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GONAL-F subst sèche 450 UI (33 mcg) kit inj

2018-05-04 11:51:23 来源: 作者: 【大中小】浏览:484次评论:0条

Information professionnelle du Compendium Suisse des Médicaments®

GONAL-f^®

Merck (Schweiz) AG

OEMéd

Composition

Principe actif: follitropine alfa (r-FSH, produite à partir de cellules CHO (Chinese Hamster Ovary) génétiquement modifiées).

Excipients:

GONAL-f 75 UI (5.5 µg):

Sucrose, dihydrogénophosphate de sodium monohydraté, phosphate disodique dihydraté, polysorbate 20, acide phosphorique concentré, hydroxyde de sodium, antiox.: 0.1 mg méthionine.

Solvant: eau pour préparations injectables.

GONAL-f 450 UI/0.75 ml (33 µg/0.75 ml), 1050 UI/1.75 ml (77 µg/1.75 ml):

Sucrose, dihydrogénophosphate de sodium monohydraté, phosphate disodique dihydraté, acide phosphorique concentré, hydroxyde de sodium.

Solvant: eau pour préparations injectables, alcool benzylique 0.9%.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre et solvant pour préparation d'une solution injectable.

GONAL-f 75 UI (5.5 µg):

Un flacon contient 6 µg de follitropine alfa (hormone folliculo-stimulante humaine recombinante (r-FSH)), assurant la délivrance de 5.5 µg, correspondant à 75 UI. La solution reconstituée contient 75 UI/ml.

Une seringue préremplie de solvant contient 1 ml d'eau pour préparations injectables.

GONAL-f 450 UI/0.75 ml (33 µg/0.75 ml):

Un flacon à usage multiple contient 44 µg de follitropine alfa (hormone folliculo-stimulante humaine recombinante (r-FSH)), assurant la délivrance de 33 µg, correspondant à 450 UI.

Une seringue préremplie de solvant contient 1 ml d'eau pour préparations injectables et de l'alcool benzylique (0.9%).

GONAL-f 1050 UI/1.75 ml (77 µg/1.75 ml):

Un flacon à usage multiple contient 87 µg de follitropine alfa (hormone folliculo-stimulante humaine recombinante (r-FSH)), assurant la délivrance de 77 µg, correspondant à 1050 UI.

Une seringue préremplie de solvant contient 2 ml d'eau pour préparations injectables et de l'alcool benzylique (0.9%).

Indications/Possibilités d’emploi

Chez la femme

Un traitement par GONAL-f suivi du déclenchement de l'ovulation par une injection de Gonadotrophine Chorionique Humaine (hCG) est indiqué pour stimuler la croissance folliculaire et l'ovulation chez les femmes atteintes d'un dysfonctionnement hypothalamo-hypophysaire qui présentent une oligoménorrhée ou une aménorrhée.
Ces femmes sont classées dans le groupe II de l'OMS. Elles reçoivent habituellement du citrate de clomiphène comme traitement primaire. Elles présentent une production endogène d'œstrogènes et ont de ce fait leurs règles soit spontanément soit après l'administration de progestatifs. Beaucoup de ces patientes présentent un syndrome des ovaires polykystiques (SOPK). Ce syndrome est classé dans le groupe II de l'OMS.
GONAL-f est indiqué pour stimuler de façon ciblée la croissance folliculaire multiple chez des femmes ayant recours à des techniques de procréation médicalement assistée telles que la fécondation in vitro (FIV), le transfert intratubaire de gamètes et le transfert intratubaire d'embryons.
GONAL-f, en association avec une préparation d'hormone lutéinisante (LH), est utilisé pour stimuler la maturation folliculaire chez les femmes présentant un déficit grave en LH et en FSH. Dans les essais cliniques, ces patientes ont été définies par un taux sérique de LH endogène <1.2 UI/l.

Chez l'homme

GONAL-f est utilisé en combinaison avec la choriogonadotropine humaine pour stimuler la spermatogénèse chez les hommes souffrant d'hypogonadisme hypogonadotrope congénital ou acquis.

Posologie/Mode d’emploi

Un traitement par des hormones gonadotropes ne doit être entrepris que par un médecin spécialiste expérimenté dans le diagnostic et le traitement des troubles de la fertilité.

