Zevtera^®

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ceftobiprol (ut Ceftobiprolum medocarilum natricum).

Hilfsstoffe: Zitronensäure-Monohydrat, Natriumhydroxid.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Weisses, gelbliches bis leicht bräunliches Pulver, das ganz oder teilweise klumpig sein kann.

Jede Durchstechflasche enthält 500 mg Ceftobiprol, entsprechend 666,6 mg Ceftobiprol Medocaril Natrium. Nach Rekonstitution enthält jeder ml Konzentrat 50 mg Ceftobiprol, entsprechend 66,7 mg Ceftobiprol Medocaril Natrium.

Hilfsstoffe mit bekannter Wirkung: Ca. 1,3 mmol (29 mg) Natrium pro Durchstechflasche.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zevtera ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten (>18 Jahre alt) mit den folgenden Infektionen, die nachweislich durch empfindliche Bakterien verursacht werden bzw. für die der sehr starke Verdacht auf Verursachung durch diese Bakterien besteht angezeigt (siehe Rubriken «Eigenschaften/Wirkungen»):

•Nosokomiale Pneumonie, welche nicht ventilatorassoziiert ist (NP; non-VAP).

•Ambulant erworbene Pneumonien / community-acquired pneumonia (CAP).

Kultur-und Empfindlichkeitsinformationen sollen bei der Modifizierung der initialen empirischen Therapie, insbesondere auch beim Wechsel auf nachfolgende perorale Therapien berücksichtigt werden. Es wird daher empfohlen, dass die Indikationsstellung und der Therapiebeginn mit Zevtera im Spital unter Anleitung eines Spezialisten erfolgen.

Die offiziellen Richtlinien für die angemessene Anwendung von Antibiotika sind zu beachten, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Dosierung/Anwendung

Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Dosis von 500 mg Ceftobiprol wird als eine 2-stündige intravenöse Infusion alle 8 Stunden verabreicht. Die übliche Behandlungsdauer beträgt 5-14 Tage bei CAP und 7-14 Tage bei NP; non-VAP, abhängig von der Schwere der Erkrankung und dem klinischen Ansprechen des Patienten. Bei CAP kann, je nach klinischem Ansprechen des Patienten, nach Abschluss einer mindestens 3-tägigen intravenösen Behandlung mit Zevtera ein Wechsel zu einem geeigneten oralen Antibiotikum in Betracht gezogen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Pädiatrische Patienten

Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Zevtera bei Kindern im Alter von <18 Jahren vor. Zevtera wird für die Anwendung bei Kindern oder Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich, ausser in Fällen von mässiger bis schwerer Niereninsuffizienz (siehe unten und Rubrik «Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit gering eingeschränkter Nierenfunktion (d.h. Kreatinin-Clearance [CLCR] von 50 bis 80  ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (CLCR  30  bis <50  ml/min) beträgt die empfohlene Dosis 500 mg Ceftobiprol alle 12 Stunden als 2-stündige intravenöse Infusion. Bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (CLCR <30 ml/min) beträgt die empfohlene Dosis 250 mg Ceftobiprol alle 12 Stunden als 2-stündige intravenöse Infusion. Aufgrund der begrenzten klinischen Daten und der erwarteten erhöhten Exposition von Zevtera und seinem Metaboliten sollte Zevtera bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Patienten mit dialysepflichtiger terminaler Nierenfunktionsstörung

Ceftobiprol ist hämodialysierbar. Die empfohlene Dosis für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz mit oder ohne intermittierende(r) Hämodialyse beträgt 250 mg als 2-stündige Infusion einmal alle 24 Stunden. Diese Empfehlung ist basierend auf Simulationsanalysen von Plasmakonzentrationsprofilen von Ceftobiprol (Siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >150 ml/min

Zu Beginn der Behandlung sollte der verschreibende Arzt die Nierenfunktion des Patienten anhand der Kreatinin-Clearance in ml/Minute bestimmen.

Bei Patienten mit einer supra-normalen Kreatinin-Clearance (>150 ml/min) wird auf Grund pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Überlegungen eine Verlängerung der Infusionsdauer auf 4 Stunden empfohlen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine klinischen Erfahrungen vor. Da Ceftobiprol nur zu einem minimalen Anteil in der Leber verstoffwechselt und hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, wird bei Patienten mit Leberinsuffizienz eine Dosisanpassung als nicht erforderlich erachtet.

Art der Anwendung

Zevtera muss aufgelöst und anschliessend weiter verdünnt werden (siehe Rubrik «Hinweise für die Handhabung»), bevor es als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von zwei Stunden verabreicht wird.

Kontraindikationen

•Überempfindlichkeit gegen Ceftobiprol Medocaril Natrium oder einen der sonstigen Bestandteile von Zevtera.

•Patienten mit bekannten schweren Überempfindlichkeitsreaktionen gegen andere Cephalosporine, oder Patienten, bei denen anaphylaktische Reaktionen gegen Beta-Laktam-Antibiotika aufgetreten sind, können auf Zevtera reagieren.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeitsreaktionen auf Beta-Laktam-Antibiotika

Bei Patienten, die Beta-Laktam-Antibiotika verabreicht bekamen (siehe Rubrik «Kontraindikationen»), wurden schwere und manchmal tödlich verlaufende Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktische Reaktionen) berichtet. Vor dem Beginn einer Therapie mit Zevtera muss die Vorgeschichte des Patienten auf eventuell aufgetretene Überempfindlichkeitsreaktionen auf Beta-Laktam-Antibiotika überprüft werden. Falls auf die Behandlung mit Zevtera eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion (z.B. anaphylaktische Reaktion) auftritt (siehe Rubrik «Kontraindikationen»), muss die Behandlung mit Zevtera sofort abgebrochen und eine geeignete Notfallbehandlung eingeleitet werden.

