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XELEVIA Filmtabl 50mg

2018-04-29 06:51:05 来源: 作者: 【大中小】浏览:499次评论:0条

Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz®

Xelevia^®

A. Menarini AG

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Sitagliptin.

Hilfsstoffe: Mikrokristalline Cellulose, wasserfreies Calciummonohydrogen-phosphat, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat und Natriumstearylfumarat.

Der Filmüberzug enthält: Polyvinylalkohol, Polyethylenglykol (Macrogol), Talk, Titandioxid (E171), rotes Eisenoxid (E172) und gelbes Eisenoxid (E172).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten mit 25 mg, 50 mg oder 100 mg Sitagliptin als Sitagliptinphosphat-Monohydrat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Diabetes mellitus Typ 2

Wenn der Blutzuckerspiegel durch Diät und vermehrte körperliche Aktivitäten ungenügend gesenkt werden kann:

als Monotherapie.
in Kombination mit Metformin oder einem Sulfonylharnstoff bei Patienten, bei denen mit Metformin oder einem anderen oralen Antidiabetikum keine ausreichenden Kontrolle der Glykämie erreicht wird.
in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff, wenn sich mit der Kombination dieser beiden Wirkstoffe keine ausreichende Glykämiekontrolle erzielen lässt.

Wenn der Blutzuckerspiegel durch Diät und vermehrte körperliche Aktivität und Insulin alleine nicht ausreichend gesenkt werden kann: In Kombination mit Insulin (mit oder ohne Metformin).

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosierung von Xelevia beträgt einmal täglich 100 mg als Monotherapie oder als Kombinationstherapie zusammen mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff, zusammen mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin (mit oder ohne Metformin). Xelevia kann mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.

Wenn Xelevia zusammen mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin angewendet wird, empfiehlt es sich, die Dosis des Sulfonylharnstoffs oder des Insulins tiefer anzusetzen, um das Risiko einer durch den Sulfonylharnstoff oder das Insulin induzierten Hypoglykämie zu vermindern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «In Verbindung mit Arzneimitteln, welche Hypoglykämie hervorrufen können»).

Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Da die Dosierung entsprechend der Nierenfunktion anzupassen ist, sollte die Nierenfunktion vor Therapiebeginn mit Xelevia und danach in regelmässigen Abständen beurteilt werden.

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] ≥60 ml/min/1.73 m² bis <90 ml/min/1.73 m²) oder mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥45 ml/min/1.73 m² bis <60 ml/min/1.73 m²) ist keine Dosisanpassung von Xelevia erforderlich.

Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥30 ml/min/1.73 m² bis <45 ml/min/1.73 m²) beträgt die Dosis von Xelevia 50 mg einmal täglich.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥15 ml/min/1.73 m² bis <30 ml/min/1.73 m²) und bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (end-stage renal disease [ESRD]: eGFR <15 ml/min/1.73 m²), einschliesslich jener, die eine Hämo- oder Peritonealdialyse benötigen, beträgt die Dosis von Xelevia 25 mg einmal täglich. Xelevia kann ohne Berücksichtigung des Zeitpunktes der Dialyse eingenommen werden.

Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung muss die Dosis nicht angepasst werden. Xelevia wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Für die Verwendung von Xelevia bei Patienten unter 18 Jahren sind keine Daten vorhanden. Die Anwendung von Xelevia bei Kindern und Jugendlichen wird deshalb nicht empfohlen.

Anwendung bei älteren Patienten

Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig.

Kontraindikationen

Xelevia ist kontraindiziert bei Patienten, die auf den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe dieses Arzneimittels überempfindlich reagieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Überempfindlichkeitsreaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen», «Erfahrungen seit der Markteinführung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Xelevia sollte bei Patienten mit Diabetes Typ 1 oder für die Behandlung der diabetischen Ketoazidose nicht verwendet werden.

Pankreatitis

Es wurden bei Patienten unter Sitagliptin Fälle von akuter Pankreatitis beobachtet, inklusive tödlich und nicht tödlich verlaufene Fälle von hämorrhagischer oder nekrotisierender Pankreatitis (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden: persistierende, schwere Abdominalschmerzen. Eine Besserung der Pankreatitis wurde nach Absetzen von Sitagliptin beobachtet. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollte die Behandlung mit Xelevia und anderen potentiell verdächtigen Arzneimitteln gestoppt werden.

Nierenfunktionsstörung

Xelevia wird renal ausgeschieden. Um Plasmakonzentrationen von Xelevia zu erreichen, die jenen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ähnlich sind, werden bei Patienten mit eGFR <45 ml/min/1.73 m², einschliesslich Patienten mit ESRD, die eine Hämo- oder Peritonealdialyse benötigen, entsprechende Dosisreduktionen empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung» und «Pharmakokinetik», «Nierenfunktionsstörung»).