Un traitement par GONAL-f ne doit être initié qu'après une exclusion soigneuse de toute autre cause d'infertilité (mécanique, immunologique ou andrologique) et seulement lorsque les contrôles endocriniens et cliniques appropriés du traitement sont assurés.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Mode d'administration

GONAL-f est administré par voie sous-cutanée.

Pour la reconstitution, voir Remarques particulières – Remarques concernant la manipulation.

La patiente/le patient peut procéder elle-même/lui-même à l'injection sous-cutanée dans la mesure où elle/il suit strictement les recommandations du médecin.

L'auto-injection de GONAL-f ne devra être réalisée que par des patients motivés, formés en conséquence et pouvant disposer de conseils médicaux à tout moment. La première injection de GONAL-f devra en tout cas être faite sous surveillance médicale directe.

Posologie chez la femme

Des essais cliniques comparatifs ont montré qu'en moyenne, les patientes recevant GONAL-f (r-FSH) ont besoin d'une dose totale inférieure et d'une durée de traitement plus courte qu'avec la FSH urinaire (u-FSH). Par conséquent il est recommandé de choisir une dose totale de GONAL-f inférieure à celle généralement utilisée avec la FSH urinaire.

a. Femmes présentant une oligoménorrhée ou une aménorrhée en raison d'un dysfonctionnement hypothalamo-hypophysaire (groupe II, classification OMS)

L'objectif du traitement par GONAL-f est de développer un seul follicule de Graaf mature en vue de la libération d'un ovule après l'application d'hCG.

GONAL-f peut être injecté quotidiennement.

Chez les patientes réglées, le traitement devrait commencer au cours des 7 premiers jours du cycle menstruel.

Le traitement doit être ajusté à la réaction ovarienne individuelle de la patiente, en fonction de la taille du follicule mesurée par échographie et des taux sériques d'œstrogènes.

Seule l'échographie fournit des informations fiables sur le nombre et la taille des follicules en voie de maturation.

De manière générale, le traitement commence par 75 à 150 UI de GONAL-f par jour. Cette dose devrait être augmentée ou diminuée de 37.5 UI (jusqu'à 75 UI) de r-FSH/jour à intervalles de 7 ou 14 jours, afin d'obtenir une réaction ovarienne suffisante, mais toutefois pas excessive (taux sérique d'œstrogènes: 1.1 à 2.9 nmol/l = 300-800 pg/ml avec une augmentation ≤100% en 2 à 3 jours; diamètre du follicule dominant ≥18 mm). La dose journalière maximale ne doit pas dépasser 225 UI de FSH.

Si la patiente ne répond pas au traitement après 4 semaines de traitement, ce cycle de traitement doit être interrompu.

Dès qu'une réponse ovarienne optimale est obtenue, une dose unique d'hCG (250 microgrammes de r-hCG ou 5'000 à 10'000 UI) est administrée 24 à 48 heures après la dernière injection de GONAL-f. On doit recommander à la patiente et à son partenaire d'avoir un rapport sexuel le jour même et le lendemain de l'administration d'hCG. Alternativement, une insémination intra-utérine (IIU) peut être pratiquée.

En cas de réponse ovarienne excessive, le traitement doit être interrompu et il faut renoncer à l'administration d'hCG (voir Mises en garde et précautions). Le traitement devrait recommencer lors du prochain cycle à un dosage inférieur à celui du cycle précédent.

b. Femmes soumises à une superovulation dans le cadre d'une fécondation in vitro (FIV) ou d'autres programmes de procréation médicalement assistée

Le traitement en vue d'une superovulation commence au 2^e ou au 3^e jour du cycle par l'administration de 150 à 225 UI de GONAL-f par jour. Le traitement est poursuivi jusqu'à un développement folliculaire suffisant en ajustant la dose (jusqu'à 450 IU/jour maximum) à la réaction ovarienne de la patiente. En règle générale, une maturation folliculaire adéquate est obtenue en moyenne après 10 jours (entre 5 et 20 jours).

Une maturation folliculaire suffisante est contrôlée sur la base des taux sériques d'œstrogènes et par échographie des ovaires.