Krampfanfälle

Bei den Patienten können während der Behandlung mit Zevtera Krämpfe auftreten. Krampfanfälle im Zusammenhang mit der Gabe von Zevtera traten am häufigsten bei Patienten mit vorbestehenden Störungen des zentralen Nervensystems bzw. mit Krampfanfällen einhergehenden Erkrankungen auf, weshalb bei dieser Patientengruppe besondere Vorsicht geboten ist.

Infektion mit Clostridium difficile

Das Auftreten von Diarrhö während oder nach der Behandlung mit Zevtera, besonders wenn diese schwer, anhaltend und/oder blutig verläuft, kann ein Symptom für eine Infektion mit Clostridium difficile sein. Die schwerste Verlaufsform ist die pseudomembranöse Kolitis. Sollte der Verdacht auf eine derartige Komplikation bestehen, so ist die Behandlung mit Zevtera unverzüglich abzubrechen und der Patient sollte eingehend untersucht werden um allenfalls eine spezifische Antibiotikatherapie (z.B. Metronidazol, Vancomycin) einzusetzen. Der Einsatz von peristaltikhemmenden Mitteln ist in dieser klinischen Situation kontraindiziert.

Nicht-empfindliche Organismen

Wie auch bei anderen Antibiotika, kann die Anwendung von Zevtera zum Wachstum von nicht-empfindlichen Organismen, einschliesslich Pilzen, führen. Wenn während der Therapie Anzeichen einer Superinfektion auftreten, sind entsprechende Behandlungsmassnahmen einzuleiten.

Renale Toxizität

Bei Tieren wurde bei hohen Ceftobiprol Dosen eine reversible renale Toxizität und eine Präzipitation von arzneimittelähnlichem Material in den distalen Tubuli beobachtet (siehe Rubrik « Präklinische Daten»). Obwohl die klinische Bedeutung dieser Beobachtung nicht bekannt ist, ist es ratsam, bei Patienten, die Zevtera erhalten, eine eventuelle Hypovolämie zu korrigieren, um eine normale Harnausscheidung aufrechtzuerhalten.

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung

Die Erfahrung aus klinischen Studien mit Ceftobiprol bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und terminaler Niereninsuffizienz ist begrenzt. In diesen Patienten ist Ceftobiprol mit Vorsicht anzuwenden (Siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Ausfällung mit Calcium-haltigen Lösungen

Eine Ausfällung kann auftreten, wenn Zevtera mit Calcium-haltigen Lösungen im gleichen intravenösen Zugang gemischt wird. Daher darf Zevtera nicht mit Calcium-haltigen Lösungen, ausser Ringer-Laktat-Injektionslösung, gemischt oder gleichzeitig über denselben intravenösen Zugang verabreicht werden (siehe Rubrik « sonstige Hinweise»).

Einschränkungen der klinischen Daten

Es liegen keine Erfahrungen mit Ceftobiprol bei der Behandlung von Nosokomialer Pneumonie, welche nicht Ventilator assoziiert ist, und bei CAP bei folgenden Patienten vor: Bei HIV-positiven Patienten, Patienten mit Neutropenie, immungeschwächten Patienten und Patienten mit Myelosuppression. Bei der Behandlung solcher Patienten ist Vorsicht geboten.

Patienten mit ventilatorassoziierter Pneumonie (VAP)

Zevtera hat sich als nicht wirksam erwiesen zur Behandlung von Patienten mit VAP (d.h. Patienten, die eine Lungenentzündung nach mehr als 48 Stunden nach Beginn einer Beatmung entwickeln). Zevtera sollte bei Patienten mit VAP nicht zum Einsatz kommen. Basierend auf einer Post-hoc-Analyse, welche eine Tendenz zugunsten von Ceftobiprol ergeben hat, wird zudem empfohlen, Zevtera bei Patienten mit nosokomialer Pneumonie, welche in der Folge künstlich beatmet werden müssen, mit besonderer Vorsicht zu verabreichen.

Klinische Wirksamkeit gegen spezifische Krankheitserreger

Empfindlichkeit gegen Enterobacteriaceae

Wie andere Cephalosporine ist auch Ceftobiprol anfällig auf Hydrolyse, die durch Enterobacteriaceae einschliesslich vieler Extended- Spectrum Beta-Lacktamasen (ESBL), Serin-Carbapenemasen, Metallo-Beta-Laktamasen  (unter anderen), produziert werden kann. Deshalb sollte vor der Entscheidung für eine Behandlung mit Zevtera die Prävalenz von Extended- Spectrum Beta-Lacktamasen (ESBL) produzierenden Enterobacteriaceae in Erwägung gezogen werden.

