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Uromitexan®

2018-05-01 09:01:50 来源: 作者: 【大中小】浏览:475次评论:0条

Information professionnelle du Compendium Suisse des Médicaments®

Uromitexan^®

Baxter AG

OEMéd

Composition

Principe actif: Mesnum

Excipients:

Uromitexan 400 mg, ampoules

Natrii edetas, Aqua q.s. ad solutionem

Uromitexan Multidose 1,0g/10 ml, Flacons

Alcohol benzylicus 10,4 mg/ml

Natrii edetas, Aqua q.s. ad solutionem

Uromitexan 400 mg, comprimés pelliculés

Lactosum monohydricum, excipiens pro compresso obducto

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Uromitexan 400 mg, solution pour administration intraveineuse

Ampoules à 4 ml; 1 ampoule contient 400 mg de mesna.

Uromitexan Multidose 1,0 g/10 ml, solution pour administration intraveineuse

Flacons à 10 ml; 1 ml de solution contient 100 mg de mesna.

Uromitexan 400 mg, comprimés pelliculés

Comprimés pelliculés à 400 mg de mesna.

Indications/Possibilités d’emploi

Prévention de l'urotoxicité des oxazaphosphorines (cyclophosphamide, ifosfamide).

Posologie/Mode d’emploi

En cas de traitement d'une tumeur par ifosfamide, il est important de toujours administrer de l'Uromitexan en même temps; en cas de traitement d'une tumeur par cyclophosphamide, lors d'administration intraveineuse supérieure à 10 mg/kg de poids corporel (= 400 mg/m² de surface corporelle) ainsi que chez les patients à risque. Les risques sont notamment les suivants:

•Radiothérapie préalable dans la région du petit bassin

•Cystite lors de traitement préalable par cyclophosphamide ou ifosfamide

•Antécédents de maladie des voies urinaires

La posologie et le mode d'administration du mesna dépendent de la posologie et de la durée du traitement par cyclophosphamide ou ifosfamide. De même, lors d'administration de mesna afin d'empêcher une toxicité des voies urinaires par les oxazaphosphorines, il est nécessaire de veiller à une hydratation suffisante ainsi qu'à une vidange régulière de la vessie. Il est important d'obtenir une excrétion urinaire de 100 ml/heure. Il faut contrôler l'urine en recherchant une hématurie ou une protéinurie, pendant le traitement et jusqu'au jour suivant celui-ci.

En cas de posologie conventionnelle par cytostatiques, le mesna doit être administré par voie intraveineuse avec environ 60% (3 x 20%) de la dose du cytostatique (oral 120%, 3 x 40%). Lors de traitement à doses élevées, il convient d'administrer des doses au moins équivalentes (cf. exemples de posologies).

Comprimés pelliculés

Par rapport à l'administration intraveineuse, la biodisponibilité rénale du mesna administré par voie orale est d'environ 50%. L'excrétion rénale s'installe avec un retard allant jusqu'à 2 heures, et elle dure plus longtemps qu'en cas d'administration intraveineuse.

Les comprimés pelliculés d'Uromitexan devraient être pris avec suffisamment de liquides. Les aliments n'influencent pas l'absorption du mesna.

En cas de vomissements 1 à 2 heures après la prise des comprimés pelliculés, le mesna devrait être administré par voie intraveineuse à la posologie de 20% de la dose d'oxazaphosphorine. Alternativement, on peut aussi administrer le mesna par voie orale à la posologie de 40% de la dose d'oxazaphosphorine.

Exemples de posologie

En l'absence de prescription contraire, suivre les recommandations de posologie suivantes:

Traitement intermittent par mesna i.v. lors de traitement

conventionnel

Cyclophosphamide i.v. perfusion de courte durée 12,5 mg/kg PC (≅ 500 mg/m² SC)

Mesna i.v. 3 fois 2,5 mg/kg PC (≅ 100 mg/m² SC) en même temps et 4 et 8 heures après cytostatique

Ifosfamide i.v. perfusion de courte durée 40 mg/kg PC (≅ 1600 mg/m² SC)

Mesna i.v. 3 fois 8 mg/kg PC(≅ 320 mg/m² SC) en même temps et 4 et 8 heures après cytostatique

Traitement intermittent par mesna par voie i.v. et orale lors de traitement

conventionnel

Cyclophosphamide i.v. perfusion de courte durée 12,5 mg/kg PC (≅ 500 mg/m² SC)

Mesna i.v. une fois 2,5 mg/kg PC (≅ 100 mg/m² SC) en même temps et par voie orale 2 fois 5 mg/kg PC (≅ 200 mg/m² SC) 2 et 6 heures après cytostatique

Ifosfamide i.v. perfusion de courte durée 40 mg/kg PC (≅ 1600 mg/m² SC)

Mesna i.v. une fois 8 mg/kg PC (≅ 320 mg/m² SC) en même temps et par voie orale 2 fois 16 mg/kg PC (≅ 640 mg/m² SC) 2 et 6 heures après cytostatique