In Verbindung mit Arzneimitteln, welche Hypoglykämie hervorrufen können

In klinischen Studien mit Xelevia als Monotherapie und als Bestandteil einer Kombinationstherapie mit Wirkstoffen, die nicht mit Hypoglykämie assoziiert sind (z.B Metformin oder PPAR γ-Agonisten [Thiazolidindione]), war die Häufigkeit einer Hypoglykämie in Zusammenhang mit der Einnahme von Xelevia etwa gleich gross wie diejenige bei Patienten, die Placebo einnahmen.

Es ist bekannt, dass Antidiabetika vom Typ der Sulfonylharnstoffe oder Insuline Hypoglykämien verursachen können. Deshalb kann bei Anwendung dieser Substanzen in Kombination mit Xelevia eine Reduktion der Insulin- bzw. Sulfonylharnstoff-Dosierung notwendig sein.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Es gibt Berichte nach Markteinführung über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten, die mit Xelevia behandelt wurden. Diese Reaktionen beinhalten Anaphylaxie, Angioödem und exfoliative Hautveränderungen einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom. Diese Reaktionen traten innerhalb der ersten 3 Monate nach Beginn der Behandlung mit Xelevia auf, einige sogar nach der ersten Dosis. Da diese Ereignisse aus einer Population unbekannter Grösse stammen, ist es im Allgemeinen nicht möglich, verlässliche Angaben bezüglich Häufigkeit zu machen. Falls eine Hypersensitivitätsreaktion vermutet wird, sollte die Therapie mit Xelevia abgesetzt werden (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen», «Erfahrungen seit der Markteinführung»).

Bullöses Pemphigoid

Nach Markteinführung wurden Fälle von bullösem Pemphigoid unter Anwendung von Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) Inhibitoren gemeldet, die eine Hospitalisierung erforderten. In den gemeldeten Fällen erholten sich die Patienten typischerweise unter topischer oder systemischer immunosuppressiver Behandlung und nach Absetzen des DPP-4-Inhibitors. Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Entwicklung von Blasen oder Erosionen der Haut unter der Behandlung mit Xelevia ihren Arzt zu kontaktieren. Xelevia sollte bei Verdacht auf ein bullöses Pemphigoid abgesetzt werden. Zur Sicherung der Diagnose und einer adäquaten Behandlung sollte eine Überweisung an einen Dermatologen in Betracht gezogen werden.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score 7 bis 9), erhöhten sich, nach Einnahme einer einzelnen 100 mg Dosis Xelevia, die durchschnittlichen AUC- und C_max-Werte von Sitagliptin um ca. 21% bzw. 13% im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe. Diese Unterschiede werden als klinisch nicht relevant angesehen. Eine Dosisanpassung von Xelevia ist für Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung nicht notwendig.

Es existieren keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score >9). Sitagliptin wird hauptsächlich durch die Nieren eliminiert. Bei schwerer Leberfunktionsstörung wird deshalb kein klinisch relevanter Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin erwartet. Trotzdem ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xelevia bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.

Anwendung bei älteren Patienten

In klinischen Studien waren die Sicherheit und Wirksamkeit von Xelevia bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ähnlich wie bei jüngeren Patienten (<65 Jahre). Eine altersspezifische Dosisanpassung ist nicht notwendig. Ältere Patienten leiden mit höherer Wahrscheinlichkeit an einer Nierenfunktionsstörung; bei mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung kann eine Dosisreduktion notwendig sein (siehe «Dosierung/Anwendung», «Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung»).

Andere

In kontrollierten klinischen Studien an gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Sitagliptin im Allgemeinen gut vertragen. Bei einer Dosis von 800 mg Xelevia wurden in einer Studie minimale Erhöhungen des QT-Intervalls beobachtet, die jedoch als klinisch nicht relevant erachtet werden. Es existieren keine Daten für Dosen über 800 mg beim Menschen. Es wurden keine spezifischen Studien bei Patienten mit QT-Intervallverlängerung (z.B. Patienten mit langem QT-Syndrom) durchgeführt oder bei Patienten, die Sitagliptin in Kombination mit Substanzen erhielten, die ihrerseits das QT-Intervall verlängern.

Interaktionen

In pharmakologischen Interaktionsstudien zeigte Sitagliptin keine klinisch signifikante Beeinflussung der Pharmakokinetik folgender Arzneimittel: Metformin, Rosiglitazon, Glyburid, Simvastatin, Warfarin und orale Kontrazeptiva. Basierend auf diesen Daten hemmt Sitagliptin die CYP-Isozyme CYP3A4, 2C8 und 2C9 nicht. Basierend auf in vitro Daten wird ebenfalls nicht erwartet, dass Sitagliptin CYP2D6, 1A2, 2C19 oder 2B6 hemmt oder CYP3A4 induziert.

Die wiederholte Verabreichung von Metformin zweimal täglich zusammen mit Sitagliptin führte bei Patienten mit Diabetes Typ 2 zu keiner bedeutenden Änderung der Pharmakokinetik von Sitagliptin.