Wechselwirkungen bei serologischen Untersuchungen

Direkter Antiglobulin-Test (Coombs-Test), Serokonversion und potenzielles Risiko für hämolytische Anämie

Während der Behandlung mit Cephalosporinen kann es zur Entwicklung eines positiven direkten Antiglobulin-Tests (DAGT) kommen. In klinischen Studien gab es keine Hinweise auf hämolytische Anämie. Allerdings kann die Möglichkeit, dass im Zusammenhang mit einer Behandlung mit Zevtera eine hämolytische Anämie auftritt, nicht ausgeschlossen werden. Patienten, bei denen während oder nach der Behandlung mit Zevtera eine Anämie auftritt, sollten im Hinblick auf diese Möglichkeit untersucht werden.

Potenzielle Beeinträchtigungen mit Serumkreatinin-Tests

Es ist nicht bekannt, ob Ceftobiprol, wie einige andere Cephalosprine, das alkalische Pikrat-Assay zur Bestimmung des Serumkreatinins (Jaffé-Reaktion) beeinträchtigt, was zu irrtümlich hohen Kreatinin-Werten führen kann. Während der Behandlung mit Ceftobiprol empfiehlt es sich, eine enzymatische Methode zur Bestimmung des Serumkreatinins zu verwenden.

Potenzielle Beeinträchtigungen mit Urin-Glukose-Tests

Während der Behandlung mit Ceftobiprol empfiehlt es sich, eine enzymatische Methode zum Nachweis einer Glukosurie zu verwenden, da es zu möglichen Wechselwirkungen mit Tests, die auf Reduktion von Kupfer beruhen, kommen kann.

Sonstige

Dieses Arzneimittel enthält pro Dosis ungefähr 1,3 mmol (29 mg) Natrium. Dies sollte bei Patienten, die eine Salz arme Diät einhalten müssen, berücksichtigt werden.

Interaktionen

Um potentielle Interaktionen auf der Ebene der CYP Enzyme und Transporter abzuklären, wurden in vitro Studien durchgeführt. Die in den Studien verwendeten Konzentrationen waren jedoch durch die Löslichkeit von Ceftobiprol Medocaril Natrium begrenzt, und die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln konnte nicht ausgeschlossen werden.

In vitro Studien haben gezeigt, dass Ceftobiprol OATP1B1 und OATP1B3 mit einem IC50-Wert von 67,6 µM bzw. 44,1 µM inhibiert. Zevtera kann die Konzentrationen von Medikamenten, die durch OATP1B1 und OATP1B3 eliminiert werden, z.B. Statine (Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin), Glibenclamid und Bosentan, erhöhen.

Es wurden keine klinischen Studien zur Erfassung von Interaktionen durchgeführt. Vorsicht ist geboten, wenn Zevtera zusammen mit Arzneimitteln mit engem therapeutischem Fenster verabreicht wird.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Daten über die Verwendung von Zevtera bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien wiesen nach einer Ceftobiprol-Verabreichung während des 3. Trimesters auf einige unerwünschte Effekte hin (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Da keine Daten in exponierten menschlichen Schwangerschaften verfügbar sind, sollte Zevtera während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist unbedingt notwendig.

Stillzeit

In Tierstudien konnte gezeigt werden, dass Ceftobiprol/Metaboliten zum Teil auch in die Muttermilch übergehen. Es ist nicht bekannt, ob Ceftobiprol bei Menschen über die Muttermilch ausgeschieden wird, und das Risiko einer Diarrhö und Pilzinfektionen der Schleimhäute bei gestillten Kindern kann nicht ausgeschlossen werden. Die Möglichkeit einer Allergieentwicklung sollte in Betracht gezogen werden. Es muss eine Entscheidung getroffen werden, ob entweder das Stillen zu beenden ist, oder die Therapie mit Zevtera abzubrechen oder auf eine Therapie mit Zevtera zu verzichten ist. Diese Entscheidung soll unter der Berücksichtigung des Nutzens vom Stillen für das Kind und des Nutzens der Therapie für die Frau gefällt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Da jedoch Schwindel eine häufige Nebenwirkung ist, werden das Führen von Fahrzeugen und die Bedienung von Maschinen während der Behandlung mit Zevtera nicht empfohlen.

Unerwünschte Wirkungen

In therapeutischen klinischen Studien erhielten 1668 Teilnehmer Zevtera. In diesen Studien erhielten insgesamt 1239 Teilnehmer (696 Teilnehmer mit ambulant erworbener Pneumonie und nosokomialer Pneumonie und 543 Teilnehmer mit komplizierten Haut- und Weichteilinfektionen, cSSTIs) 500 mg Ceftobiprol dreimal täglich, 389 Teilnehmer (cSSTIs) erhielten 500 mg Ceftobiprol zweimal täglich und 40 Teilnehmer (cSSTIs) erhielten 750 mg Ceftobiprol zweimal täglich.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die bei 3% oder mehr der mit Zevtera behandelten Patienten auftraten waren:

Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Überempfindlichkeit (einschliesslich Urtikaria, juckender Hautausschlag und Arzneimittelallergie) und Dysgeusie.

Weniger häufig berichtete, aber ernstere Nebenwirkungen umfassen Thrombozytopenie, Agranulozytose, Anaphylaxie, Clostridium-difficile-Kolitis, Krämpfe, Erregungszustände (einschliesslich Angst, Panikattacken und Albträume) und Nierenversagen.

