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NOPIL forte Tabl 800/160mg

2017-12-15 09:37:03 来源: 作者: 【大中小】浏览:648次评论:0条

Nopil forte Tabletten/Nopil für Kinder Sirup

Mepha Pharma AG

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Trimethoprimum (TM) und Sulfamethoxazolum (SMZ).

Die Kombination der beiden Wirkstoffe TM und SMZ hat sich unter dem Namen Co-trimoxazol eingebürgert.

Hilfsstoffe:

Nopil forte Tabletten

Excipiens pro compresso.

Nopil für Kinder Sirup

Sorbitolum 2.1 g, Natrii cyclamas, Saccharinum natricum, Arom.: Ethylvanillinum, Vanillinum et alia, Color.: E 150, Conserv.: E 216, E 218; E 200, Excipiens ad suspensionem pro 5 ml.

In 5 ml Sirup sind 1,26 g verwertbare Kohlenhydrate enthalten.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Nopil forte Tabletten

Tabletten mit Bruchrille, 160 mg TM und 800 mg SMZ.

Nopil Sirup für Kinder

Suspension zum Einnehmen, 40 mg TM und 200 mg SMZ/5 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Infektionen, welche durch Co-trimoxazol-empfindliche Keime verursacht sind, wie:

Infektionen der oberen und der unteren Luftwege und des Ohres: akute Exazerbationen von chronischer Bronchitis, Bronchiektasien, Pneumonie (einschliesslich Pneumocystis-carinii-Pneumonie); Sinusitis, Otitis media.

Infektionen des Urogenitalsystems: akute und chronische Zystitis, Pyelonephritis, Urethritis, Prostatitis.

Infektionen des Magen-Darm-Traktes, einschliesslich Typhus und Paratyphus (auch Behandlung von Dauerausscheidern), Cholera (als ergänzende Massnahme zur Flüssigkeits- und Elektrolytzufuhr).

Andere bakterielle Infektionen, sofern durch sensible Keime verursacht: akute Bruzellose, Nokardiosen, Myzetom (ausser wenn durch echte Pilze verursacht), südamerikanische Blastomykose (Paracoccidioides brasiliensis).

Bei Osteomyelitis als last-line Arzneimittel (d.h. z.B. bei Kontraindikation für Vancomycin), bei multiresistenten Keimen und bei nachgewiesener Empfindlichkeit gegenüber Co-trimoxazol. Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Nopil wird in Intervallen von 12 Stunden verabreicht. Erwachsene und Kinder über 12 Jahre erhalten in der Regel Forte-Tabletten, Kinder unter 12 Jahre Sirup für Kinder.

Übliche Dosierung für Erwachsene und Kinder über 12 Jahre

Tabelle 1

Forte Tabletten

morgens

abends

Standarddosierung

Minimaldosierung und Dosierung für Langzeitbehandlung (mehr als 14 Tage)

Hohe Dosierung (für schwere Fälle)

1½

Übliche Dosierung für Kinder bis zu 12 Jahren

Tabelle 2

Sirup

Anzahl Messlöffel alle 12 Stunden

6 Wochen bis 5 Monate

½ (2,5 ml)

6 Monate bis 5 Jahre

1 (5 ml)

6 Jahre bis 12 Jahre

2 (10 ml)

Die in Tabelle 2 angegebene Dosierung für Kinder entspricht etwa einer Tagesdosis von 6 mg TM und 30 mg SMZ pro kg Körpergewicht. Bei schweren Infektionen darf die Dosierung für Kinder um die Hälfte erhöht werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Akute unkomplizierte Harnwegsinfekte

Zur Behandlung akuter unkomplizierter Harnwegsinfekte bei Frauen empfiehlt sich die einmalige Gabe von 2-3 Nopil forte Tabletten. Diese werden am besten abends nach dem Essen oder vor dem Schlafengehen eingenommen.

