在体外Simeprevir不诱导CYP1A2或CYP3A4。在体内，simeprevir轻度抑制CYP1A2活性和肠道CYP3A4活性，而不影响肝CYP3A4活性。
Simeprevir通过OATP1B1/3被转运至肝，在肝被CYP3A进行代谢。根据来自体内研究的结果， OLYSIO与CYP3A的中度或强抑制剂的共同给药可能显著增加血浆simeprevir的暴露和与CYP3A的中度或强诱导剂共同给药可能显著减低血浆simeprevir的暴露，可能导致丧失疗效。
在健康成年中用simeprevir进行药物相互作用研究(在推荐剂量150 mg每天1次除非另有注明)和药物可能被共同给药或药物常用作对药代动力学相互作用探针。在表6中总结其他药物的共同给药对simeprevir的Cmax，AUC，和Cmin值的影响(其他药物对OLYSIO的影响)。表7总结The effect of OLYSIO的共同给药对其他药物的Cmax，AUC，和Cmin值的影响(OLYSIO对其他药物的影响)。对有关临床建议信息，见药物相互作用(7)，
12.4 微生物学
作用机制
Simeprevir是一种HCV NS3/4A蛋白酶的抑制剂，此酶对病毒复制很重要。在一种生化分析中simeprevir抑制重组基因型1a和1b HCV NS3/4A蛋白酶的蛋白分解活性，中位Ki值分别为0.5 nM和1.4 nM。
抗病毒活性
对HCV基因1b型复制子中位simeprevir EC50和EC90值分别为9.4 nM(7.05 ng/mL)和19 nM (14.25 ng/mL)。与参比基因型1b复制子比较，对来自HCV NS3/4A蛋白酶-抑制剂-未治疗过受试者基因型1a选择(N=78)和基因型1b(N=59)嵌合复制子携带NS3序列simeprevir的活性导致EC50值中位倍数变化(FC)分别为1.4 (四分位范围，IQR：0.8至11)和0.4(IQR：0.3至0.7)。基因型1a(N=33)和1b(N=2)分离株有基线Q80K多态性导致simeprevir的EC50值的中位FC分别为11 (IQR：7.4至13)和8.4。50%人血清存在减低的simeprevir复制子活性2.4-倍。Simeprevir与干扰素，利巴韦林，NS5A抑制剂，NS5B核苷类似物聚合酶抑制剂或NS5B非-核苷类似物聚合酶抑制剂，包括NS5B thumb 1-，thumb 2-，和palm-结构域靶向药物联用无拮抗作用。
在细胞培养中耐药性
研究在含HCV基因1a型和1b复制子-细胞中对simeprevir耐药性的特征。Simeprevir-选择基因型1复制子的96%在NS3蛋白酶位F43，Q80，R155，A156，和/或D168携带1个或多个氨基酸取代，最频观察到是在NS3为D168有取代(78%)。此外，在HCV基因1a型和1b复制子试验利用来自临床分离株携带NS3序列定点[site-directed]突变体和嵌合复制子评价对simeprevir耐药性。在NS3 位F43，Q80，S122，R155，A156，和D168氨基酸取代减低对simeprevir的敏感性。有D168V或A，和R155K取代的复制子显示对simeprevir敏感性巨大减低(在EC50值中倍数变化[FC]大于50)，而其他取代例如Q80K或R，S122R，和D168E显示敏感性较低减低(FC in EC50 值中倍数变化2和50间)。在复制子试验中，其他取代例如Q80G或L, S122G，N或T不减低对simeprevir的敏感性(在EC50值中FC低于2)。在NS3位Q80，S122，R155，和/或D168氨基酸取代当单独发生时伴随对simeprevir敏感性较低减低，当存在组合时对simeprevir减低敏感性多于50-倍。
在临床研究中耐药性
用150 mg OLYSIO与聚乙二醇干扰素alfa和利巴韦林联用治疗的受试者的一项合并分析中，患者没有实现SVR(病毒学治愈)在2b和3期临床试验对照期中, 观察到在180/197例(91%)受试者中在NS3位Q80，S122，R155和/或D168处出现氨基酸取代。在这些位单独取代D168V和R155K或与其他取代组合出现最频(表8)。这些出现取代的大多数曾被证明在细胞培养复制试验中对simeprevir易感性减低。
在没有实现SVR(病毒学治愈)受试者中观察到simeprevir治疗-出现氨基酸取代HCV基因1型亚型-特异性模式。有HCV基因1a型受试者主要地出现单独R155K或与在NS3位Q80，S122和/或D168氨基酸取代组合，而有HCV基因1b型受试者大多数常出现D168V取代(表8)。在有HCV基因1a型受试者有基线Q80K氨基酸取代出现R155K取代观察到最频繁地失败。
耐药性–关联取代的存在
在接受150 mg OLYSIO与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用受试者2b和3期试验治疗失败后在合并分析中评价simeprevir-耐药NS3氨基酸取代的存在。治疗-出现，伴耐药突变体可检测到水平受试者的比例治疗后跟踪中位时间28周(范围0至70周)。在32/66例受试者(48%)耐药突变体保持在可检测到水平有单个出现的R155K和在16/48例受试者(33%)有单个出现D168V。
缺乏检测含一个伴耐药性取代病毒不一定表明耐药病毒不再出现在临床上显著水平。不知道含OLYSIO-耐药性-关联取代病毒的出现或存在的长期临床影响。
基线HCV多态性对治疗反应的影响Tag：simeprevir 商品名OLYSIO 治疗慢性丙型肝炎病毒感染 蛋白酶抑制剂 与peg干扰素和利巴韦林联