Liste der unerwünschten Wirkungen

Die Häufigkeit der unten berichteten unerwünschten Wirkungen wird klassifiziert als häufig (<1/10, ≥1/100) und gelegentlich (<1/100, ≥1/1000).

Infektionen und Infestationen

Häufig: Pilzinfektionen (einschliesslich vulvovaginalen, oralen und kutanen Pilzinfektionen)

Gelegentlich: Clostridium difficile Kolitis**

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Gelegentlich: Eosinophilie ***, Leukopenie, Anämie, Thrombozytose, Thrombozytopenie

Einzelfälle: Agranulozytose*

Störungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeit (einschliesslich Urtikaria, juckende Hautausschläge und Arzneimittelüberempfindlichkeit)

Gelegentlich: Anaphylaxie (einschliesslich anaphylaktischer Schock)**

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hyponatriämie

Gelegentlich: Hypokaliämie

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Unruhe (einschliesslich Angst, Panikattacken und Albträume)

Störungen des Nervensystems

Häufig: Dysgeusia, Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit***

Einzelfälle: Krampfanfälle**,*

Funktionsstörungen der Gefässe

Häufig: Phlebitis

Gelegentlich: Hypotonie

Atmungsorgane

Gelegentlich: Dyspnoe, Pharyngolaryngealschmerzen***, Asthma

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Dyspepsie

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Häufig: Anstieg der Leberenzyme (einschliesslich AST, ALT, LDH und alkalische Phosphatase)

Funktionsstörungen der Haut- und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag (einschliesslich, fleckigem, papulösem, fleckig-papulösem und generalisiertem Ausschlag), Juckreiz

Muskelskelettsystem

Gelegentlich: Muskelkrämpfe***

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Gelegentlich: Niereninsuffizienz

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Reizungen an der Infusionsstelle

Gelegentlich: Periphere Ödeme

Untersuchungen

Gelegentlich: Triglyzeride im Blut erhöht, Kreatinin im Blut erhöht, erhöhte Blutzuckerwerte

Einzelfälle: Positiver direkter Coombs-Test (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Beeinflussung diagnostischer Methoden»)

* Mit einem * gekennzeichnete Nebenwirkungen basieren auf Berichten nach der Markteinführung. Da diese Reaktionen nach der Markteinführung spontan berichtet worden sind, ist eine zuverlässige Schätzung der Häufigkeiten nicht möglich, weshalb sie als «nicht bekannt» eingestuft werden.

** Siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

*** Nur in cSSTI Studien beobachtet

Überdosierung

Es sind keine Daten zu Überdosierungen mit Zevtera bei Menschen verfügbar. Die höchste Tagesdosis, verabreicht in Pase-1-Studien, betrug 3 g Ceftobiprol (1 g alle 8 Stunden). Bei dieser Dosierung kam es deutlich häufiger zu Übelkeit, Erbrechen und Geschmackstörungen.

In präklinischen Studien wurden bei Überdosierung reversible Nierentoxizität beobachtet, die zu einer erhöhten Exposition von Ceftobiprol und daraus resultierende Krampfanfälle führte (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Falls es zu einer Überdosierung kommt, sollte diese symptomatisch behandelt werden. Die Ceftobiprol-Plasmakonzentrationen können mittels Hämodialyse verringert werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01DI01.

Wirkmechanismus / Pharmakodynamik

Die Prodrug Ceftobiprol Medocaril Natrium wird in vivo in das mikrobiologisch aktive Ceftobiprol umgewandelt. Ceftobiprol bindet mit hoher Affinität an viele der bei grampositiven und gramnegativen Bakterien häufig vorkommenden Penicillinbindeproteine (PBPs). Die Hemmung der PBPs führt zu einer unvollständigen Synthese von Zellwand-Peptidoglykan, das für die osmotische Stabilität der Zelle erforderlich ist und schliesslich zur Lyse und dem Absterben der Zelle führt.

Ceftobiprol entwickelt seine bakterizide Aktivität durch eine starke Bindung an wichtige PBPs von grampositiven Bakterien, einschliesslich derer mit verminderter Empfindlichkeit gegenüber vielen Beta-Laktamen, wie z.B. PBP2a bei Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus (MRSA). Ceftobiprol besitzt auch eine In-vitro-Aktivität gegen Stämme mit abweichender mecA-Homolog (mecC oder mecALGA251) Varianten mit einer geringeren Empfindlichkeit gegenüber Linezolid, Daptomycin oder Vancomycin, sowie kleine Kolonie-Varianten und intrazelluläre Formen von MRSA. Die starke Wechselwirkung mit PBP2a überwindet jeden sekundären Mechanismus, der in Subpopulationen der wichtigsten heteroresistenten MRSA-Klone High-Level-Resistenzen bewirken könnte. Ceftobiprol bindet auch stark an PBP2b bei Streptococcus pneumoniae (Penicillin-intermediäre Stämme), PBP2x bei S. pneumoniae (Penizillin-resistenten) und PBP5 bei Enterococcus faecalis, wodurch es eine bakterizide Wirkung gegen diese Spezies entwickelt.