Bei Patienten mit Diabetes Typ 2 wurden populationspharmakokinetische Analysen durchgeführt. Dabei konnte kein Hinweis auf eine klinisch relevante Beeinflussung der Pharmakokinetik von Sitagliptin durch andere, bei Typ-2-Diabetikern häufig eingesetzte Arzneimittel festgestellt werden. Hierzu zählten: Cholesterin senkende Arzneimittel (z.B. Statine, Fibrate, Ezetimibe), Thrombozytenaggregationshemmer (z.B. Clopidogrel), Antihypertonika (z.B. ACE-Hemmer, Angiotensinrezeptorblocker, Betablocker, Calciumkanalblocker, Hydrochlorothiazid), Analgetika und nichtsteroidale Antiphlogistika (z.B. Naproxen, Diclofenac, Celecoxib), Antidepressiva (z.B. Bupropion, Fluoxetin, Sertralin), Antihistaminika (z.B. Cetirizin), Protonenpumpenhemmer (z.B. Omeprazol, Lansoprazol) und Arzneimittel gegen erektile Dysfunktion (z.B. Sildenafil).

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Sitagliptin und Digoxin war ein leichter Anstieg der Fläche unter der Kurve (AUC, 11%) sowie der durchschnittlichen maximalen Plasmakonzentration (C_max, 18%) von Digoxin zu beobachten. Diese Veränderungen scheinen klinisch nicht signifikant zu sein. Patienten, die Digoxin einnehmen, sollten entsprechend überwacht werden. Eine Dosisanpassung von Digoxin oder Xelevia wird nicht empfohlen.

Bei gleichzeitiger Verabreichung einer einmaligen, oralen 100 mg Dosis Xelevia und einer einmaligen, oralen 600 mg Dosis Cyclosporin, einem potenten Inhibitor des p-Glykoproteins, waren die AUC und C_max von Sitagliptin ca. 29% bzw. 68% erhöht. Die beobachteten Veränderungen der Pharmakokinetik von Sitagliptin werden als nicht klinisch signifikant eingestuft. Eine Dosisanpassung von Xelevia bei gleichzeitiger Verabreichung von Cyclosporin oder anderen p-Glykoprotein-Inhibitoren (z.B. Ketokonazol) wird nicht empfohlen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Sitagliptin war weder bei Ratten mit oralen Dosen bis 250 mg/kg, noch bei Kaninchen, denen bis 125 mg/kg während der Organogenese verabreicht wurde (bis zum 32- bzw. 22-fachen der Humanexposition, basierend auf der empfohlenen täglichen Dosis von 100 mg/Tag für den erwachsenen Menschen) teratogen (siehe «Präklinische Daten»).

Es wurden keine adäquaten und streng kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen durchgeführt; deshalb ist die Sicherheit von Xelevia für schwangere Frauen nicht bekannt. Die Einnahme von Xelevia wird, wie diejenige anderer oraler Antidiabetika, bei Schwangerschaft nicht empfohlen.

Verwendung während der Stillzeit

Sitagliptin wird in der Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden wird. Deshalb sollte Xelevia von stillenden Frauen nicht eingenommen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien über die Auswirkungen von Xelevia auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es wird jedoch erwartet, dass Xelevia die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen nicht beeinflusst.

Unerwünschte Wirkungen

In kontrollierten klinischen Studien wurde Xelevia im Allgemeinen gut vertragen, sowohl als Monotherapie als auch als Kombinationstherapie. Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Wirkungen waren ähnlich häufig wie unter Placebo.

In klinischen Studien wurde die Sicherheit von Xelevia bei mehr als 3200 Patienten eva luiert, ein Teil davon wurde bis zu 2 Jahren behandelt.

In vier placebokontrollierten klinischen Studien, wovon drei Studien 24 Wochen und eine Studie 18 Wochen dauerte, wurden 1082 Patienten einmal täglich mit Xelevia 100 mg behandelt und 778 Patienten erhielten Placebo. Bei Patienten, die 100 mg Xelevia erhielten, gab es keine arzneimittelbedingten unerwünschten Reaktionen mit einer Häufigkeit von ≥1%.

In einer gepoolten Analyse der oben genannten Studien war die Hypoglykämierate (unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung des Prüfarztes) bei Patienten, die mit Xelevia behandelt wurden, ähnlich wie bei Einnahme von Placebo (100 mg Xelevia 1.2%; Placebo 0.9%).

In dieser Analyse wurden alle als «Hypoglykämie» bezeichneten Nebenwirkungen berücksichtigt, d.h. auch solche, die nicht durch eine Blutzuckerbestimmung bestätigt wurden.