Seule l'échographie fournit des informations fiables sur le nombre et la taille des follicules en voie de maturation.

Pour induire la maturation finale du follicule et déclencher l'ovulation, une dose unique de 250 microgrammes de r-hCG ou 5'000 à 10'000 UI d'hCG urinaire est administrée 24 à 48 heures après la dernière injection de GONAL-f.

Une régulation négative par des agonistes ou antagonistes de la GnRH est fréquemment utilisée pour supprimer le pic de LH endogène et pour contrôler l'augmentation tonique de la sécrétion de LH.

Dans le schéma thérapeutique le plus courant, l'administration de GONAL-f commence environ 2 semaines après le début du traitement par un agoniste. Le traitement par les deux préparations est poursuivi jusqu'à l'obtention d'une croissance folliculaire suffisante. Par exemple, on administre chaque jour 150 à 225 UI de GONAL-f par voie sous-cutanée durant les 7 premiers jours. La dose sera ensuite ajustée à la réponse ovarienne.

Si un schéma d'antagonistes est appliqué, la régulation négative commence au 5^e ou 6^e jour de la stimulation ovarienne par GONAL-f et doit continuer jusqu'au soir avant l'ovulation ou jusqu'au jour de l'ovulation.

c. Patientes anovulatoires en raison d'un déficit grave en LH et en FSH

Chez les femmes présentant un déficit en LH et en FSH (hypogonadisme hypogonadotrope), l'objectif de l'utilisation de GONAL-f en association avec la lutropine alfa est de développer un seul follicule de Graaf mature, à partir duquel l'ovule sera libéré après administration de choriogonadotropine humaine (hCG). GONAL-f doit être administré par injection sous-cutanée quotidienne, en même temps que la LH. Ces patientes étant aménorrhéiques et présentant une faible sécrétion endogène d'œstrogènes, le traitement peut être initié à tout moment.

Le traitement doit être ajusté à la réponse individuelle de chaque patiente, déterminée par des examens échographiques de la taille du follicule et les mesures du taux d'œstrogènes. Le traitement commence habituellement par 75 UI de lutropine alfa et 75 à 150 UI de FSH par jour.

Des essais cliniques ont prouvé que l'utilisation concomitante de GONAL-f et de lutropine alfa augmente la sensibilité ovarienne à GONAL-f. Si une augmentation de la dose de FSH est indiquée, il est préférable d'ajuster la dose à intervalles de 7 à 14 jours et par paliers de 37.5 à 75 UI. Un ajustement posologique de follitropine alfa devra être effectué avant celui de lutropine alfa.

Des essais cliniques ont montré que certaines patientes nécessitaient jusqu'à 225 UI de lutropine alfa et 150 UI de follitropine alfa par jour pour obtenir une maturation folliculaire optimale.

Si la patiente ne répond pas au traitement après 3 semaines de traitement, le cycle devra être interrompu et le traitement devra reprendre à une dose initiale de follitropine alfa et de lutropine alfa supérieure à celle du cycle précédent.

Après une stimulation réussie, une injection unique de 250 microgrammes de r-hCG ou de 5'000 à 10'000 UI d'hCG est administrée 24 à 48 heures après la dernière injection de GONAL-f et de lutropine alfa. On recommande alors à la patiente d'avoir un rapport sexuel le jour même et le jour suivant l'administration d'hCG.

Alternativement, une insémination intra-utérine (IIU) peut être pratiquée.

Un soutien de phase lutéale peut être envisagé; en effet, le manque de substances à activité lutéotrope (LH/hCG) après l'ovulation peut entraîner une inactivation précoce du corps jaune.

En cas de réponse excessive, le traitement doit être arrêté et l'hCG ne doit pas être administrée. Le traitement devrait alors reprendre lors du cycle suivant à une dose de FSH inférieure à celle du cycle précédent.

Posologie chez l'homme

Le traitement doit être initié par un médecin spécialisé en andrologie.

Un traitement préalable par hCG est nécessaire pour obtenir une virilisation satisfaisante.