Resistenzmechanismus

Wie die meisten Cephalosporine wird Ceftobiprol durch Extended-Spectrum-Betalaktamase (ESBL), Serin-Carbapenemasen und Metallo-beta-Lactamasen hydrolisiert. Bei Pseudomonas aeruginosa wurden in Ceftobiprol-resistenten Isolaten andere Mechanismen, wie die Überproduktion von chromosomalem AmpC und hochregulierte Effluxpumpen nachgewiesen.

Ceftobiprol ist resistent gegenüber der Hydrolyse durch S.aureus-Penicillinasen sowie gegenüber der Hydrolyse durch zahlreiche Klasse C und A-Beta-Lactamasen Gram-negativer Bakterien. Eine Selektion höhergradiger Resistenzen wurde bei Staphylokokken oder Streptokokken in vitro weder in Standard-Serienpassage-Tests noch in Kolonien aus tierischen Infektionsmodellen beobachtet. In klinischen Studien mit Ceftobiprol bei NP oder CAP wurde keine Zunahme der MHK bei Gram-positiven Isolaten gegenüber den Ausgangswerten beobachtet.

Grenzwerte

Die von EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) festgelegten Breakpoints der minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) sind wie folgt:

Antibakterielle Aktivität gegen bestimmte Krankheitserreger

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Lauf der Zeit variieren. Informationen zu lokalen Resistenzen sind wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen. Sollte aufgrund der lokalen Prävalenz der Resistenz die Nützlichkeit des Wirkstoffes fragwürdig erscheinen, sollte eine Beratung durch Experten angestrebt werden.

Die Wirksamkeit für die folgenden Erreger, die empfindlich für Zevtera waren, wurde in den NP (ohne VAP)- und CAP-Studien in vitro nachgewiesen.

Klinische Wirksamkeit

Nosokomiale Pneumonie

Die Wirksamkeit von Zevtera bei Patienten mit NP; non-VAP wurde in einer doppelblinden, aktiv kontrollierten, randomisierten Phase-3-Studie nachgewiesen.

Die begrenzten Daten zu Patienten mit VAP (d.h. Patienten, die eine Lungenentzündung nach mehr als 48 Stunden nach Beginn einer Beatmung entwickeln) zeigten niedrigere klinische Heilungsraten bei Patienten, die mit Zevtera behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Ceftazidim plus Linezolid behandelt wurden. Die klinischen Heilungsraten bei mit Zevtera behandelten Patienten betrugen 37,7% in der Gruppe, die Zevtera erhielten (20 von 53 Patienten), im Vergleich zu 55,9% bei der mit Ceftazidim plus Linezolid behandelten Gruppe (33 von 59 Patienten). Siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Für alle anderen Patienten mit NP waren die klinischen Heilungsraten vergleichbar, 77,8% (154 von 198 Patienten) in der Gruppe, die Zevtera erhielt, und 76,2% (141 von 185 Patienten) in der Gruppe, die Ceftazidim plus Linezolid erhielt. Bei Patienten, bei denen während der Behandlung mit Zevtera eine künstliche Beatmung erforderlich wurde, waren die klinischen Heilungsraten zwischen den mit Zevtera behandelten Patienten und den Patienten, die Ceftazidim plus Linezolid erhielten, vergleichbar.

Ambulant erworbene Pneumonie

Die Wirksamkeit von Zevtera bei Patienten mit CAP, die eine stationäre Behandlung benötigten, wurde in einer doppelblinden, aktiv kontrollierten, randomisierten Phase-3-Studie nachgewiesen. Die klinischen Heilungsraten lagen bei 76,4% (240 von 314 Patienten) in der mit Zevtera behandelten Gruppe und 79,3% (257 von 324 Patienten) in der mit Ceftriaxon (mit oder ohne Linezolid) behandelten Gruppe. Bei hospitalisierten Patienten mit schwerer CAP (PORT Risikoklasse III-V), die eigentliche Zielgruppe für eine i.v. Therapie mit Zevtera, betrug die klinische Heilungsrate 79,6% (125 von 157 Patienten) in der mit Zevtera behandelten Gruppe und 78,5% (117 von 149) in der mit Ceftriaxon (mit oder ohne Linezolid) behandelten Gruppe.

Pharmakokinetik

Plasmakonzentrationen

Die mittleren Werte der pharmakokinetischen Parameter einer Einzeldosis von 500 mg Ceftobiprol als 2-stündige Infusion und mehreren 500-mg-Dosen alle 8 Stunden als 2-stündige Infusion bei Erwachsenen sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Einmal- und Mehrfachgaben waren gleich.

Mittelwerte (Standardabweichung) der pharmakokinetischen Parameter von Zevtera bei Erwachsenen

Distribution

Ceftobiprol bindet nur minimal (16%) an Plasmaproteine und die Bindung erfolgt nicht konzentrationsabhängig. Das Ceftobiprol-Steady-state-Verteilungsvolumen (18 Liter) entspricht ungefähr dem extrazellulären Flüssigkeitsvolumen beim Menschen.

Metabolismus

Die Umwandlung aus der Prodrug Ceftobiprol Medocaril Natrium in das wirksame Ceftobiprol erfolgt schnell und wird durch unspezifische Plasmaesterasen bewerkstelligt. Die Prodrug-Konzentrationen sind vernachlässigbar und nur während der Infusion im Plasma und Urin messbar.