Traitement intermittent par mesna administration orale lors de traitement

conventionnel

Cyclophosphamide i.v. perfusion de courte durée 12,5 mg/kg PC (≅ 500 mg/m² SC)

Mesna par voie orale 3 fois 5 mg/kg PC (≅ 200 mg/m² SC) 2 heures avant et 2 et 6 heures après cytostatique

Ifosfamide i.v. perfusion de courte durée 40 mg/ kg PC (≅ 1600 mg/m² SC)

Mesna par voie orale 3 fois 16 mg/kg PC (≅ 640 mg/m² SC) 2 heures avant et 2 et 6 heures après cytostatique

Administration continue de mesna lors de traitement par cyclophosphamide à haute dose

Cyclophosphamide i.v. perfusion de courte durée 60 mg/kg PC (≅ 2400 mg/m² SC)

Mesna i.v. 12 mg/kg PC (≅ 480 mg/m² SC) en même temps comme bolus ou perfusion de courte durée plus mesna 60 mg/kg PC (≅ 2400 mg/m² SC) par perfuseur de 0 à 24 heures

Administration intermittente de mesna lors de traitement par cyclophosphamide à haute dose

Cyclophosphamide i.v. perfusion de courte durée 60 mg/kg PC (≅ 2400 mg/m² SC)

Mesna i.v. 3 fois 24 mg/kg PC (≅ 960 mg/m² SC) en même temps, et 4 et 8 heures après cytostatique

Perfusion continue de mesna sous ifosfamide en perfusion continue pendant une journée*

Ifosfamide 125 mg/kg PC i.v. perfusion continue (≅ 5000 mg/m² SC) de 0 à 24 heures

Mesna 25 mg/kg PC (≅ 1000 mg/m² SC) initialement comme bolus ou perfusion de courte durée,

Mesna 125 mg/kg PC (≅ 5000 mg/m² SC) comme perfusion continue de 0 à 24 heures au jour 1,

Mesna 62,5 mg/kg PC (≅ 2500 mg/m² SC) comme perfusion continue de 6 à 12 heures ou mesna par voie orale 3 fois 50 mg/kg PC (≅ 2000 mg/m² SC) à 0, 2 et 6 heures au jour 2

Mesna lors de perfusion continue d'ifosfamide pendant plusieurs (p.ex. 3) jours*

Ifosfamide 50 mg/kg PC i.v. perfusion continue (≅ 2000 mg/m² SC) de 0 à 24 heures, aux jours 1 à (p. ex.) 3

Mesna 10 mg/kg PC (≅ 400 mg/m² SC) initialement comme bolus ou perfusion de courte durée,

Mesna 50 mg/kg PC (≅ 2000 mg/m² SC) comme perfusion continue de 0 à 24 heures, aux jours 1 à (p. ex.) 3,

Mesna 25 mg/kg PC (≅ 1000 mg/m² SC) comme perfusion continue pendant 6 à 12 heures ou mesna par voie orale 3 fois 20 mg/kg PC (≅ 800 mg/m² SC) aux heures 0, 2 et 6 au jour (p. ex.) 4

* La dose de mesna peut être ajoutée à la perfusion d'ifosfamide. En ce qui concerne le cyclophosphamide, cf. rubrique «Remarques particulières».

Instructions spéciales pour le dosage

Enfants et adolescents

On ne dispose pas d'études cliniques proprement dites sur l'administration de mesna par voie intraveineuse ou orale chez l'enfant et l'adolescent. Cependant, en se basant sur des protocoles de traitement établis, on applique des posologies comparables à celles appliquées aux adultes. Vu la fréquence mictionnelle plus élevée chez l'enfant, l'administration par voie orale devrait avoir lieu à des intervalles de 3 heures.

Patients âgés

Sur la base des données disponibles, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans.

Chez les patients âgés, la prudence est cependant de rigueur et en cas de traitement, il convient de tenir compte de l'incidence plus élevée de troubles des fonctions hépatique, rénale ou cardiovasculaire ainsi que des maladies ou traitement associés. Il faut toutefois veiller à ne pas modifier le rapport entre la dose de mesna et celle d'oxazaphosphorine.

Patients à risque

Chez les patients dont l'urothélium est lésé en raison d'un traitement préalable par oxazaphosphorines ou radiothérapie dans la région du petit bassin, ou qui sont insuffisamment protégés par la posologie courante de mesna, comme par exemple les patients avec antécédents de maladie des voies urinaires, les intervalles doivent être raccourcis et/ou le nombre de doses augmenté.

Contre-indications

Hypersensibilité connue au mesna ou à d'autres composés thioliques, ou à l'un des excipients.

Puisque Uromitexan Multidose contient du benzyl-alcool, il ne doit pas être administré en outre dans le cas d'hypersensibilité connue à l'alcool benzylique et au nouveau-né, en particulier aux prématurés non matures, et devrait être utilisé avec prudence chez l'enfant de moins de 2 ans.