Patienten mit Pneumocystis-carinii-Pneumonie

Die empfohlene Dosierung beträgt bis zu 20 mg TM pro kg und 100 mg SMZ pro kg oral pro 24 Stunden, verteilt auf gleiche Dosen alle sechs Stunden während 14 Tagen. Die folgende Tabelle 3 gibt eine allgemeine Richtlinie für die obere Limite der Dosierung bezogen auf das Körpergewicht für Patienten mit Pneumocystis-carinii-Pneumonie:

Tabelle 3

Körpergewicht [kg]

Dosis alle 6 Stunden

Messlöffel Sirup

Forte Tabletten

1 (5 ml)

–

2 (10 ml)

–

3 (15 ml)

–

4 (20 ml)

5 (25 ml)

–

6 (30 ml)

1½

8 (40 ml)

10 (50 ml)

2½

Pneumocystis-carinii-Pneumonie Prophylaxe

Die empfohlene Dosierung zur Prophylaxe einer Pneumocystis-carinii-Pneumonie für Jugendliche und Erwachsene beträgt 1 Nopil forte Tablette 3 mal/Woche.

Für Kinder beträgt die empfohlene Dosierung zur Prophylaxe einer Pneumocystis-carinii-Pneumonie 150 mg/m²/Tag TM und 750 mg/m²/Tag SMZ oral, verteilt auf gleiche Dosen 2 mal täglich an 3 aufeinanderfolgenden Tagen pro Woche. Die maximale Tagesdosis sollte 320 mg TM und 1600 mg SMZ nicht überschreiten.

Die folgende Tabelle ist eine allgemeine Richtlinie für das Erreichen der empfohlenen Dosierung bezogen auf die Körperoberfläche zur Prophylaxe von Pneumocystis-carinii-Pneumonie bei Kindern.

Tabelle 4

Körperoberfläche (m²)

Dosis alle 12 Stunden

Messlöffel Sirup

0,26

½ (2,5 ml)

0,53

1 (5 ml)

1,06

2 (10 ml)

Die optimale Dosierung für die Prophylaxe wurde nicht bestimmt.

Patienten mit Nokardiosen

Die empfohlene Dosierung für Erwachsene mit Nokardiose beträgt 3-4 Nopil forte Tabletten täglich während mindestens 3 Monaten. Diese Dosierungsempfehlung ist dem Alter des Patienten, dem Gewicht und der Nierenfunktion sowie der Schwere der Erkrankung anzupassen. Über eine Langzeitbehandlung von 18 Monaten wurde berichtet.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Dosisempfehlung für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Tabelle 5

Kreatinin-Clearance

Empfohlenes Dosierungsschema

>30 ml/min

Standarddosierung

15–30 ml/min

Hälfte der Standarddosierung

<15 ml/min

Verwendung nicht empfohlen

Hämodialysepatienten

Falls Nopil bei Hämodialysepatienten indiziert ist, sollte nach der ersten Gabe einer Standarddosis bei den nachfolgenden Gaben die Hälfte oder ein Drittel einer Standarddosis alle 24-48 Stunden verabreicht werden. Die Serumkonzentrationen des Arzneimittels sollten überwacht werden, um die Dosierung anzupassen.

Art und Dauer der Anwendung

Nopil wird am besten nach dem Essen mit reichlich Flüssigkeit eingenommen. Bei akuten Infektionen sollte die Behandlung mit der oralen Form mindestens 5 Tage dauern.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen, gegenüber Sulfonamiden oder Trimethoprim oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Ausgeprägte Leberparenchymschäden.
Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <15 ml/min) - falls wiederholte Bestimmungen der Plasmakonzentration von TM und SMZ nicht durchgeführt werden können.
Megaloblastische Anämie aufgrund eines Folsäuremangels.
Die Anwendung bei Früh- oder Neugeborenen während der ersten sechs Lebenswochen, weil dies zu einem erhöhten Risiko für Kernikterus führen kann.
Die Anwendung bei Schwangerschaft im letzten Trimenon (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Kombination mit Dofetilid (siehe «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei Patienten mit Allergie oder Bronchialasthma in der Anamnese sollte Nopil mit Vorsicht verabreicht werden.

Bei betagten Personen, bei Patienten mit zusätzlichen Komplikationen, wie eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion, sowie bei gleichzeitiger Verabreichung anderer Arzneimittel besteht - in Abhängigkeit von Dosis und Behandlungsdauer - ein erhöhtes Risiko von gravierenden Nebenerscheinungen. Im Zusammenhang mit unerwünschten Wirkungen wie Blutdyskrasien, Erythema exsudativum multiforme (Stevens-Johnson-Syndrom), Epidermolysis acuta toxica (Lyell-Syndrom), Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) und fulminanter Lebernekrose sind - wenn auch selten - Fälle mit letalem Ausgang gemeldet worden.