GONAL-f doit être administré à une posologie de 150 UI trois fois par semaine en combinaison avec l'hCG pendant au moins 4 mois. Si la spermatogénèse n'est pas encore atteinte après cette période, le traitement est poursuivi. L'expérience clinique actuelle montre qu'un traitement de 18 mois peut être nécessaire pour induire la spermatogénèse.

Recommandations posologiques spéciales

Enfants et adolescents

GONAL-f n'a pas été étudié chez les enfants et les adolescents. C'est pourquoi GONAL-f ne doit pas être utilisé chez ce groupe de patients.

Population âgée

La sécurité et l'efficacité de GONAL-f chez les patients âgés n'ont pas été étudiées. Il n'existe aucune indication pour ce groupe d'âge.

Insuffisance rénale ou hépatique

La sécurité, l'efficacité et les propriétés pharmacocinétiques de GONAL-f n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique. C'est pourquoi on ne peut pas faire de recommandations posologiques.

Contre-indications

Hypersensibilité connue à la substance active (r-FSH) ou à l'un des excipients selon la composition;
tumeurs hypothalamique ou hypophysaire.

Chez la femme

grossesse, allaitement;
hypertrophie ovarienne ou kystes ovariens non imputables à un syndrome des ovaires polykystiques;
carcinome ovarien, utérin ou mammaire;
saignements gynécologiques d'étiologie inconnue;
endocrinopathie thyroïdienne ou surrénale non traitée.

GONAL-f ne doit pas être utilisé lorsqu'il est prévisible que l'objectif thérapeutique ne peut pas être atteint. Ceci s'applique par exemple dans les situations suivantes:

Chez la femme

taux plasmatique de FSH élevé indiquant une insuffisance ovarienne primaire;
malformations des organes sexuels rendant une grossesse impossible;
myome utérin rendant une grossesse impossible.

Chez l'homme

insuffisance testiculaire primaire.

Mises en garde et précautions

GONAL-f ne doit être utilisé que par des médecins ayant une connaissance approfondie des problèmes de fertilité et de leur traitement.

Un traitement par gonadotrophines demande une certaine disponibilité de la part des médecins et du personnel médical, ainsi que la disponibilité d'équipements de surveillance médicale appropriés. Chez les femmes, une utilisation sûre et efficace de GONAL-f nécessite le suivi de la réponse ovarienne par échographie, de préférence en association avec des mesures régulières des taux sériques d'œstradiol.

Le site d'injection doit être changé quotidiennement (voir Remarques concernant la manipulation), notamment avec les dosages contenant de l'alcool benzylique (GONAL-f 450 UI et GONAL-f 1050 UI) car des réactions locales à l'alcool benzylique sont possibles.

La réponse à l'administration de FSH peut dans une certaine mesure varier d'une patiente à l'autre, certaines patientes pouvant présenter une réponse insuffisante à la FSH. Chez les hommes comme chez les femmes, la dose efficace la plus faible permettant d'atteindre l'objectif thérapeutique doit toujours être utilisée.

De très rares cas de réactions allergiques ou anaphylactiques graves ont été observés après des réactions allergiques antérieures légères et/ou après réexposition lors de cycles ultérieurs de traitement, mais aussi après la première injection.

Les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux de porphyrie doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par GONAL-f. Le traitement doit être interrompu en cas d'aggravation des symptômes.

GONAL-f ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents

Traitement chez la femme

Avant de commencer le traitement, les raisons de l'infertilité du couple doivent être précisément établies et d'éventuelles contre-indications à une grossesse exclues. Les examens des patientes doivent particulièrement concerner l'hypothyroïdie, l'insuffisance corticosurrénalienne et l'hyperprolactinémie, de même que les tumeurs de l'hypophyse et de l'hypothalamus; les patientes doivent être traitées en conséquence.

Syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO)

Une certaine hypertrophie ovarienne est escomptée lors d'une stimulation ovarienne contrôlée. Un syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO) peut cependant survenir en cas de stimulation trop forte. Celui-ci comprend une hypertrophie ovarienne prononcée, un taux sérique élevé de stéroïdes sexuels et un accroissement de la perméabilité vasculaire pouvant entraîner un épanchement dans les régions péritonéales, pleurales et, rarement aussi, péricardiques.