Mises en garde et précautions

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité au mesna ont été rapportées suite à son administration en tant qu'agent uroprotecteur. Parmi ces réactions figurent:

Réactions cutanées caractérisées par des symptômes tels qu'urticaire localisé ou généralisé ou d'autres formes d'exanthème, prurit, brûlures, angio-œdème et/ou bouffée congestive.

En outre, des cas de réactions bulleuses et ulcéreuses sévères ont été rapportés au niveau de la peau et des muqueuses. Certaines réactions correspondaient au syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique ou au érythème exsudatif multiforme.

D'autres réactions semblaient correspondre à un diagnostic d'éruption fixe d'origine médicamenteuse. Un cas d'éruption cutanée dépendant de la lumière (photodistribution) a également été rapporté.

Dans certains cas, les réactions cutanées étaient accompagnées par un ou plusieurs autres symptômes, tels que:

•fièvre,

•symptômes cardiovasculaires (hypotension, dans de certains cas des fluides réfractaires ont été rapportés, tachycardie, des signes au niveau de l'ECG correspondant à une périmyocardite). Voir „Effets indésirables„

•signes évocateurs d'une insuffisance rénale aiguë,

•symptômes pulmonaires (hypoxie, détresse respiratoire, bronchospasme, tachypnée, toux, expectorations sanglants). Voir „Effets indésirables„

•temps de prothrombine (TP) prolongé et temps de céphaline activée (TCA) prolongé, signes de d'une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) aux tests de laboratoire,

•anomalies hématologiques (leucopénie, éosinophilie, lymphopénie, thrombocytopénie, pancytopénie). Voir „Effets indésirables„

•augmentation des enzymes hépatiques,

•nausées, vomissements,

•douleurs dans les extrémités, arthralgie, myalgie, malaise,

•stomatite, et

•conjonctivite.

Certaines réactions se sont manifestées sous forme d'anaphylaxie.

Des cas de fièvre accompagnée, par exemple, d'hypotension, mais sans manifestations cutanées ont également été rapportés.

Les flacons d'Uromitexan contiennent 10,4 mg/ml d'alcool benzylique. En raison du risque d'une toxicité sévère (y compris « gasping syndrome »), cette solution ne doit pas être utilisée chez les nouveaux nés ou petits enfants et doit être utilisée avec prudence chez les enfants plus âgés.

L'administration parentérale d'alcool benzylique a également été associée à des réactions d'hypersensibilité systémiques.

Les patients ayant une maladie auto-immune et sous traitement par cyclophosphamide/mesna semblent présenter un risque plus élevé de développer des réactions d'hypersensibilité que les patients ayant une tumeur. On a observé des réactions cutanées et muqueuses d'intensité et de sévérité variables (rash, prurit, rougeur, formation de vésicules, syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson); œdème tissulaire local (œdème urticarien), conjonctivite, dans de rares cas hypotension avec réaction circulatoire et accélération du pouls à plus de 100/min (tachycardie) et augmentation de la fréquence respiratoire (tachypnée) dues à une réaction d'hypersensibilité aiguë et sévère (réaction anaphylactoïde), hypertension, surélévation du segment ST, myalgies et élévation transitoire de certains tests hépatiques ( p.ex. transaminases). Pour cette raison, chez les patients avec maladie auto-immune, il convient de protéger les voies urinaires par mesna uniquement sous surveillance médicale stricte.

Le mesna réduit le risque de cystite hémorragique. Il ne prévient ni ne réduit aucun des autres effets indésirables ou toxiques survenant sous traitement par cyclophosphamide ou ifosfamide. Les mesures de précaution et d'accompagnement prises en cas de traitement par cyclophosphamide ou ifosfamide doivent être poursuivies.

Des réactions sévères ainsi que mineures ont été rapportées avec l'utilisation de mesna dans le cadre de schémas thérapeutiques traitant les maladies auto-immunes systémiques graves et des tumeurs.

Dans la plupart des cas, les réactions apparaissent pendantes ou après le premier traitement ou après plusieurs semaines d'exposition à mesna. Dans d'autres cas, la réaction initiale n'a été observée qu'après plusieurs mois d'exposition.

Dans de nombreux cas, les symptômes apparaissent le jour de l'exposition, avec tendance à diminuer les intervalles suite aux expositions subséquentes.

Chez certains patients, la fréquence et/ou la sévérité de la réaction semble varier avec la dose administrée.

En cas de nouvelle exposition, des récidives de réactions ont été rapportées, montrant dans certains cas une sévérité croissante. La réexposition n'a toutefois pas systématiquement entraîné la réapparition d'une réaction.

