【中文品名】头孢唑肟钠
【药效类别】抗生素>头孢菌素类
【通用药名】CEFTIZOXIME SODIUM
【别 名】去甲噻肟头孢菌素，头孢甲噻肟，安普西林，安保速灵, Epocelin, CZX, Epocerin, FK749, FR13749, SK F88372-Z, Ceftix, Cefizox
【化学名称】 5-Thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ene-2-carboxylic acid, 7-[[(2Z)-(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-, monosodium salt, (6R,7R)-
【CA登记号】[68401-82-1]
【结 构 式】
【分 子 式】C13H12N5NaO5S2
【分 子 量】405.38
【收录药典】
【开发单位】藤泽药品工业株式会社 (日本)
【首次上市】1982年，日本
【性 状】白色或淡黄色结晶或结晶性粉末。易溶于水，微溶于乙醇，不溶于丙酮、氯仿。mp227℃(dec) (酸式)。
【用 途】
头孢菌类抗生素。对革兰阳性菌、阴性菌有广谱抗菌作用，特别是对革兰阳性球菌中的肺炎球菌，链球菌属(肠球菌除外)、革兰阴性杆菌中的大肠杆菌、克雷伯菌属、奇异变形杆菌、吲哚阳性变形杆菌、流感杆菌等显示强效的抗菌活力，对多种头孢菌类抗生素显示耐药性的柠檬酸细菌属、肠杆菌属、沙雷属以及拟杆菌属等厌氧菌也显示良好的抗菌作用。作用方式为杀菌。由于对各种细菌产生的β-内酰胺酶稳定，对β-内酰胺酶产生菌也显示抗菌活力。用于对本品敏感的链球菌属(肠球菌除外)、肺炎球菌、流感杆菌、大肠杆菌、克雷伯菌属、变形杆菌属，沙雷菌属、肠杆菌属、柠檬酸细菌属，消化球菌属、消化链球菌属、拟杆菌属所引起的下列感染:败血症、感染性的内膜炎、创伤、烧伤的继发感染，支气管炎，支气管扩张症感染、慢性呼吸系统疾病的继发感染、肺炎、肺化脓性疾病、脓胸、胆囊炎、胆管炎、腹膜炎、肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎、子宫附件炎、子宫内感染、骨盆死腔炎、脑膜炎。
【推荐合成路线】[1]
一、2-甲氧亚胺-3,3-亚乙基二氧丁酸乙酯(2)的制备
在装有分水器的干燥反应瓶中，加入2-甲氧亚胺-3-氧代丁酸乙酯200g (1.15mol)、乙二醇170g(2.7mol)、无水苯3.0L和对甲苯基苯磺酸6.0g，加热搅拌回流20h。反应毕，冷却至室温，依次用水、饱和碳酸钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，减压蒸馏，收集bp89.5~91℃/80Pa馏份。得 (2)212g(85%)。
二、2-甲氧亚胺-3,3-亚乙基二氧-4-溴丁酸乙酯(3)的制备
在干燥反应瓶中，加入(2)20g(0.09mol)和三氯甲烷200ml，于室温下滴加溴素 14.72g (0.09mol)和三氯甲烷30ml溶液，搅拌1h。反应毕，加入5%硫代硫酸钠溶液100ml，于室温搅拌l0min;分出有机层，依次以5%硫代硫酸钠溶液l00ml、水100ml、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，减压蒸馏，收集bp115~ 118℃/0.126Pa馏份，得(3)33.4g(100%)。
三、2-甲氧亚胺-3,3-亚乙基二氧-4-溴丁酸(4)的制备
在反应瓶中，加入(3)26.6g(0.09mol)、乙醇60ml、氢氧化钠8.64g(1.2mol)和水20ml、于室温搅拌2h，加入水100ml，用20%硫酸调至pH7，回收乙醇，加入乙醚100ml，于10℃以下，用20%硫酸调至pH2，分出有机层，水层用乙醚100ml×2提取，合并有机层，依次用饱和氧化钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液回收部分溶剂，静置过夜，得(4)18g(74.7%)。
四、7-氨基-3-亚甲基头孢烷-4-甲酸(5)的制备
在反应瓶中，加入7-ACA27.3g(0.1mol)、浓盐酸70ml和水200ml，冷却至5℃，加入锌粉40g(0.61mol)，搅拌1h，用4mol/L氢氧化钠溶液调至pH4后，减压浓缩至100ml，冷却，静置过夜，析出固体，过滤，干燥，得(5)11.96g(56%)。
五、7-氨基-3-羟基头孢烷-4-甲酸(6)的制备
在反应瓶中，加入(5)107g(0.5mol)、甲醇6.4L和丙二酸57.7g(0.55mol)，冷却至-70~-75℃，通入臭氧，升温至-65℃，加入甲醇钠3.5g、氢氧化钠14.4g和水3.2L。升至室温，再加入硼氢化钠56.7g(1.5mol)，搅拌20min，冷却至-4℃;搅拌20min，反应毕，用6mol/L盐酸调至pH4，于5℃静置过夜，析出固体，用甲醇洗涤，干燥，得(6)70.8g(66%)。
六、7-(2-甲氧亚胺)-3,3-亚乙基二氧-4-溴-丁酰胺)-3-羟基头孢烷-4-甲酸(7)的制备
在干燥反应瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺0.42ml和无水乙酸乙酯l.0ml，冷却下加入三氯氧磷0.5ml，搅拌冷却下加入(4)l.2g(4.5m mol)，搅拌1h，(备用)。在另一反应瓶中，加入(6)1g(4.5m mol)、三甲基硅乙酰胺6.0g和无水乙酸乙酯50ml溶液，搅拌下于-20℃加入上述溶液，保温搅拌1h，加入乙酸乙酯20ml、水l0ml，分出有机层，水层用乙酸乙酯20ml提取，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液20ml、水20ml洗涤。洗液中加入乙酸乙酯25ml×2提取，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，冷却，剩余物中加入适量异丙醚，析出固体，过滤，干燥，得(7)1.8g(85.8%)。
七、7-(2-甲氧亚胺-3-氧代-4-溴丁酰胺)-3-羟基头孢烷-4-甲酸(8)的制备
在反应瓶中，加入(7)1g(2m mol)、70%高氯酸0.2mol、乙酸2ml，于室温搅拌1h。反应毕，加入乙酸乙酯50ml和水30ml，分出有机层，水层用乙酸乙酯30ml提取，合并有机层，依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂。剩余物中加入适量异丙醚，析出固体，过滤，干燥，得(8)0.6g(68.5%)。
八、7-(2-甲氧亚胺-3-氧代-4-溴丁酰胺)-3-头孢烯-4-甲酸(9)的制备
在干燥反应瓶中，加入(8)180mg(0.41m mol)、无水四氢呋喃10ml、于室温下加入三氟乙酸酐0.5ml，搅拌l0min，再加入三乙胺0.2ml，于室温搅拌l0min，加入乙酸乙酯50ml，用6mol/L盐酸调至pH2，分出有机层，依次用水、饱和氧化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，剩余物中加入适量异丙醚，析出固体，过滤，干燥，得(9)171.5mg (99%)。
九、头孢唑肟(10)的制备
在干燥反应瓶中，加入(9)l0g (0.024mol)、硫脲2.81g(0.037mol)、乙酸钠2.22g (0.034mol)和乙醇50ml，于30℃搅拌5h。反应毕，向反应物中加入异丙醚200ml，搅拌0.5h，析出固体，过滤，用异丙醚洗净，于燥，得(10)11 |