Patienten mit schweren Blutdyskrasien sind nur in Ausnahmefällen mit Nopil zu behandeln. Gelegentlich ist das Präparat Leukämiepatienten, die unter dem Einfluss von Zytostatika standen, verabreicht worden; diese zeigten keine zusätzliche Schädigung des Knochenmarks oder des peripheren Blutbildes.

Bei Patienten mit G6PD-Mangel sowie bei Patienten mit gewissen Hämoglobinopathien (Hb-Zürich, Hb-Köln) sollte das Präparat wegen möglicher Hämolyse nur bei zwingender Indikation und in kleinstmöglicher Dosierung verabreicht werden.

Die Behandlung ist unverzüglich abzubrechen, wenn erste Anzeichen eines Exanthems oder anderer schwerer Nebenwirkungen auftreten.

Um die Gefahr unerwünschter Wirkungen auf ein Minimum zu beschränken, sollte die Behandlung mit Nopil, besonders bei betagten Patienten, möglichst kurz dauern. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Dosierung gemäss der speziellen Dosierungsanweisung anzupassen.

Schwere und anhaltende Durchfälle während oder nach der Therapie können ein Hinweis auf eine pseudomembranöse Kolitis sein, die sofort behandelt werden muss. In solchen Fällen ist Nopil abzusetzen und eine geeignete Diagnostik und Therapie einzuleiten (z.B. Vancomycin oral, 4× 250 mg täglich). Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert.

Bei Patienten, denen Nopil über längere Zeit verabreicht werden muss, sollte das Blutbild regelmässig überprüft werden. Bei signifikanter Verminderung eines korpuskulären Elementes gegenüber der Norm muss Nopil abgesetzt werden.

Bei längerer Verabreichung sollten der Urin und die Nierenfunktion (besonders bei nierengeschädigten Patienten) kontrolliert werden.

Zur Verhinderung einer Kristallurie ist während der Behandlung für eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr und Diurese zu sorgen.

Da Nopil, wie andere Antibiotika, die Wirkung oraler Kontrazeptiva herabsetzen kann, sollten Patientinnen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Nopil zusätzliche schwangerschaftsverhütende Massnahmen zu treffen.

Bei einer länger dauernden Therapie mit Nopil kann es zum Überwuchern von nicht-empfindlichen Keimen und Pilzen kommen. Beim Auftreten einer Superinfektion ist sofort eine geeignete Therapie einzuleiten.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Porphyrie oder Schilddrüsendysfunktion.

Bei älteren Patienten und bei Patienten mit Niereninsuffizienz können hämatologische Veränderungen auftreten, die auf einen Folsäuremangel schliessen lassen; diese können jedoch mittels einer Folinsäurebehandlung rückgängig gemacht werden.

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die einen zusätzlichen Risikofaktor für einen Folsäuremangel aufweisen, z.B. Phenytoin-Therapie mit anderen Folsäureantagonisten, Malnutrition.

Bei Patienten, welche die Kombination von Trimethoprim mit Methotrexat erhielten, wurde über Fälle von Panzytopenie berichtet (siehe «Interaktionen»).

Es wurde festgestellt, dass Trimethoprim den Metabolismus von Phenylalanin nachteilig beeinflusst. Dies ist jedoch für Patienten mit Phenylketonurie bei Einhaltung einer entsprechenden Diät ohne Relevanz.

Sogenannte «langsame Acetylierer» haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für idiosynkratische Reaktionen auf Sulfonamide.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Trimethoprim ist ein Inhibitor des organischen Kationentransporters 2 (Organic Cation Transporter 2, OCT2) und ein schwacher Inhibitor von CYP2C8. Sulfamethoxazol ist ein schwacher Inhibitor von CYP2C9.

Erhöhte Blutspiegel von Digoxin können bei gleichzeitiger Therapie mit Co-trimoxazol auftreten, hauptsächlich bei älteren Patienten.

In den üblichen Dosen gegeben, verlängerte Co-trimoxazol die Halbwertszeit von Phenytoin um 39%, während es die Clearance von Phenytoin um 27% reduzierte. Patienten, die Phenytoin erhalten, sollten auf Anzeichen einer Phenytoin-Toxizität beobachtet werden.

Patienten, die Sulfonylharnstoffderivate (beispielsweise Glibenclamid, Gliclazid, Glipizid, Chlorpropamid und Tolbutamid) oder Repaglinid, Rosiglitazon oder Pioglitazon erhalten, sollten regelmässig auf Hypoglykämie kontrolliert werden.