Die Häufigkeit gastrointestinaler Beschwerden bei Patienten, die mit Xelevia bzw. Placebo behandelt wurden, lag bei: abdominale Schmerzen (Xelevia 2.3%; Placebo 2.1%), Nausea (1.4%, 0.6%), Erbrechen (0.8%, 0.9%) und Diarrhö (3.0%, 2.3%).

In einer klinischen Studie war das Sicherheitsprofil bei 588 Patienten, die mit 100 mg Xelevia zusätzlich zur bestehenden Metformintherapie bis zu einem Jahr behandelt wurden, generell ähnlich wie in den oben genannten placebokontrollierten Studien.

In allen Studien wurden alle als «Hypoglykämie» bezeichneten Nebenwirkungen berücksichtigt, d.h. auch solche, die nicht durch eine Blutzuckerbestimmung bestätigt wurden.

Add-on-Kombination mit einem Sulfonylharnstoff: In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit 100 mg Xelevia in Kombination mit Glimepirid oder mit Glimepirid und Metformin (Xelevia, N=222; Placebo, N=219) war Hypoglykämie (Xelevia 9.5%; Placebo 0.9%) die einzige arzneimittelbedingte unerwünschte Reaktion, die bei ≥1% der Patienten unter Xelevia festgestellt wurde und die häufiger war als bei Patienten unter Placebo.

Kombinationstherapie mit Metformin: In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit 100 mg Sitagliptin in Kombination mit 1000 mg oder 2000 mg Metformin täglich bei Patienten, die mit Diät und Bewegung unzureichend behandelt waren, wurden die folgenden arzneimittelbedingten unerwünschten Reaktionen festgestellt (berücksichtigt sind unerwünschte Reaktionen, über die bei ≥1% der Patienten unter Sitagliptin plus Metformin (N=372) berichtet wurde und die häufiger waren als bei Patienten unter Metformin allein (N=364)): Diarrhö (Sitagliptin plus Metformin, 3.5%; Metformin, 3.3%), Dyspepsie (1.3%; 1.1%), Flatulenz (1.3%; 0.5%), Erbrechen (1.1%; 0.3%) und Kopfschmerzen (1.3%; 1.1%). Die Häufigkeit von Hypoglykämie belief sich bei Patienten unter Sitagliptin in Kombination mit Metformin auf 1.1% und bei Patienten unter Metformin allein auf 0.5%.

Add-on Kombination mit Insulin: In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit 100 mg Xelevia in Kombination mit einer stabilen Dosis Insulin (mit oder ohne Metformin), wurden folgende unerwünschte Reaktionen, welche bei ≥1% der Patienten unter Xelevia (N=322) und häufiger als unter Placebo (N=319) vorkamen, festgestellt: Hypoglykämie (Xelevia 15.5%; Placebo 7.8%), Influenza (4.0%; 3.8%) und Kopfschmerz (2.8%; 0.9%). Bei diesen Häufigkeitsangaben wurden alle Nebenwirkungen berücksichtigt, unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch die Prüfärzte. Insbesondere bei den Hypoglykämieraten ist zu berücksichtigen, dass alle Patienten neben Sitagliptin oder Placebo auch mit Insulin behandelt wurden, teils zusätzlich mit Metformin. In einer anderen 24-wöchigen Studie mit Patienten, die während einer Intensivierung des Insulins (mit oder ohne Metformin) Xelevia als Add-on-Therapie erhielten, waren die unerwünschten Wirkungen, die bei ≥1% der mit Xelevia behandelten Patienten (N=329) festgestellt wurden und häufiger waren als bei mit Placebo behandelten Patienten (N=329): Obstipation (Xelevia, 1.5%; Placebo, 0.9%), Diarrhö (5.2%; 3.3%), Erbrechen (2.7%; 1.5%), peripheres Ödem (2.1%; 1.2%), Cellulitis (1.2%; 0.9%), Zystitis (1.2%; 0.0%), Pharyngitis (1.5%; 1.2%), Infektion der oberen Atemwege (4.6%; 1.8%), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (1.2%; 0.9%), Schwindelgefühl (1.5%; 1.2%), Husten (2.7%; 1.8%) und Hypertonie (1.8%; 1.5%). Bei diesen Häufigkeitsangaben wurden alle unerwünschten Wirkungen berücksichtigt, unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch die Prüfärzte. Zudem lag die Hypoglykämie-Inzidenz bei 25.2% für mit Xelevia und Insulin (mit oder ohne Metformin) behandelte Patienten und bei 36.8% für Patienten unter Placebo und Insulin (mit oder ohne Metformin).