Ceftobiprol unterliegt einer minimalen Verstoffwechselung in den mikrobiologisch inaktiven Offenen-Ring-Metaboliten. Systemisch lassen sich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nur etwa 4% des Ausgangsstoffes in Form des Offenen-Ring-Metaboliten, und damit erheblich weniger als Ceftobiprol nachweisen.

In vitro Studien mit Ceftobiprol ergaben eine äusserst geringe Inhibition und keine Induktion von CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4. Die in den Studien verwendeten Konzentrationen waren jedoch durch die Löslichkeit von Ceftobiprol begrenzt und die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln kann nicht ausgeschlossen werden.

In vitro Studien haben gezeigt, dass Ceftobiprol ein Inhibitor der Leberzellen Aufnahme-Transporter OATP1B1 und OATP1B3 ist, nicht aber von PgP, BCRP, MDR1, MRP2, OAT1, OAT3, OCT1 oder OCT2. Ceftobiprol ist ein potentiell schwaches Substrat der Nierentubulus-Zellen Aufnahme-Transporter OAT1 und OCT2.

Ceftobiprol bindet nur gering an Eiweisse (16%) und ist kein PGP-Inhibitor oder -Substrat. Das Potential anderer Substanzen, Wechselwirkungen mit Ceftobiprol einzugehen, ist minimal, da nur ein geringer Teil von Ceftobiprol metabolisiert wird. Aus diesem Grund werden keine relevanten Arzneimittelinteraktionen erwartet (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Da Ceftobiprol keiner tubulären Sekretion unterliegt und nur ein Bruchteil reabsorbiert wird, werden keine renalen Arzneimittelinteraktionen erwartet.

Elimination

Ceftobiprol wird mit einer Halbwertszeit von ca. 3 Stunden primär unverändert renal ausgeschieden. Der vorherrschende Ausscheidungsmechanismus ist die glomeruläre Filtration, mit einer geringen aktiven Reabsorption. Nach Verabreichung einer Einzeldosis werden beim Menschen ca. 89% der verabreichten Dosis im Urin als aktives Ceftobiprol (83%), Offen-Ring-Metabolit (5%) und Ceftobiprol Medocaril (<1%) wieder gefunden.

Linearität/Nicht-Linearität

Ceftobiprol zeigt eine lineare und zeitunabhängige Pharmakokinetik. Die Cmax und AUC von Ceftobiprol steigen proportional zur Dosis über einen Bereich von 125 mg bis 1 g an. Steady-state-Wirkstoffkonzentrationen werden schon am ersten Behandlungstag erreicht; bei Personen mit normaler Nierenfunktion ist nach 8-stündiger Verabreichung keine nachweisbare Anreicherung feststellbar.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Wie bei anderen Betalactam-Antibiotika konnte gezeigt werden, dass die Zeitspanne, die die Plasmakonzentration von Ceftobiprol die MHK (%T>MHK) für den Infektionserreger überschreitet, am besten mit der Wirksamkeit in den klinischen und präklinischen Pharmakokinetik-/Pharmakodynamik-Studien korreliert.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Schätzung der Kreatinin-Clearance sollte auf der Cockcroft-Gault-Formel unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts basieren. Während der Behandlung mit Zevtera empfiehlt es sich, eine enzymatische Methode zur Bestimmung des Serumkreatinins zu verwenden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Pharmakokinetik von Ceftobiprol ist bei gesunden Freiwilligen und Patienten mit geringer Einschränkung der Nierenfunktion (CR_CL >50 bis ≤80 ml/min) ähnlich. Die Ceftobiprol AUC war bei Patienten mit mässig (CR_CL 30 bis <50 ml/min) und schwer (CR_CL <30 ml/min) ausgeprägter Niereninsuffizienz 2,5- bzw. 3,3-mal höher als bei Personen mit normaler Nierenfunktion. Eine Anpassung der Dosierung für Patienten mit mässig bis schwer ausgeprägter Niereninsuffizienz wird empfohlen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Dialysepflichtige terminale Nierenfunktionsstörung

Verglichen mit gesunden Probanden, sind die AUCs von Ceftobiprol und dem mikrobiologisch inaktiven Ring-offenen Metaboliten bei Patienten, die eine Hämodialyse benötigen, deutlich erhöht. In einer Studie, in der sechs Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse eine Einzeldosis von 250 mg Ceftobiprol als intravenöse Infusion erhielten, wurde gezeigt, dass Ceftobiprol mit einem Extraktionsverhältnis von 0,7 hämodialysierbar ist (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >150ml/min

Die systemische Clearance (CL_SS) von Ceftobiprol war bei Patienten mit einer CR_Cl  >150 ml/min 40% grösser im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion (CR_Cl  = 80-150 ml/min). Das Verteilungsvolumen war 30% grösser. In dieser Population wird aufgrund von pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Überlegungen empfohlen, die Dauer der Infusion zu verlängern (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurde die Pharmakokinetik von Ceftobiprol nicht untersucht. Da Ceftobiprol nur minimal in der Leber verstoffwechselt und hauptsächlich unverändert im Urin ausgeschieden wird, ist eine durch eine Leberinsuffizienz beeinträchtigte Ausscheidung von Ceftobiprol nicht zu erwarten (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Ältere Patienten

Die Populations-pharmakokinetischen Daten zeigten, dass das Alter als unabhängiger Parameter keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Ceftobiprol besitzt. Eine Anpassung der Dosierung für ältere Patienten mit normaler Nierenfunktion ist nicht vorgesehen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Geschlecht

Die systemische Exposition gegenüber Ceftobiprol war bei Frauen höher als bei Männern (21% für C_max und 15% für AUC), bei der %T>MHK wurde jedoch kein Unterschied zwischen den Geschlechtern festgestellt. Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts wird als nicht erforderlich erachtet.