Certains patients ayant un antécédent de réactions connus ont montré des résultats positifs aux tests cutanés de type retardé. Cependant, une réaction retardée négative n'exclue pas une hypersensibilité à mesna. Des réactions positives aux tests cutanés de type immédiat se sont manifestées chez les patients en dépit d'une exposition antérieure à mesna ou présentant des antécédents de réactions d'hypersensibilité; qui peuvent être liée à la concentration de la solution de mesna utilisée pour les tests.

Les prescripteurs doivent absolument

•être conscients de la possibilité de survenue de telles réactions, lesquelles peuvent s'aggraver au fur et à mesure des réexpositions jusqu'à parfois engager le pronostic vital.

•savoir que les réactions d'hypersensibilité liée à mesna ont été interprétées comme ressemblant à un tableau clinique de la septicémie et, chez les patients présentant des maladies auto-immunes, évoquaient une exacerbation de la maladie sous-jacente

Composés thiols:

Mena est un composé thiol, c'est-à-dire un composé organique comportant un groupement sulfhydryle-(SH). Les composés thiols présentent quelques similitudes dans leurs profils d'effets indésirables incluant un potentiel à provoquer des réactions cutanées sévères. Des exemples de médicaments étant des composés thiols comprennent l'amifostine, la pénicillamine, et le captopril.

Les raisons pour lesquelles les patients ayant présenté une réaction indésirable à un tel médicament sont susceptibles de développer un risque accru de réactions, ou de réactions similaires, avec l'utilisation d'un autre composé thiols, ne sont pas bien déterminées. Cependant, lorsque l'on considère l'utilisation ultérieure d'un autre composé thiol chez ces patients, la possibilité d'un risque accru devrait être prise en compte.

L'administration de mesna n'empêche pas une cystite hémorragique chez tous les patients. C'est pourquoi, avant d'instaurer un traitement par oxazaphosphorine, il convient d'exclure une hématurie dans les urines du matin (détection microscopique d'érythrocytes). Si une hématurie apparaît malgré la prise concomitante de mesna avec le cyclophosphamide ou l'ifosfamide à la posologie recommandée, il est nécessaire – en fonction de la sévérité de l'hématurie – de réduire la dose de cyclophosphamide ou d'ifosfamide lors du prochain cycle, ou d'interrompre le traitement en cas de perfusion sur plusieurs jours jusqu'à normalisation.

Une excrétion d'urine suffisante doit être assurée, comme le traitement par une oxazaphosphorine l'exige.

Lors de vomissements ou d'intervention chirurgicale au niveau du tractus gastro-intestinal, l'administration de mesna par voie orale doit être remplacée par une administration par voie intraveineuse.

Comprimés pelliculés

Les comprimés pelliculés de mesna contiennent du lactose. Il faut en tenir compte, si les comprimés sont utilisés chez les patients présentant une intolérance au lactose, une malabsorption du glucose-galactose ou une intolérance au galactose.

Ampoules et flacons

La solution injectable de mesna contient environ 59 mg de sodium pour 400 mg de mesna.

Interactions

Lors d'études expérimentales chez des animaux recevant du cyclophosphamide et de l'ifosfamide pour traiter différentes tumeurs, on a observé que mesna n'interférait pas avec leur activité antinéoplasique.

Le mesna n'influence non plus l'efficacité antinéoplasique d'autres cytostatiques comme la doxorubicine, la carmustine, le méthotrexate, la vincristine, le cisplatine ni l'effet thérapeutique d'autres médicaments comme p.ex. les glycosides digitaliques.

Le traitement par Uromitexan, peut donner des réactions faussement positives aux tests urinaires à base de sodium nitroprusside (y compris les bandelettes) pour la détection des corps cétoniques.. Toutefois, la couleur des cétones est plutôt violet-rouge que violet, elle est moins stable et une décoloration immédiate s'observe lors de l'adjonction d'acide acétique glacial.

En outre, la mesure des érythrocytes dans l'urine peut donner un résultat faussement positif ou faussement négatif. En conséquence, un examen microscopique de l'urine est recommandé afin d'élucider définitivement la présence d'une érythrocyturie.

Le traitement par mesna peut provoquer des réactions faussement positives aux tests urinaires à base de réactifs de Tillmans pour la détection de l'acide ascorbique.

Dans les études pharmacocinétiques chez des volontaires sains, les valeurs des taux sériques de créatine phosphokinase (CPK) des échantillons prélevés à 24 heures après l'administration de la dose de mesna étaient inférieures à celles des échantillons avant administration. Bien que les données disponibles soient insuffisantes pour déterminer la cause de ce phénomène, il pourrait être occasionné par une interférence significative avec les tests enzymatiques de dosage de la CPK utilisant le groupement thiol (par exemple, la N-acétylcystéine).

L'absorption de mesna administré par voie orale n'est pas influencée par l'ingestion de nourriture.

Grossesse/Allaitement

L'Uromitexan est utilisé pour empêcher la toxicité, sur les voies urinaires, du cyclophosphamide ou de l'ifosfamide dans le cadre d'un traitement cytostatique. Ces oxazaphosphorines sont contre-indiquées pendant la grossesse ou l'allaitement.