Très souvent, le SHO survient après l'arrêt du traitement hormonal et atteint son maximum entre le 7^e et le 10^ejour suivant le traitement.

Cet effet est plus fréquemment observé chez les femmes présentant un syndrome des ovaires polykystiques et régresse généralement sans traitement.

Le SHO peut se manifester à 3 degrés de gravité:

Un SHO léger s'accompagne de douleurs abdominales et d'une hypertrophie ovarienne. De plus, les symptômes suivants peuvent survenir en cas de SHO modéré: nausées, vomissements, signes d'ascite (mis en évidence par échographie) et une nette hypertrophie ovarienne.

Les SHO d'intensité légère ou modérée guérissent habituellement de manière spontanée après deux à trois semaines (ou lors de la survenue des règles).

Les symptômes suivants sont observés en cas de SHO sévère (environ 1%): douleurs abdominales, ballonnements abdominaux, forte hypertrophie ovarienne, prise de poids, dyspnée, oligurie et symptômes gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhée.

Les symptômes suivants peuvent survenir: hypovolémie, hémoconcentration, troubles électrolytiques, hyperaldostéronisme secondaire, hypercoagulabilité sanguine, ascite, hémopéritoine, épanchement pleural et détresse respiratoire aigüe. Dans de rares cas, le SHO sévère peut entraîner des complications telles qu'une torsion ovarienne ou des événements thromboemboliques, par ex.: embolie pulmonaire, accident ischémique ou infarctus du myocarde.

Un SHO peut se développer rapidement (en l'espace de 24 heures à plusieurs jours) et devenir une urgence médicale grave. Une surveillance scrupuleuse doit donc être assurée pendant le traitement et jusqu'à 2 semaines après l'administration d'hCG.

Afin de limiter les risques de SHO ou de grossesses multiples, il est recommandé de pratiquer des examens échographiques et de mesurer les taux sériques d'œstradiol. Chez les patientes anovulatoires, le risque de SHO et de grossesses multiples est accru en cas de taux sériques d'œstradiol de plus de 900 pg/ml (3'300 pmol/l) et en présence de plus de 3 follicules de diamètre ≥14 mm. Lors de l'utilisation de GONAL-f en procréation médicalement assistée, le risque de SHO est accru avec un taux sérique d'œstradiol de plus de 3'000 pg/ml (11'000 pmol/l) et en présence de 20 follicules ou plus de diamètre ≥12 mm. Lorsque le taux sérique d'œstradiol est supérieur à 5'500 pg/ml (20'200 pmol/l) et qu'il y a un total de 40 follicules ou plus, l'hCG ne doit pas être administrée.

Le risque de SHO en cas de stimulation ovarienne simple est réduit si l'on se conforme à la posologie recommandée et aux intervalles de contrôle (échographie et mesures des taux sériques d'œstradiol).

Chez les patientes soumises à une superovulation, le risque d'hyperstimulation est plus élevé en raison d'une réaction excessive aux œstrogènes et d'un développement multifolliculaire. L'aspiration de tous les follicules avant l'ovulation peut réduire la fréquence d'un SHO.

Avant l'administration de hCG pour déclencher l'ovulation, une réaction ovarienne excessive au traitement par gonadotrophines entraîne rarement un SHO. Il est par conséquent conseillé, en cas d'hyperstimulation ovarienne, de ne pas administrer de hCG et de conseiller aux patientes de ne pas avoir de rapports sexuels ou d'utiliser des moyens contraceptifs appropriés pendant au moins 4 jours.

Si les symptômes mentionnés ci-dessus surviennent pendant le traitement par GONAL-f, un examen médical approfondi devra être pratiqué. Le traitement par GONAL-f doit dans ce cas être interrompu et l'hCG ne doit pas être administrée.

Un SHO peut s'aggraver et se prolonger en cas de grossesse. De plus, le risque de fausse-couche est accru lorsque la grossesse survient en même temps qu'un SHO.

En cas d'hyperstimulation modérée, une surveillance de la patiente est en général suffisante.

En cas de SHO sévère, la patiente doit être hospitalisée et un traitement du SHO initié. Le SHO est traité symptomatiquement. Il faut particulièrement veiller à un équilibre hydroélectrolytique.