Ethnische Zugehörigkeit

Populations-pharmakokinetische Analysen (einschliesslich Kaukasier, Schwarzen und andere Gruppen) und eine spezielle pharmakokinetische Studie an gesunden japanischen Probanden zeigten keine Auswirkung der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Ceftobiprol. Eine Dosisanpassung aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit wird als nicht erforderlich erachtet.

Körpergewicht

Es wurde eine Studie bei extrem fettleibigen Probanden durchgeführt. Eine Anpassung der Dosis an das Körpergewicht ist nicht erforderlich.

Präklinische Daten

Bei kleinen Tieren wie Ratten und Krallenaffen wurde nach Bolusgabe eine reversible renale Toxizität (Nekrosen, Nierenversagen), die durch Präzipitation von arzneimittelähnlichen Substanzen in den distalen Tubuli verursacht wurde, beobachtet. Bei Tieren wurde bei Konzentrationen im Urin, die bis zu 2-5-mal höher waren als die beim Menschen bei therapeutischen Dosen auftretenden Konzentrationen, keine Nieren-Toxizität beobachtet. Nach einmaliger und mehrfacher Verabreichung wurde bei Expositionen, die basierend auf C_max 6-mal oder höher über der menschlichen Exposition lagen, Krampfanfälle beobachtet.

Bei kleinen Tieren (Ratten und Krallenaffen), aber nicht bei Hunden, wurden Reizungen an der Infusionsstelle, die zur Thrombusbildung führten, beobachtet. In prä- und postnatalen Entwicklungsstudien bei Ratten fand sich bei für das Muttertier toxischen Dosierungen eine Verringerung  der Wurfgrösse und der Überlebensrate bis zum vierten postpartalen Tag. Es ist nicht bekannt, ob diese Befunde für die Anwendung an Menschen relevant sind.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter Rubrik «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Eine Ausfällung kann auftreten, wenn Zevtera mit Calcium-haltigen Lösungen im gleichen intravenösen Zugang gemischt wird. Daher darf Zevtera nicht mit Calcium-haltigen Lösungen, ausser Ringer-Laktat-Injektionslösung, gemischt oder gleichzeitig über denselben intravenösen Zugang verabreicht werden.

Dieses Arzneimittel darf über ein Y-Stück nicht gleichzeitig verabreicht werden mit:

Acyclovir-Natrium, Amikacin-Sulfat, Amiodaron-Hydrochlorid, Amphotericin B (kolloidal), Calciumgluconat, Caspofunginacetat, Ciprofloxacin, Cisatracuriumbesylat, Diazepam, Diltiazemhydrochlorid, Diphenhydramin-Hydrochlorid, Dobutaminhydrochlorid, Dopaminhydrochlorid, Esomeprazol-Natrium, Famotidin, Filgrastim, Gentamicinsulfat, Haloperidollaktat, Hydromorphon-Hydrochlorid, Hydroxyzinhydrochlorid, normale Human-Insuline, Insulin lispro, Labetalolhydrochlorid, Levofloxacin, Lidocainhydrochlorid, Magnesiumsulfat, Meperidinhydrochlorid, Metoclopramidhydrochlorid, Midazolamhydrochlorid, Milrinon-Laktat,  Morphinsulfat, Moxifloxacinhydrochlorid, Ondansetronhydrochlorid, Pantoprazol-Natrium, Kaliumphosphat, Promethazinhydrochlorid, Remifentanil-Hydrochlorid, Natriumphosphate, Tobramycinsulfat.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Wechselwirkungen bei serologischen Untersuchungen (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Direkter Antiglobulin-Test (Coombs-Test), Serokonversion und potenzielles Risiko für hämolytische Anämie

Während der Behandlung mit Cephalosporinen kann es zur Entwicklung eines positiven direkten Antiglobulin-Tests (DAGT) kommen. In klinischen Studien gab es keine Hinweise auf hämolytische Anämie. Allerdings kann die Möglichkeit, dass im Zusammenhang mit einer Behandlung mit Zevtera eine hämolytische Anämie auftritt, nicht ausgeschlossen werden. Patienten, bei denen während oder nach der Behandlung mit Zevtera eine Anämie auftritt, sollten im Hinblick auf diese Möglichkeit untersucht werden.

Potenzielle Beeinträchtigungen mit  Serumkreatinin-Tests

Es ist nicht bekannt, ob Ceftobiprol, wie einige andere Cephalosprine, das alkalische Pikrat-Assay zur Bestimmung des Serumkreatinins (Jaffé-Reaktion) beeinträchtigt, was zu irrtümlich hohen Kreatinin-Werten führen kann. Während der Behandlung mit Ceftobiprol empfiehlt es sich, eine enzymatische Methode zur Bestimmung des Serumkreatinins zu verwenden.