On ne dispose d'aucune étude contrôlée sur l'utilisation de mesna chez la femme enceinte. Au cours d'études expérimentales chez l'animal, on n'a pu mettre en évidence aucun effet embryotoxique ou tératogène du mesna. Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Pendant la grossesse, mesna ne devrait être administré qu'en cas de nécessité absolue.

On ignore si le mesna ou son métabolite, le disulfure de mesna, passent dans le lait maternel. Pour cette raison, il ne faut pas allaiter pendant le traitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les patients traités par mesna peuvent présenter des effets indésirables (y compris syncope, étourdissements, léthargie/endormissement, sensation vertigineuse et vision trouble) qui pourraient affecter leur aptitude à conduire ou utiliser des machines. La décision de conduire ou manipuler des machines doit être prise individuellement.

Effets indésirables

Les effets indésirables fréquemment déclarés et décrits au cours des études cliniques et lors de la surveillance du marché, et mis en relation avec l'administration intraveineuse ou orale de mesna, sont les suivants: nausées, vomissements, ballonnement, diarrhée, constipation, coliques (p.ex. douleurs abdominales), manque d'appétit, symptômes grippaux, fièvre, rigidité musculaire, flush, toux, pharyngite, vertiges, fatigue, céphalées, dorsalgies et arthralgies.

Puisque l'Uromitexan est administré en association avec une chimiothérapie, il est difficile de distinguer les effets indésirables susceptibles d'être associés à mesna de ceux causés par les cytostatiques administrés en même temps.

On a occasionnellement observé des réactions d'hypersensibilité, parfois liées à un organe (réaction hyperergique). Dans certains cas, elles étaient associées aux signes suivants: diminution du taux de thrombocytes, réactions cutanées et muqueuses d'intensité et de sévérité variables (rash, prurit, rougeur, formation de vésicules, syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson), œdème tissulaire local (œdème urticarien), conjonctivite, dans de rares cas hypotension avec réaction circulatoire et accélération du pouls au-dessus de 100/min (tachycardie) associées à une fréquence respiratoire élevée (tachypnée) suite à une réaction anaphylactoïde aiguë grave, hypertension, élévation du segment ST, myalgies, et élévation transitoire de certaines enzymes hépatiques (p.ex. transaminases).

Chez des volontaires en bonne santé, l'administration de doses intraveineuses uniques de 60 à 70 mg/kg PC par jour a entraîné les effets indésirables suivants: nausées, vomissements, diarrhée, coliques, céphalées, fatigue, douleurs des membres et des articulations, diminution de la force se manifestant sous forme d'épuisement et de faiblesse (asthénie), dépression, irritabilité, rash, hypotension et tachycardie.

Lors d'administration intraveineuse et/ou orale de mesna en combinaison avec des oxazaphosphorines ou des agents chimiothérapeutiques contenant des oxazaphosphorines, on a observé les effets indésirables suivants au cours d'études cliniques et lors de surveillance post-marketing:

La fréquence des effets indésirables est basée sur l'échelle suivante: Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 - <1/10), occasionnel (≥1/1,000 - <1/100), rare (≥1/10,000 - <1/1,000), très rare (<1/10,000), inconnu (réactions indésirables rapportées dans le cadre de la surveillance post-marketing)

Circulation sanguine et lymphatique

Fréquent: Lymphadénopathie

Très rare: Thrombopénie (dans le cadre de réactions d'hypersensibilité)

Inconnu: Pancytopénie, leucopénie, lymphopénie, éosinophilie

Système immunitaire

Rare: Réactions d'hypersensibilité, parfois de type hyperergique, associées à un organe,

réactions anaphylactoïdes.

Les réactions d'hypersensibilité dues au benzyl-alcool après administration d'Uromitexan Multidose sont rares.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: Manque d'appétit (anorexie), sensation de déshydratation

Troubles psychiatriques

Fréquent: Insomnie, cauchemars

Système nerveux

Très fréquent: Céphalée (36%), étourdissements (16%), léthargie/

endormissement (13%)

Fréquent: Sensation vertigineuse, paresthésie, hyperesthésie, syncope, hypoesthésie, perturbation de l'attention

Inconnu: Convulsion

Troubles oculaires

Fréquent: Conjonctivite, photophobie, vision trouble

Inconnu: Œdème péri-orbitaire

Cardiaques

Fréquent: Palpitations

Très rare: Accélération des pulsations à plus de 100/min (tachycardie), élévation du segment ST

Inconnu: Électrocardiogramme anormal (correspondent à une périmyocardite)

Vasculaires

Fréquent: Bouffée congestive

Très rare: Hypotension, hypertension, réactions circulatoires

Organes respiratoires

Fréquent: Congestion nasale, toux, douleur pleurale, bouche sèche, bronchospasme, dyspnée, gêne laryngée. épistaxis, pharyngite