Die Wirksamkeit trizyklischer Antidepressiva kann vermindert werden, wenn diese gleichzeitig mit Co-trimoxazol verabreicht werden.

Sulfonamide, einschliesslich Sulfamethoxazol, können Methotrexat von Plasmaprotein-Bindungsstellen verdrängen und dessen renalen Transport beeinträchtigen, wodurch die Konzentration an freiem Methotrexat erhöht und seine Wirkung verstärkt wird.

Co-trimoxazol kann die erforderliche Dosis oraler blutzuckersenkender Mittel beeinflussen.

Nopil kann, wie andere Antibiotika, die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva herabsetzen. Patientinnen sollten deshalb darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Nopil zusätzliche schwangerschaftsverhütende Massnahmen zu treffen.

Beobachtete Interaktionen

Bei betagten Patienten, die als Begleitmedikation gewisse Diuretika (vor allem Thiazide) erhalten haben, ist eine erhöhte Inzidenz von Thrombozytopenie mit Purpura beobachtet worden. Bei Anwendung von Diuretika sollte daher eine regelmässige Kontrolle der Thrombozyten erfolgen.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Co-trimoxazol kann sich bei Wirkstoffen, die hauptsächlich über CYP2C9 verstoffwechselt werden, die systemische Exposition erhöhen, zum Beispiel bei Coumarinen (Warfarin, Acenocoumarol, Phenprocoumon), Phenytoin und Sulfonylharnstoffderivaten (Glibenclamid, Gliclazid, Glipizid, Chlorpropamid und Tolbutamid).

Bei Patienten, die mit Coumarinen behandelt werden, sollte die Gerinnung überwacht werden.

Eine reversible Beeinträchtigung der Nierenfunktion wurde bei Patienten beobachtet, die im Anschluss an eine Nierentransplantation mit Co-trimoxazol und Ciclosporin behandelt worden waren.

Bei Patienten, welche die Kombination von Trimethoprim mit Methotrexat erhielten, wurde über Fälle von Panzytopenie berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Trimethoprim besitzt eine geringe Affinität gegenüber der humanen Dihydrofolatreduktase, es kann jedoch die Nebenwirkungen von Methotrexat verstärken, insbesondere bei Vorhandensein von Risikofaktoren wie hohes Alter, Hypoalbuminämie, eingeschränkte Nierenfunktion und reduzierte Knochenmarkreserve und bei Patienten, die hochdosiertes Methotrexat erhalten. Risikopatienten sind mit Folsäure oder Kalziumfolinat zu behandeln, um den Wirkungen von Methotrexat auf die Hämatopoese entgegenzutreten (Rescue).

Vereinzelte Berichte deuten darauf hin, dass Patienten, die zur Malariaprophylaxe pyrimethaminhaltige Präparate in einer Wochendosis von mehr als 25 mg Pyrimethamin einnehmen, bei gleichzeitiger Verabreichung von Co-trimoxazol eine megaloblastische Anämie entwickeln können.

Zidovudin sowie Co-trimoxazol, jedoch in geringerem Mass, rufen hämatologische Anomalien hervor. Daher besteht die Möglichkeit eines additiven pharmakodynamischen Effekts. Bei gleichzeitiger Anwendung von Co-trimoxazol und Zidovudin wird daher eine Überwachung auf hämatologische Toxizität empfohlen, gegebenenfalls mit Anpassung der Dosierung.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Azathioprin oder Mercaptopurin kann sich das Risiko für hämatologische unerwünschte Ereignisse erhöhen, insbesondere bei Patienten unter längerer Behandlung mit Co-trimoxazol oder solchen, bei denen das Risiko eines Folsäuremangels erhöht ist. Bei Patienten, die Azathioprin oder Mercaptopurin erhalten, sollten daher Alternativen zu Co-trimoxazol in Betracht gezogen werden. Bei Anwendung von Co-trimoxazol in Kombination mit Azathioprin oder Mercaptopurin sollten die Patienten auf hämatologische Toxizität beobachtet werden.