Potenzielle Beeinträchtigungen mit Urin-Glukose-Tests

Während der Behandlung mit Ceftobiprol empfiehlt es sich, eine enzymatische Methode zum Nachweis einer Glukosurie zu verwenden, da es zu möglichen Wechselwirkungen mit Tests, die auf Reduktion von Kupfer beruhen, kommen kann.

Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflaschen: Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.

Nach Rekonstitution

Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lösung (50°mg/ml) konnte bei 25 °C für 1 Stunde und für bis zu 24  Stunden bei 2°C – 8°C nachgewiesen werden.

Nach Verdünnung

Die chemischen und physikalischen Stabilitätsdaten in der folgenden Tabelle belegen den gesamten Zeitraum in dem die Rekonstitution und Infusion (2 mg/ml) abgeschlossen sein muss:

Maximale Zeitspanne, in der Rekonstitution und Infusion abgeschlossen werden muss

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerzeiten und Lagerbedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders.

Die aufgelösten und die verdünnten Arzneimittellösungen dürfen nicht eingefroren oder direkter Sonneneinstrahlung ausgesetzt werden.

Wenn die Infusionslösung im Kühlschrank aufbewahrt wird, sollte man sie vor der Verabreichung zuerst Raumtemperatur annehmen lassen. Die Infusionslösung muss während der Verabreichung nicht vor Licht geschützt werden.

Die Infusionslösung sollte wie in Abschnitt « Hinweise für die Handhabung» beschrieben zubereitet und verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank lagern (2-8 °C). Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Vor Kindern geschützt aufbewahren.

Lagerungsbedingungen des rekonstituierten und/oder verdünnten Arzneimittels siehe Rubrik «Haltbarkeit».

Hinweise für die Handhabung

Zubereitung der intravenösen Infusion:

Jede Durchstechflasche ist ausschliesslich zum Einmalgebrauch bestimmt.

Zevtera muss vor der Infusion rekonstituiert und anschliessend weiter verdünnt werden.

Schritt 1. Herstellung des Konzentrats (Rekonstitution)

10 ml Aqua ad injectionem oder 5%ige Dextrose (50 mg/ml) in die Durchstechflasche geben und kräftig schütteln, bis das Pulver komplett aufgelöst ist, was in einigen Fällen bis zu 10 Minuten dauern kann. Das Volumen des resultierenden Konzentrats wird etwa 10,6 ml betragen. Eventuell entstandenen Schaum auflösen lassen, die Lösung visuell überprüfen, um sicherzustellen, dass das Arzneimittel komplett aufgelöst ist und keine unaufgelösten Teilchen mehr vorhanden sind. Das rekonstituierte Konzentrat enthält 50 mg/ml Ceftobiprol und muss vor der Verabreichung weiter verdünnt werden. Es wird empfohlen, die Lösung sofort weiter zu verdünnen. Falls dies nicht möglich sein sollte, kann die Lösung bis zu einer Stunde bei Raumtemperatur und bis zu 24 Stunden im Kühlschrank aufbewahrt werden.

Schritt 2. Herstellung der Infusionslösung mit 500 mg Ceftobiprol (Verdünnung)

10 ml der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche aufziehen und in einen geeigneten Behälter (z.B. PVC oder PC Infusionsbeutel, Glasflasche) geben, der bereits 250 ml 0,9%-NaCl (9 mg/ml) Infusionslösung, 5%ige Dextrose (50 mg/ml) oder Ringer-Laktat-Lösung enthält. Die Infusionslösung vorsichtig 5-10 Mal schwenken, um eine homogene Lösung zu erhalten. Starkes Schütteln vermeiden, um einer Schaumbildung des Produkts vorzubeugen. Die gesamte Infusionslösung im Beutel infundieren, um eine 500 mg Dosis Ceftobiprol zu verabreichen.

Herstellung einer Infusionslösung mit 250 mg Ceftobiprol für Patienten mit erheblich eingeschränkter Nierenfunktion

5 ml der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche aufziehen und in einen geeigneten Behälter (z.B. PVC oder PC Infusionsbeutel, Glasflasche) geben, der bereits 125 ml 0,9%-NaCl (9 mg/ml) Infusionslösung, 5%ige Dextrose (50 mg/ml) oder Ringer-Laktat-Lösung enthält. Die Infusionslösung vorsichtig 5-10 Mal schwenken, um eine homogene Lösung zu erhalten. Starkes Schütteln vermeiden, um einer Schaumbildung des Produkts vorzubeugen. Die gesamte Infusionslösung im Beutel infundieren, um eine 250 mg Dosis Ceftobiprol zu verabreichen.

Die Infusionslösung sollte klar bis leicht opaleszent und eine gelbliche Farbe aufweisen. Die Infusionslösung sollte vor der Verabreichung visuell auf Feststoffteilchen kontrolliert werden und muss verworfen werden, wenn Feststoffteilchen sichtbar sind.

Detaillierte Angaben zum Zeitraum, in dem die Rekonstitution, Verdünnung und Verabreichung abgeschlossen werden muss, sind in Rubrik «Haltbarkeit» nachzulesen.

Zulassungsnummer

65 089 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Basilea Pharmaceutica International AG
Grenzacherstrasse 487

4005 Basel

Stand der Information

Februar 2015

Packungen