TECOS kardiovaskuläre Sicherheitsstudie: Die TECOS-Studie (Trial eva luating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) umfasste eine Intention-to-treat Population, von denen 7332 Patienten täglich mit 100 mg Xelevia (bzw. 50 mg täglich, falls die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) zu Studienbeginn zwischen ≥30 und <50 ml/min/1.73 m² lag) behandelt wurden und 7339 Patienten mit Placebo behandelt wurden. Beide Behandlungen wurden zur üblichen Therapie hinzugefügt. Die Studienpopulation beinhaltete total 2004 Patienten, die ≥75 Jahre alt waren (970 mit Xelevia und 1034 mit Placebo behandelt). Die Häufigkeit von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen war insgesamt bei Patienten unter Xelevia vergleichbar mit den Patienten unter Placebo. Eine Beurteilung der vordefinierten Diabetes-bezogenen Komplikationen ergab ähnliche Inzidenzen zwischen den Gruppen, einschliesslich Infektionen (18.4% der mit Xelevia behandelten Patienten und 17.7% der mit Placebo behandelten Patienten) und Nierenversagen (1.4% der mit Xelevia behandelten Patienten und 1.5% der mit Placebo behandelten Patienten). Das Profil der unerwünschten Ereignisse bei Patienten ≥75 Jahre war im Allgemeinen ähnlich zur Gesamtpopulation.

Bei Patienten, welche zum Studienbeginn Insulin und/oder einen Sulfonylharnstoff verwendeten, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie 2.7% bei mit Xelevia behandelten Patienten und 2.5% bei mit Placebo behandelten Patienten. Bei Patienten, welche zu Studienbeginn kein Insulin und/oder einen Sulfonylharnstoff verwendeten, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie 1.0% bei mit Xelevia behandelten Patienten und 0.7% bei mit Placebo behandelten Patienten. Die Inzidenz von Pankreatitiden, die durch ein Nachprüfungskommitee bestätigt wurden, betrug 0.3% bei mit Xelevia behandelten Patienten und 0.2% bei mit Placebo behandelten Patienten. Die Inzidenz von Malignomen, die durch ein Nachprüfungskommitee bestätigt wurden, betrug 3.7% bei mit Xelevia behandelten Patienten und 4.0% bei mit Placebo behandelten Patienten.

Pankreatitis: In einer gepoolten Analyse von 19 doppelblinden klinischen Studien an 10'246 Patienten randomisiert für 100 mg Sitagliptin täglich (N = 5429) oder entsprechende Kontrolle (aktiv oder Placebo) (N = 4817) war die Inzidenz akuter Pankreatitiden in jeder Gruppe 0.1 pro 100 Patientenjahre (für Sitagliptin 4 Patienten mit einem Ereignis in 4708 Patientenjahren; für die Kontrolle 4 Patienten mit einem Ereignis in 3942 Patientenjahren) (siehe auch TECOS kardiovaskuläre Sicherheitsstudie und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Pankreatitis»).

Erfahrungen seit der Markteinführung

Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung seit der Markteinführung wurden ausserdem beim alleinigen Gebrauch von Xelevia und/oder zusammen mit anderen antihyperglykämischen Substanzen unerwünschte Reaktionen festgestellt (da diese Reaktionen auf freiwilliger Basis aus einer Population unbekannter Grösse gemeldet wurden, können deren Häufigkeit und der Kausalzusammenhang mit dem Arzneimittel generell nicht zuverlässig geschätzt werden):

Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Hautausschlag, Urtikaria, kutane Vaskulitis und exfoliative Hautveränderungen, einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Überempfindlichkeitsreaktionen»); akute Pankreatitis einschliesslich hämorrhagische Pankreatitis mit fatalem und nicht-fatalem Ausgang und nekrotisierende Pankreatitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»); Verschlechterung der Nierenfunktion einschliesslich akutes Nierenversagen (in gewissen Fällen ist Dialyse erforderlich); bullöses Pemphigoid (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Bullöses Pemphigoid»); Infektionen des oberen Respirationstraktes, Nasopharyngitis; Obstipation, Erbrechen; Kopfschmerzen; Arthralgie, Myalgie; Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen; Pruritus.

Laborwerte

Die Häufigkeit von unerwünschten Reaktionen mit Bezug auf die Laborwerte war bei Patienten unter 100 mg Xelevia und Patienten unter Placebo vergleichbar.

In den klinischen Studien wurde eine geringe Erhöhung der Leukozytenwerte (ca. 200 Zellen/µl im Vergleich zu Placebo; mittlerer Ausgangswert der Leukozytenwerte ca. 6600 Zellen/µl) beobachtet, und zwar aufgrund einer Erhöhung der Neutrophilen. Diese Beobachtung wurde in den meisten, aber nicht in allen Studien gemacht. Diese Veränderungen der Laborparameter werden als klinisch nicht relevant betrachtet.

Während der Behandlung mit Xelevia wurden keine klinisch signifikanten Änderungen bei den Vitalfunktionen oder beim EKG (einschliesslich QT-Intervall) beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Andere»).

Überdosierung

In kontrollierten klinischen Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Sitagliptin allgemein gut vertragen.

Bei einer Dosis von 800 mg Sitagliptin wurden in einer Studie minimale Erhöhungen des QT-Intervalls beobachtet, die jedoch als klinisch nicht relevant erachtet wurden.