Aufgrund der kaliumsparenden Wirkung von Co-trimoxazol ist bei gleichzeitiger Gabe mit anderen Substanzen, die den Kaliumspiegel im Serum erhöhen, z.B. Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitoren und Angiotensinrezeptorblockern, Vorsicht geboten. Es wird zu häufigen Kontrollen des Serumkaliums geraten, insbesondere bei Patienten mit zugrunde liegenden Kaliumstörungen, Niereninsuffizienz oder solchen, die Co-trimoxazol hoch dosiert erhalten.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Co-trimoxazol kann sich bei Wirkstoffen, die vom OCT2 transportiert werden, die systemische Exposition erhöhen, zum Beispiel bei Dofetilid, Amantadin und Memantin.

Co-trimoxazol darf nicht in Kombination mit Dofetilid angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Es bestehen Hinweise darauf, dass TM die Ausscheidung von Dofetilid über die Niere hemmt. Die gleichzeitige Verabreichung von Trimethoprim 160 mg in Kombination mit Sulfamethoxazol 800 mg 2× täglich und Dofetilid 500 µg 2× täglich während 4 Tagen führte zu einer Zunahme der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Dofetilid um 103% und einer Zunahme der maximalen Plasmakonzentration (C_max) um 93%. Dofetilid kann eine Verlängerung des QT-Intervalls mit schwerwiegenden ventrikulärer Arrhythmien verursachen, einschliesslich Torsades de pointes, welche direkt von der Plasmakonzentration von Dofetilid abhängen.

Bei Patienten unter Behandlung mit Amantadin oder Memantin kann das Risiko für neurologische unerwünschte Ereignisse wie Delirium oder Myoklonus erhöht sein. Über toxisches Delirium nach gleichzeitiger Einnahme von Co-trimoxazol und Amantadin wurde berichtet.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Co-trimoxazol kann sich bei Wirkstoffen, die hauptsächlich über CYP2C8 verstoffwechselt werden, die systemische Exposition erhöhen, zum Beispiel bei Paclitaxel, Amiodaron, Dapson, Repaglinid, Rosiglitazon und Pioglitazon.

Paclitaxel und Amiodaron haben eine geringe therapeutische Breite. Bei Patienten, die mit Paclitaxel oder Amiodaron behandelt werden, wird daher ein alternatives Antibiotikum empfohlen.

Sowohl Dapson als auch Co-trimoxazol können Methämoglobinurie hervorrufen. Patienten, die Dapson in Kombination mit Co-trimoxazol erhalten, sollten auf Methämoglobinurie überwacht werden. Wenn möglich sind alternative Therapien in Erwägung zu ziehen.

Pharmakodynamische Interaktionen und Interaktionen mit nicht definiertem Mechanismus.

Die gleichzeitige Anwendung mit Clozapin, einem Wirkstoff mit erheblichem Potenzial zur Induktion einer Agranulozytose, sollte vermieden werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Nopil sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig: weil TM und SMZ die Plazentarschranke überwinden und deshalb auf den fetalen Folsäuremetabolismus einwirken könnten.

Mit sehr hohen Co-trimoxazol-Dosen liessen sich im Tierversuch die für Folsäure Antagonismus typischen Fehlbildungen erzeugen.

Aufgrund von Studien an schwangeren Frauen, Literaturübersichten und Spontanmeldungen über Missbildungen, scheint beim Menschen mit Co-trimoxazol kein signifikantes Risiko einer teratogenen Wirkung zu bestehen.

Es wird empfohlen, schwangeren Frauen während einer notwendigen Behandlung mit Nopil zusätzlich 5 mg Folsäure pro Tag zu geben. Im letzten Trimenon sollte Nopil möglichst nicht angewendet werden, weil dies beim Neugeborenen zu einem erhöhten Risiko für Kernikterus führen könnte (siehe «Pharmakokinetik, Distribution»).

Stillzeit

TM und SMZ treten in die Muttermilch über. Obwohl die vom Säugling aufgenommene Menge äusserst gering ist, sollten doch der Nutzen für die Mutter und das Risiko für den Säugling (Kernikterus, Hypersensibilität) sorgfältig gegeneinander abgewogen werden (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik, Distribution»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nopil hat keine direkten Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Es sind jedoch unerwünschte Wirkungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») möglich, die diese Fähigkeiten, teilweise schwer, beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Zu den unerwünschten Wirkungen gehören hauptsächlich Hautreaktionen, leichte Magen-Darm-Verstimmungen, die in zirka 5% der Behandlungsperioden auftraten.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden gemeldet (nach Häufigkeit und gemäss MedDRA-Systemorganklassen):

«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000).

Infektionen und Infestationen

Sehr selten: Pilzinfektionen wie Candidiasis.