Grossesses multiples

Comparé à une conception naturelle, le risque de grossesses multiples est plus élevé chez les patientes soumises à une induction de l'ovulation par GONAL-f. La majorité des grossesses multiples sont gémellaires. Afin de minimiser le risque de grossesses multiples, une surveillance étroite de la réponse ovarienne est recommandée.

Chez les patientes qui se préparent à une procréation médicalement assistée, le risque de grossesses multiples est principalement lié au nombre d'embryons transférés, à leur qualité et à l'âge de la patiente.

Les patientes doivent être informées des risques éventuels de grossesses multiples avant le début du traitement.

Grossesses ectopiques

Les femmes ayant des antécédents de pathologie tubaire présentent un risque de grossesse ectopique, indépendamment du fait que la grossesse ait été obtenue spontanément ou dans le cadre de traitements de l'infertilité. La fréquence d'une grossesse ectopique après FIV est de 2 à 5% contre 1 à 1.5% dans la population générale.

Fausse-couche

La fréquence de fausses-couches est plus élevée chez les patientes soumises à un traitement de stimulation ou à une technique de procréation assistée que dans la population générale.

Malformations congénitales

La fréquence des malformations congénitales pourrait être légèrement plus élevée après l'utilisation de techniques de procréation assistée qu'après une conception spontanée. On pense que cela est dû à des différences dans les caractéristiques parentales (par exemple: âge de la mère, caractéristiques du sperme) et à des grossesses multiples.

Accidents thromboemboliques

Chez les femmes présentant des facteurs de risque d'accidents thromboemboliques veineux ou artériels, tels que l'obésité (IMC >30 kg/m²), le tabagisme ou des antécédents personnels ou familiaux, un traitement par gonadotrophines peut augmenter le risque de tels accidents (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, attaque cérébrovasculaire, etc.).

Chez ces femmes, le rapport bénéfices-risques d'un traitement par gonadotrophines doit être évalué. On doit noter que la grossesse elle-même est également associée à un risque accru d'accidents thromboemboliques.

Néoplasmes

Des néoplasmes des ovaires et d'autres organes reproducteurs, bénins comme malins, ont été rapportés chez des femmes ayant subi de multiples cycles de traitement pour induire une ovulation. Des cas isolés de mélanomes malins, apparus de novo ou récidivants (dans ce dernier cas, après un intervalle de plusieurs années), ont été signalés après l'introduction sur le marché. Il n'a pas été établi jusqu'à présent si un traitement par gonadotrophines augmente le risque d'apparition de ces tumeurs chez les femmes stériles.

Traitement chez l'homme

Des taux élevés de FSH endogène indiquent une insuffisance testiculaire primaire. De tels patients ne répondent pas au traitement par GONAL-f/hCG (voir Contre-indications).

Il est recommandé de procéder à une analyse de sperme 4 à 6 mois après le début du traitement pour évaluer la réponse.

Interactions

Aucune étude d'interactions n'a été effectuée avec la follitropine alfa. Jusqu'à présent, aucune interaction pharmacocinétique entre GONAL-f et d'autres médicaments n'a été observée.

L'utilisation concomitante de GONAL-f avec d'autres médicaments employés pour induire l'ovulation (par exemple: hCG, citrate de clomifène) peut renforcer la réponse folliculaire, alors que son utilisation concomitante avec des agonistes ou antagonistes de la GnRH pour induire une désensibilisation hypophysaire peut nécessiter une dose plus élevée de GONAL-f pour obtenir une réaction ovarienne adéquate.

Grossesse/Allaitement

GONAL-f est contre-indiqué pendant la grossesse.

Les données cliniques sont insuffisantes pour exclure un effet tératogène de la FSH recombinante en cas d'exposition lors de la grossesse. Cependant, à ce jour, aucun effet tératogène particulier de malformation n'a été rapporté. Aucun effet tératogène n'a été observé dans les études chez l'animal.

On ignore si r-FSH passe dans le lait maternel et si cela peut, le cas échéant, avoir des conséquences pour l'enfant. En conséquence, GONAL-f est contre-indiqué pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été effectuée.