Es existieren keine Daten für Dosen über 800 mg in klinischen Studien.

In Phase I-Studien mit multipler Verabreichung von Sitagliptin bis zu 600 mg täglich während bis zu 10 Tagen und 400 mg täglich während bis zu 28 Tagen, wurden klinisch keine dosisabhängigen, unerwünschten Reaktionen beobachtet.

Im Fall einer Überdosierung ist es angemessen, die üblichen unterstützenden Massnahmen zu ergreifen, wie z.B. die Entfernung von noch nicht aufgenommenem Material aus dem Magen-Darm-Trakt, die klinische Überwachung (einschliesslich EKG) und falls nötig die Einleitung einer unterstützenden Therapie.

Sitagliptin ist mässig dialysierbar. In klinischen Studien wurden ca. 13.5% der Dosis während einer 3- bis 4-stündigen Hämodialyse entfernt. Eine längere Hämodialyse kann in Erwägung gezogen werden, falls es klinisch sinnvoll ist. Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin mittels Peritonealdialyse dialysierbar ist.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A10BH01

Wirkungsmechanismus

Xelevia gehört zu einer Klasse oraler Antidiabetika, den Dipeptidylpeptidase-4- (DPP-4-) Inhibitoren, welche die Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Diabetes Typ 2 verbessern, indem sie die Konzentrationen der aktiven Inkretine erhöhen. Inkretine, einschliesslich GLP-1 (Glucagon-like Polypeptide-1) und GIP (Glucose-dependent insulinotropic Peptide), werden während des ganzen Tages aus dem Darm freigesetzt und deren Konzentrationen werden durch die Einnahme von Nahrung erhöht. Die Inkretine sind Teil eines endogenen Systems, das bei der physiologischen Regulierung der Glukosehomöostase beteiligt ist. Wenn der Blutzucker normal oder erhöht ist, fördern GLP-1 und GIP die Insulinsynthese und die Insulinfreisetzung aus den Betazellen im Pankreas durch intrazelluläre Signale mit Hilfe von cyclischem AMP. Die Behandlung mit GLP-1 oder mit DPP-4-Inhibitoren in Tiermodellen des Diabetes Typ 2 hat gezeigt, dass die Empfindlichkeit der Betazellen auf Glukose verbessert und die Biosynthese und Freisetzung von Insulin stimuliert wird. Bei höheren Insulinkonzentrationen ist die Glukoseaufnahme des Gewebes erhöht. Zusätzlich erniedrigt GLP-1 die Glukagonsekretion aus den Alphazellen im Pankreas. Erniedrigte Glukagonkonzentrationen, zusammen mit höheren Insulinkonzentrationen, führen zu einer verminderten Glukoseproduktion in der Leber, was wiederum zu einer Erniedrigung des Blutzuckers führt. Die Wirkungen von GLP-1 und GIP sind glukoseabhängig: wenn der Blutzucker tief ist, stimuliert GLP-1 weder die Insulinfreisetzung noch die Suppression der Glukagonsekretion. Sowohl GLP-1 als auch GIP verstärken die Insulinsekretion, wenn der Blutzuckerspiegel über der Normalkonzentration liegt. GLP-1 beeinträchtigt die normale Glukagonreaktion bei einer Hypoglykämie nicht. Die Aktivität von GLP-1 und GIP wird durch das DPP-4-Enzym geregelt, das die Inkretine schnell hydrolysiert und in inaktive Substanzen umwandelt. Sitagliptin verhindert die Hydrolyse der Inkretine durch DPP-4, wobei die Plasmakonzentrationen der aktiven Formen von GLP-1 und GIP erhöht werden. Durch die Konzentrationserhöhung der aktiven Inkretine steigert Sitagliptin die Insulinfreisetzung und erniedrigt die Glukagonkonzentrationen in einer glukoseabhängigen Weise. Bei Diabetes Typ 2-Patienten mit Hyperglykämie führen diese Veränderungen der Insulin- und Glukagonkonzentrationen zu einer geringeren Konzentration des Hämoglobins A_1c (HbA_1c) sowie tieferen postprandialen und Nüchtern-Blutzuckerspiegeln. Dieser glukoseabhängige Mechanismus unterscheidet sich vom Wirkmechanismus der Sulfonylharnstoffe, welcher auch bei niedrigen Blutzuckerspiegeln eine Insulinfreisetzung bewirkt, was sowohl bei Diabetikern als auch bei Gesunden zu Hypoglykämie führen kann. Sitagliptin ist ein potenter und stark selektiver Inhibitor des Enzyms DPP-4 und hemmt in therapeutischen Konzentrationen die nah verwandten Enzyme DPP-8 und DPP-9 nicht.