Très rare: Tachypnée

Inconnu: Détresse respiratoire, hypoxie, saturation en oxygène diminuée, hémoptysie

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquent: Douleur abdominale/colique (22%), nausées (12%), diarrhée (12%)

Fréquent: Vomissements, ballonnements, constipation, irritation de muqueuses¹, flatulence, sensation de brûlure (sous-sternale/épigastrique), saignement gingival

Inconnu: stomatite, mauvais goût dans la bouche

Troubles hépato-biliaires

Très rare: augmentation transitoire des valeurs de la fonction hépatique (p.ex. transaminases)

Inconnu: Hépatite, gamma-glutamyltransférase augmentée, phosphatase alcaline sanguine augmentée

Troubles cutanés

Très fréquent: éruption cutanée (13%)

Fréquent: Prurit, hyperhidrose

Rare: Flush, rougeurs, formation de vésicules, œdème urticarien

Très rare: Réactions cutanées sévères comme syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson

Inconnu: Nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe, rash médicamenteux (avec éosinophilie et symptômes systématiques), ulcérations et/ou bulles/vésication (au niveau cutanéo-muqueux, muqueux, buccal, vulvovaginal, ano-rectal), angiœdème, éruption fixe d'origine médicamenteuse, éruption photodistribuée, urticaire, sensation de brûlure, érythème

Troubles musculosquelettiques

Rare: Dorsalgies, arthralgies, myalgie, douleur aux extrémités, douleur de la mâchoire

Très rare: Œdème tissulaire local

Rénaux et urinaires

Fréquent: Dysurie

Inconnu: Insuffisance rénale aiguë

Troubles au site d'administration

Très fréquent: Réaction au site de perfusion (25%), prurit au site de perfusion (19%), rash au site de perfusion (14%), fièvre (13%), syndrome grippal (10%)

Fréquent: Douleur au site de perfusion, érythème du site de perfusion, urticaire au site de perfusion, gonflement au site de perfusion, rigidité musculaire, fatigue, douleur thoracique, malaise

Inconnu: Œdème facial, œdème périphérique, asthénie, réaction au site de perfusion (thrombophlébite, irritation)

Investigations

Inconnu: Signes biologique de coagulation intravasculaire disséminée, taux de prothrombines prolongés et temps de céphaline activée prolongé

¹Orales, rectales

²Y compris rash non pruritiques et pruritiques, érythèmes/rash érythémateux, rash eczémateux, éruptions papuleuses et/ou maculaires.

Délai d'apparition

Dans ces études, certains sujets ont présenté des effets indésirables dès la première exposition au mesna et d'autres après la deuxième ou la troisième exposition. En général, le spectre complet des symptômes présenté par un sujet s'est développé sur une période de plusieurs heures.

Expérience de la ré-exposition

Certains sujets n'ont pas d'autres réactions après leur effet indésirable initial tandis que d'autres ont présenté une exacerbation des effets lors d'administration de doses répétées.

Réactions au site de perfusion

Chez certains sujets souffrant de réactions cutanées locales au site de perfusion, une exposition à mesna a entraîné un événement cutané dans d'autres zones.

Réactions cutanées / muqueuse

Des cas de réactions cutanées et muqueuses ont été rapportés après l'administration du mesna à la fois par voie intraveineuse et orale. Ces réactions incluaient des éruptions cutanées, prurit, bouffées congestive («flushing»), irritation des muqueuses, douleur pleurétique et conjonctivite. Environ un quart des sujets atteints de réactions cutanées / muqueuses, ont présenté d'autres symptômes indésirables, incluant des symptômes tel que dyspnée, fièvre, céphalée, troubles gastro-intestinaux, somnolence, malaise, myalgies et des symptômes de type grippal.

Réactions gastro-intestinales

Des cas de réactions gastro-intestinales chez des sujets sains ont été rapportés: nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales / coliques, douleurs épigastriques / brûlures, constipations, flatulences et ont été signalés après l'administration de mesna par voie intraveineuse et orale.

Effet in vivo sur le nombre de lymphocytes

Dans les études de pharmacocinétique chez des volontaires sains, l'administration de doses uniques de mesna a été souvent associée à une baisse rapide (dans les 24 heures) et, dans certains cas, marquée, du nombre de lymphocytes, ce qui était généralement réversibles après 1 semaine d'administration. Les données des études avec administration répétée pendant plusieurs jours ne suffisent pas à caractériser l'évolution dans le temps des changements du nombre de lymphocytes dans de telles conditions.

Effet in vivo sur les taux de phosphore sérique

Dans les études de pharmacocinétique chez des volontaires sains, l'administration de mesna en dose unique ou sur plusieurs jours a été associée dans certains cas à des hausses modérées transitoires de la concentration sérique de phosphore.

Ces phénomènes doivent être considérés lors de l'interprétation des résultats des tests biologiques.