Effets indésirables

Effets indésirables selon leur fréquence

Les effets indésirables rapportés ci-dessous sont classés selon leur fréquence de survenue: très fréquents: ≥1/10, fréquents: ≥1/100–<1/10, occasionnels: ≥1/1'000–<1/100, rares: ≥1/10'000–<1/1'000, très rares: <1/10'000.

Les effets indésirables suivants peuvent apparaître en cas de traitement aussi bien chez la femme que chez l'homme:

Affections du système immunitaire:

Très rares: réactions d'hypersensibilité légères à graves, y compris réactions et choc anaphylactiques.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:

Très rares: aggravation d'un asthme préexistant.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Très fréquents: réactions légères à sévères au site d'injection (23%; par exemple: érythèmes, œdème, douleurs ou hématome).

Traitement chez la femme:

Affections du système nerveux:

Très fréquents: céphalées (25.4%).

Affections vasculaires:

Rares: thromboembolies.

Affections gastro-intestinales:

Fréquents: douleurs abdominales, ballonnements abdominaux, nausées, vomissements et diarrhée.

Affections des organes de reproduction et du sein:

Très fréquents: kystes ovariens (15%)

Fréquents: douleurs au niveau du bas-ventre, SHO d'intensité légère à modérée (voir Mises en garde et précautions).

Occasionnels: SHO sévère (voir Mises en garde et précautions).

Rares: torsion ovarienne (complication d'un SHO sévère).

Traitement chez l'homme:

Troubles du métabolisme et de la nutrition:

Fréquents: prise de poids.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Fréquents: acné.

Affections des organes de reproduction et du sein:

Fréquents: gynécomastie, varicocèles.

Surdosage

Les effets d'un surdosage de GONAL-f ne sont pas connus. Néanmoins, il est probable qu'un surdosage entraîne la survenue d'un syndrome d'hyperstimulation ovarienne (voir Mises en garde et précautions).

Propriétés/Effets

Code-ATC: G03GA05

GONAL-f contient l'hormone folliculo-stimulante humaine recombinante (r-FSH) produite à partir de cellules CHO (Chinese Hamster Ovary) génétiquement modifiées. Chez la femme, l'effet principal d'une administration parentérale de r-FSH est le développement de follicules de Graaf matures.

Au cours des essais cliniques, les patientes présentant un déficit sévère en FSH et en LH ont été définies par un taux sérique de LH endogène <1.2 UI/l, déterminé par un laboratoire central. Néanmoins, il faut tenir compte de l'existence de variations inter-laboratoires concernant la mesure de LH.

Chez les patientes présentant une suppression de la sécrétion endogène de gonadotrophines, l'administration de GONAL-f a entraîné une stimulation de la croissance folliculaire et la stéroïdogenèse, bien que les valeurs de LH ne soient pas détectables.

Chez les hommes présentant un déficit en FSH, l'administration concomitante de GONAL-f et d'hCG pendant au moins 4 mois induit la spermatogenèse.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue est d'environ 70%.

Après administration répétée de GONAL-f, l'état d'équilibre est atteint après 3 à 4 jours avec un rapport d'accumulation d'environ 3.

Distribution

Après administration intraveineuse, GONAL-f est distribué dans les liquides extracellulaires avec une demi-vie initiale d'environ 2 heures. Le volume de distribution est d'environ 10 l.

Métabolisme

La FSH recombinante est métabolisée de la même manière que la FSH humaine. Des études spécifiques sur la métabolisation de GONAL-f n'ont cependant pas été effectuées.

Élimination

La clairance totale à l'état d'équilibre est de 0.6 l/h et la demi-vie finale d'environ 24 heures.

Seul un huitième de la dose de GONAL-f administrée est excrété dans l'urine.

Cinétique pour certains groupes de patients

La pharmacocinétique de r-FSH n'a pas été étudiée chez des patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique.

Données précliniques

Des études de mutagenèse sont restées sans résultats.

En raison de l'indication prévue, la carcinogénicité n'a pas été étudiée.