Klinische Wirksamkeit

Klinische Studien

An den Studien nahmen rund 4700 Patienten mit Diabetes Typ 2 teil, randomisiert in sieben doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase III-Studien, die durchgeführt wurden, um die Wirkung von Sitagliptin auf die Blutzuckerkontrolle zu beurteilen. Komorbiditäten wie Dyslipidämie und Hypertonie waren bei den untersuchten Patienten häufig und mehr als 50% waren übergewichtig (BMI ≥30 kg/m²). An diesen Studien nahmen Weisse, Lateinamerikaner, Schwarze, Asiaten und Angehörige anderer Rassen und ethnischer Gruppen teil. Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei etwa 55 Jahren.

Bei Patienten mit Diabetes Typ 2 bewirkte die Behandlung mit Xelevia eine gegenüber Placebo klinisch signifikante Verbesserung von Hämoglobin A_1c (HbA_1c), Nüchtern-Plasmaglukose (Fasting Plasma Glukose, FPG) und der Glukosekonzentration 2 Stunden postprandial (postprandiale Glukose, PPG). Xelevia verbesserte die glykämische Kontrolle als Monotherapie und in der Kombination in klinischen Studien bis zu 2 Jahren.

Klinische Monotherapiestudien

Insgesamt 1262 Patienten mit Diabetes Typ 2 und inadäquater Blutzuckereinstellung (HbA_1c 7% bis 10%) mit Diät und Bewegung nahmen an zwei doppelblinden, placebokontrollierten Studien während 18 Wochen beziehungsweise 24 Wochen teil, um die Wirksamkeit und Sicherheit der Monotherapie mit Xelevia zu beurteilen.

Die Behandlung mit täglich 100 mg Xelevia erzielte signifikante Verbesserungen bei HbA_1c, FPG (Fasting Plasma Glucose) und 2-Stunden-Wert der PPG (Tabellen 1 und 2) im Vergleich zu Placebo. Die Verbesserung der HbA_1c-Werte gegenüber Placebo wurde nicht beeinflusst durch Geschlecht, Alter, Rasse, vorangegangene blutzuckersenkende Therapie, BMI-Ausgangswert oder HOMA-IR (Standardindex der Insulinresistenz). Patienten, deren Diabetesdiagnose noch nicht so weit zurücklag (<3 Jahre) oder Patienten mit einem höheren HbA_1c-Ausgangswert, zeigten eine stärkere HbA_1c-Reduktion. In beiden Studien bewirkte Xelevia im Vergleich zu Placebo eine signifikante FPG-Reduktion nach 3 Wochen, dem ersten Zeitpunkt, an dem die FPG gemessen wurde. Die Wirkung von Xelevia auf die Lipid-Endpunkte war ähnlich derjenigen von Placebo. Die beobachtete Häufigkeit von Hypoglykämien bei mit Xelevia behandelten Patienten war vergleichbar mit derjenigen bei Patienten unter Placebo.

Tabelle 1:

HbA_1c-Werte aus 18- und 24-wöchigen placebokontrollierten Studien mit Xelevia bei Patienten mit Diabetes Typ 2^†, einschliesslich Stratifikation aufgrund der HbA_1c-Ausgangswerte*

	18-wöchige Studie		24-wöchige Studie
	Xelevia 100 mg	Placebo	Xelevia 100 mg	Placebo
HbA_1c(%)	N = 193	N = 103	N = 229	N = 244
Ausgangswert (Mittelwert)	8.04	8.05	8.01	8.03
Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel^‡)	-0.48	0.12	-0.61	0.18
Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel^‡)	-0.60^§		-0.79^§
Patienten (%) mit HbA_1c <7%	69 (35.8)	16 (15.5)	93 (40.6)	41 (16.8)
HbA_1c-Ausgangswert
HbA_1c-Ausgangswert (%) ≥9%	N = 27	N = 20	N = 37	N = 35
Ausgangswert (Mittel)	9.48	9.48	9.59	9.46
Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel^‡)	-0.83	0.37	-1.27	0.25
Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel^‡)	-1.20		-1.52
HbA_1c-Ausgangswert (%) ≥8% bis <9%	N = 70	N = 25	N = 62	N = 82
Ausgangswert (Mittel)	8.40	8.38	8.36	8.41
Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel^‡)	-0.42	0.19	-0.64	0.16
Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel^‡)	-0.61		-0.80
HbA_1c-Ausgangswert (%) <8%	N = 96	N = 58	N = 130	N = 127
Ausgangswert (Mittel)	7.37	7.41	7.39	7.39
Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel^‡)	-0.42	0.02	-0.40	0.17
Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel^‡)	-0.44		-0.57

* von den 1262 randomisierten Patienten dieser Studien erhielten 456 200 mg Sitagliptin einmal täglich. Diese Dosierung zeigte im Vergleich zu 100 mg keine erhöhte Wirksamkeit.

^† «All-Patients-treated»-Population (eine Intention-to-treat-Analyse).

^‡ Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.