Certains effets indésirables fréquemment observés lors des études cliniques tels que leucopénie, granulocytopénie, anémie, alopécie et pneumonie ne sont pas attribués à l'administration orale de mesna, mais plutôt aux cytostatiques administrés simultanément.

Des études cliniques ont inclus des patients de plus de 65 ans, et l'on n'a rapporté aucun effet indésirable spécifique à ce groupe d'âge.

Surdosage

Des rapports de surdosage accidentel et des observations provenant d'une étude de tolérance à doses élevées menée chez des volontaires sains ont montré que, chez l'adulte, des doses uniques de mesna entre 4 g et 7 g pouvaient provoquer des symptômes tels que nausées, vomissements, douleur abdominale/colique, diarrhée, céphalée, fatigue, douleur au niveau des membres ou des articulations, éruption cutanée, bouffée congestive (ʺFlushingʺ), hypotension, bradycardie, tachycardie, paresthésie, fièvre et bronchospasme.

Un taux notablement supérieur de nausées, vomissements et diarrhées a également été constaté chez les patients traités par une oxazaphosphorine et recevant par voie intraveineuse au moins 80 mg de mesna par kg et par jour, par rapport aux patients recevant des doses plus faibles ou un traitement d'hydratation uniquement. Aucun antidote spécifique n'existe contre mesna.

Propriétés/Effets

Code ATC: V03AF01

Le mesna (natrium-2-mercapto-éthansulfonate) est une liaison thiol synthétique, en grande partie inerte et dépourvue de toxicité sur le plan pharmacologique et physiologique, qui permet, par détoxication des métabolites urotoxiques des oxazaphosphorines, d'annihiler en toute sécurité l'urotoxicité des oxazaphosphorines (cyclophosphamide, ifosfamide).

De manière analogue au système cystéine-cystine physiologique, le mesna est rapidement oxydé pour former son métabolite principal, le disulfide de mesna (dimesna). Le dimesna reste dans l'espace intravasculaire avant d'être excrété par les reins. Dans les reins, le dimesna est à nouveau réduit en une liaison thiol libre. Cette dernière réagit avec les métabolites urotoxiques des oxazaphosphorines (acroléine, 4-hydroxy-ifosfamide et 4-hydroxy-cyclophosphamide) et entraîne ainsi leur détoxification. Le mesna, de par sa liaison aux 4-hydroxy-métabolites, forme des 4-sulfoéthyl-thio-métabolites non toxiques et il inactive l'acroléine en formant des liaisons supplémentaires non toxiques. Le mesna lie également d'autres métabolites urotoxiques. Cela permet une détoxification locale complète au niveau des reins et des voies urinaires.

Le mesna n'influence pas l'efficacité antitumorale des oxazaphosphorines ni leurs effets indésirables systémiques.

Pharmacocinétique

Absorption

Le mesna administré par voie orale est absorbé par l'intestin grêle.

Après administration orale unique, la concentration plasmatique maximale de mesna et de son métabolite, le dimesna, est atteinte après 2 à 4 heures, avec une grande variation interindividuelle.

Les aliments n'influencent pas l'absorption de mesna.

Distribution

La liaison du mesna aux protéines est de 69 à 75%, et son volume de distribution de 0,652 l/kg.

Métabolisme

Dans le sérum, le mesna est rapidement transformé par auto-oxydation en son métabolite principal le dimesna. Le dimesna reste dans l'espace intra-vasculaire avant d'être rapidement excrété par les reins. Dans l'épithélium des tubules rénaux, le dimesna est réduit en une liaison thiol libre, le mesna, qui réagit dans l'urine avec les métabolites toxiques des oxazaphosphorines et entraîne ainsi leur détoxification.

Elimination

L'excrétion du mesna et du dimesna a lieu presque exclusivement par les reins, avec une grande variabilité entre les individus.

Après une administration intraveineuse unique de 800 mg de mesna, la demi-vie sérique du mesna était de 0,36 heure et du dimesna de 1,17 heure. En 24 heures, environ 32% resp. 33% de la dose administrée a été excrétée dans l'urine sous forme de mesna et de disulfure de mesna. La majeure partie a été excrétée dans les 4 heures.

Après une administration orale unique de 600 mg, 1200 mg ou 2400 mg, la demi-vie d'élimination du mesna était de 0,34 – 1,34 heures, et pour le dimesna de 0,72 – 2,78 heures. Au cours de la même étude, les demi-vies d'élimination du mesna et du dimesna après administration intraveineuse unique de 600 mg ont été de 0,16 – 0,4 heures et de 0,64 – 0,96 heures.

Les concentrations maximales urinaires de la liaison thiol libre de mesna ont été mesurées respectivement 0,5 heures et 2 à 4 heures après administration intraveineuse et orale. Au cours des 4 premières heures, on a trouvé 25,3% et env. 12% de la dose administrée par voie intraveineuse et orale respectivement sous forme de mesna libre dans l'urine; après 24 heures, on a trouvé respectivement 27,2 et env.19% dans l'urine sous forme de mesna libre.