Chez le lapin, l'injection sous-cutanée unique de la formulation contenant l'alcool benzylique à 0.9% de même que l'injection sous-cutanée unique d'alcool benzylique à 0.9% seul ont provoqué dans les deux cas un hématome léger et une inflammation sous-cutanée. L'injection intramusculaire unique a entraîné de légères modifications de type inflammatoire et dégénératif.

Une fertilité réduite a été observée chez des rats exposés à des doses pharmacologiques de follitropine alfa (≥40 UI/kg/jour) pendant de longues périodes.

Lors d'administration de doses élevées (≥5 UI/kg/jour), la follitropine alfa diminue le nombre de fœtus viables sans présenter d'effet tératogène, et entraîne une dystocie identique à celle observée après administration d'hMG urinaire.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé ou administré dans la même seringue avec d'autres médicaments à l'exception de la lutropine alfa et de ceux indiqués sous remarques concernant la manipulation.

Stabilité

24 mois.

GONAL-f ne doit pas être utilisé au-delà de la date de péremption indiquée sur l'emballage (EXP).

La solution reconstituée de GONAL-f 75 UI (5.5 µg) ne contenant pas de conservateur, elle doit être utilisée immédiatement après reconstitution. Elle est destinée à un usage unique.

Les solutions reconstituées de GONAL-f 450 UI/0.75 ml (33 µg/0.75 ml) et 1050 UI/1.75 ml (77 µg/1.75 ml) sont stables pendant 28 jours à une température ne dépassant pas 25 °C (ne pas congeler).

Remarques concernant le stockage

Conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Ne pas congeler.

Conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.

Pour le stockage après ouverture voir la rubrique Stabilité.

Remarques concernant la manipulation

GONAL-f doit être reconstitué avec le solvant fourni avant son utilisation.

Un changement constant de la région d'injection n'est pas recommandé. Cependant, au sein d'une même région, il est préférable de varier le point d'injection de manière à ce qu'il ne soit pas utilisé plus d'une fois par mois. Ne pas masser le point d'injection.

La solution reconstituée ne doit pas être utilisée si elle contient des particules ou si elle n'est pas limpide.

Jeter les aiguilles immédiatement après l'injection.

Les médicaments non utilisés ou les déchets doivent être jetés et éliminés conformément aux exigences cantonales.

GONAL-f 75 UI (5.5 µg)

La poudre doit être reconstituée avec le solvant fourni, juste avant l'utilisation. Afin d'éviter l'injection de volumes trop grands, il est possible de dissoudre jusqu'à 3 flacons de poudre dans 1 ml de solvant.

GONAL-f 75 UI (5.5 µg) peut être mélangé avec la lutropine alfa et administrer en une seule injection. Dans ce cas, la lutropine alfa doit être dissoute d'abord. La solution qui en résulte peut être utilisée pour reconstituer la poudre de GONAL-f.

GONAL-f 450 UI/0.75 ml (33 µg/0.75 ml), 1050 UI/1.75 ml (77 µg/1.75 ml)

La poudre doit être reconstituée avec le solvant fourni juste avant la première utilisation. Il ne faut pas mélanger d'autres produits de GONAL-f aux solutions reconstituées.

La seringue préremplie de solvant fournie ne doit être utilisée que pour la reconstitution; elle doit ensuite être éliminée conformément aux exigences locales. Afin d'assurer l'injection de volumes précis, il faut utiliser soit une des seringues jetables (graduées en unité de FSH) fournies, soit une seringue de 1 ml pour utilisation sous-cutanée, graduée à 0.01 ml avec une aiguille déjà fixée. Chaque ml de solution reconstituée contient 600 UI de r-FSH.

Le tableau suivant indique le volume à administrer afin de délivrer la dose prescrite:

Dose (UI)	Volume à injecter (ml)
75	0.13
150	0.25
225	0.38
300	0.50
375	0.63
450	0.75

Afin d'éviter les erreurs d'utilisation, les patients doivent clairement être informés qu'il s'agit d'une formule multidose de GONAL-f prévue pour plusieurs injections.

Pour chaque injection, une nouvelle seringue jetable graduée en unités de FSH ou une seringue de 1 ml graduée à 0.01 ml avec une nouvelle aiguille doit être utilisée.