^§ p<0.001 im Vergleich zu Placebo

Tabelle 2:

Weitere glykämische Parameter und Körpergewicht aus 18- und 24-wöchigen placebokontrollierten Studien mit Xelevia bei Patienten mit Diabetes Typ 2^†*

	18-wöchige Studie		24-wöchige Studie
	Xelevia 100 mg	Placebo	Xelevia 100 mg	Placebo
FPG (mmol/l)	N = 201	N = 107	N = 234	N = 247
Ausgangswert (Mittel)	9.99	10.20	9.46	9.78
Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel^‡)	-0.71	0.39	-0.69	0.26
Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel^‡)	-1.09^§		-0.95^§
2-Stunden-Wert der PPG (mmol/l)	%	%	N = 201	N = 204
Ausgangswert (Mittel)			14.29	15.04
Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel^‡)			-2.72	-0.12
Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel^‡)			-2.59^§
Körpergewicht (kg)^¶	N = 172	N = 77	N = 193	N = 174
Ausgangswert (Mittel)	89.5	91.3	83.9	83.3
Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel^‡)	-0.6	-0.7	-0.2	-1.1
Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel^‡)	0.1^#		0.9^††

* von den 1262 randomisierten Patienten dieser Studien erhielten 456 200 mg Sitagliptin einmal täglich. Diese Dosierung zeigte im Vergleich zu 100 mg keine erhöhte Wirksamkeit.

^† «All-Patients-treated»-Population (eine Intention-to-treat-Analyse).

^‡ Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.

^§ p<0.001 im Vergleich zu Placebo.

^% Keine Daten erhältlich.

^¶ «All-Patients-as-Treated»- (APaT-)Population unter Ausschluss von Patienten, die eine glykämische Notfallbehandlung erhalten haben.

^# Statistisch nicht signifikant (p≥0.05) im Vergleich zu Placebo.

^†† p<0.01 im Vergleich zu Placebo.

Weitere Monotherapie-Studien

Eine multinationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurde ebenfalls durchgeführt, um die Sicherheit und Verträglichkeit von Xelevia bei 91 Patienten mit Diabetes Typ 2 und chronischer Niereninsuffizienz zu bestimmen (Kreatinin-Clearance <50 ml/min). Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz erhielten täglich 50 mg Xelevia und Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder mit ESRD (terminales Nierenversagen) unter Hämo- oder Peritonealdialyse erhielten täglich 25 mg Xelevia. In dieser Studie erwiesen sich Sicherheit und Verträglichkeit von Xelevia als vergleichbar mit denjenigen von Placebo. Zudem waren die durch Xelevia erzielten HbA_1C- und FPG-Reduktionen, im Vergleich zu Placebo, vergleichbar mit den Werten, die in anderen Monotherapie-Studien beobachtet wurden (siehe «Pharmakokinetik», «Nierenfunktionsstörung»).

Kombinationstherapie mit Metformin

Insgesamt nahmen 1091 Patienten mit Diabetes Typ 2 und unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Diät und Bewegung an einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten faktoriellen Studie teil, in der die Sicherheit und Wirksamkeit einer initialen Behandlung mit einer Kombination von Sitagliptin und Metformin eva luiert werden sollten.

Sitagliptin in Kombination mit Metformin induzierte bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Diät und Bewegung signifikante Verbesserungen von HbA_1C, FPG und dem 2-Stunden-Wert der PPG im Vergleich zu Placebo, Metformin allein und Sitagliptin allein (p<0.001; Tabelle 3). Nach drei Wochen (dem ersten Messzeitpunkt nach Einleiten der Therapie) zeigte sich eine Verbesserung von FPG bei nahezu maximaler FPG-Verminderung, die während des gesamten 24-wöchigen Studienzeitraums erhalten blieb. Die Bestimmungen von Betazellfunktion, HOMA-β und des Proinsulin/Insulin-Quotienten zeigten unter der Koapplikation von Sitagliptin und Metformin ebenfalls eine stärker ausgeprägte Verbesserung gegenüber den jeweiligen Monotherapien. Die Lipideffekte waren allgemein neutral. Die mittleren HbA_1C-Reduktionen gegenüber den Ausgangswerten waren im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit höheren HbA_1C-Ausgangswerten generell stärker ausgeprägt. Die Verbesserung des HbA_1C erwies sich über alle durch Geschlecht, Alter, Rasse oder BMI-Ausgangswert definierten Subgruppen hinweg als konsistent. Die mittleren HbA_1C-Reduktionen gegenüber Baseline beliefen sich für die Subgruppe von Patienten ohne vorangegangene blutzuckersenkende Therapie auf: Xelevia 100 mg einmal täglich (n=88), -1.06%; Metformin 500 mg bid (n=90), -1.09%; Metformin 1000 mg bid (n=87), -1.24%; Sitagliptin 50 mg bid mit Metformin 500 mg bid (n=100), -1.59%; Sitagliptin 50 mg bid mit Metformin 1000 mg bid (n=86), -1.94%; Placebo (n=83), -0.17%.