Le taux global de mesna et de dimesna retrouvé dans l'urine sur 24 heures était de 53,3% après administration intraveineuse et de 39% respectivement après administration orale.

Après administration de mesna par voie intraveineuse et orale, la demi-vie du mesna était de 1,2 à 8,3 heures. Environ18 à 26% de la dose administrée à la fois par voie orale et intraveineuse se retrouvent dans les urines sous forme de mesna libre. Par rapport à l'administration uniquement intraveineuse, après une administration intraveineuse et orale de mesna on observe une excrétion continue de celui-ci sur 24 heures. Environ 5% de la dose de mesna est excrétée en 12 à 24 heures, tandis qu'en cas d'administration purement intraveineuse on retrouve une élimination de quantités négligeables durant le même laps de temps. La quantité de mesna excrétée dans l'urine est indépendante de la dose administrée.

La biodisponibilité rénale du mesna administré par voie orale est de 45 à 79% de la dose de mesna administrée par voie intraveineuse. L'excrétion rénale débute avec un retard allant jusqu'à 2 heures et elle est prolongée par rapport à l'administration intraveineuse.

La clairance corporelle totale est de 1,23 l/kg/h.

Cinétique en conditions cliniques particulières

Enfants

On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique chez l'enfant.

Patients âgés et souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique

On ne dispose d'aucune étude pharmacocinétique chez ce groupe de patients.

Données précliniques

Des doses orales de 6,1 et 4,3 g/kg se sont avérées létales chez la souris et le rat respectivement. Ces posologies correspondent à peu près à 15, respectivement 22 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l'homme rapportée à la surface corporelle. Le décès a été précédé de diarrhée, tremblements, convulsions, dyspnée et cyanose.

Au cours d'études expérimentales chez l'animal, on n'a décelé aucun effet mutagène, carcinogène, embryotoxique ou tératogène dû au mesna.

Chez le rat et le lapin, des études de reproduction ont été effectuées avec des doses orales de 1000 mg/kg chez le lapin et 2000 mg/kg chez le rat (environ 10 fois la dose maximale quotidienne recommandée i.v.- p.o.- p.o. chez l'homme rapportée à sa surface corporelle) et n'ont montré aucun risque pour le fœtus.

Remarques particulières

Incompatibilités

Mesna est compatible in vitro avec le carboplatine, le cisplatine et la moutarde azotée.

Le benzyl-alcool contenu dans Uromitexan Multidose peut réduire la stabilité du cyclophosphamide.

Le mélange mesna et épirubicine conduit é l'inactivation de l'épirubicine et devrait être évitée.

Influence sur les méthodes de diagnostic

Sous traitement d'Uromitexan, on peut obtenir un résultat faussement positif aux cétones avec les bandelettes dans l'urine. Toutefois, la coloration est plutôt rouge-violette que violette; elle est moins stable et l'adjonction d'acide acétique entraîne une décoloration immédiate. Au test par bâtonnet détectant les érythrocytes dans l'urine, on peut observer des réactions faussement positives ou faussement négatives. C'est pourquoi il faut procéder à un examen microscopique de l'urine pour déterminer les érythrocytes présents.

Stabilité

L'Uromitexan ne doit être utilisé que jusqu'à la date indiquée par «EXP» sur l'emballage.

L'Uromitexan est compatible avec les solutions vecteurs suivantes: glucose 5%, NaCl 0,9%, Glucose-NaCl, Ringer et Ringer-lactate.

Pour des raisons microbiologiques, les solutions diluées ou les infusions mixtes contenant de l'Holoxan doivent être utilisées immédiatement après leur préparation. L'Uromitexan dilué ainsi que les solutions pour perfusions mixtes avec l'Uromitexan et l'Holoxan montrent une stabilité chimique et physique de 48 heures en cas de conservation à température ambiante (15 à 25 °C). En cas de dilution et de conservation en conditions contrôlées et aseptiques adéquates, les solutions peuvent être conservées en conséquence.

Avant l'administration, les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour détecter tout(e) particule ou changement de couleur. Ne pas utiliser la solution si est décoloré, trouble ou si elle contient des particules.

Remarques concernant le stockage

Uromitexan 400 mg, solution pour administration intraveineuse

Le contenu des flacons partiellement utilisés doit être jeté. Avant ouverture, ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Ne pas congeler. Conserver dans l'emballage original.

Uromitexan Multidose 1,0 g / 10 ml, solution pour administration intraveineuse

Avant ouverture, ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Ne pas congeler.

Uromitexan Multidose 1,0 g/10 ml flacons, après avoir été entamés, se conservent 8 jours au réfrigérateur (2 – 8 °C).

Uromitexan 400 mg comprimés pelliculés

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Conserver dans l'emballage original.

Médicament à conserver hors d'atteinte des enfants.