Blut und Lymphsystem

Selten: Leukopenie, Granulozytopenie, Thrombozytopenie.

Sehr selten: Agranulozytose, Anämie (megaloblastische, immunhämolytische, aplastische Anämie), Methämoglobinämie, Panzytopenie. Die meisten der beobachteten hämatologischen Veränderungen waren leicht, asymptomatisch und nach Absetzen des Arzneimittels reversibel.

Störungen des Immunsystems

Sehr selten: allergische Reaktionen wie Fieber, angioneurotisches Ödem, anaphylaktoide Reaktionen und Serumkrankheit, Periarteriitis nodosa, allergische Myokarditis.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anstieg des Serum-Kaliumspiegels: Hochdosiertes TM, wie es bei Patienten mit Pneumocystis-carinii-Pneumonie verwendet wird, induziert bei einem beträchtlichen Anteil von Patienten einen progressiven jedoch reversiblen Anstieg der Kalium-Serumkonzentration. Bei Patienten, die an Störungen des Kaliumstoffwechsels oder Niereninsuffizienz leiden bzw. denen Medikamente verabreicht werden, die eine Hyperkaliämie verursachen, kann TM auch in den empfohlenen Dosen sehr häufig (bei bis über 60% der Patienten) eine Hyperkaliämie bewirken. Eine engmaschige Überwachung des Serumkaliums ist bei diesen Patienten sicher zu stellen.

Hyponatriämie

Hypoglykämie bei nicht-diabetischen Patienten welche im Allgemeinen in den ersten Tagen der Behandlung auftritt. Besonders gefährdet sind Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion, Leberkrankheiten oder Mangelernährung sowie Patienten, die hochdosiertes TM-SMZ erhalten.

Psychiatrische Störungen

Sehr selten: Halluzinationen. Delirium und Psychose, insbesondere bei betagten Patienten.

Nervensystem

Sehr selten: Neuropathie (einschliesslich periphere Neuritis und Parästhesie), Uveitis. Aseptische Meningitis oder meningitisähnliche Symptome, Ataxie, Krämpfe, Schwindel, Tinnitus.

Atmungsorgane

Sehr selten: Pneumonitis mit eosinophilem Infiltrat.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Übelkeit (mit oder ohne Erbrechen).

Selten: Stomatitis, Glossitis, Diarrhoe.

Sehr selten: pseudomembranöse Enterokolitis, akute Pankreatitis bei Patienten mit schweren Krankheiten.

Leber und Galle

Sehr selten: erhöhte Transaminasewerte und erhöhtes Bilirubin, Hepatitis, Cholestase, Lebernekrose, Vanishing bile duct syndrome.

Haut

Häufig: Hautausschläge. Diese Nebenwirkungen sind im Allgemeinen leicht und nach Absetzen des Präparates schnell reversibel.

Analog zu vielen anderen Arzneimitteln, die Sulfonamide enthalten:

Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Purpura, Schönlein-Henoch Purpura, Lichtempfindlichkeit.

Muskelskelettsystem

Sehr selten: Gelenk- und Muskelschmerzen, Rhabdomyolyse.

Nieren und Harnwege

Sehr selten: Nierenfunktionsstörungen bis zum Nierenversagen, interstitielle Nephritis, erhöhte Harnstoff-Stickstoff-Werte im Blut (BUN), erhöhte Serumkreatininwerte, Kristallurie. Sulfonamide, einschliesslich Nopil, können die Diurese verstärken, insbesondere bei Patienten mit kardialem Ödem.

Unerwünschte Wirkungen bei HIV-infizierten Patienten

HIV-infizierte Patienten mit häufigen Begleiterkrankungen und deren Behandlungen erhalten üblicherweise eine länger dauernde Prophylaxe oder Therapie der Pneumocystis-carinii (Pneumocystis-jiroveci)-Pneumonie mit höheren Dosen von Nopil. Bei diesen Patienten ist das Nebenwirkungsspektrum – mit Ausnahme weniger zusätzlicher NW – in etwa gleich wie bei der nicht HIV-infizierten Allgemeinbevölkerung. Gewisse Nebenwirkungen treten jedoch häufiger auf (zirka 65%) und sind oft ausgeprägter, sodass die Behandlung mit Nopil in 20–25% der Patienten unterbrochen oder abgesetzt werden muss.

Vermehrt oder zusätzlich beobachtet wurden insbesondere folgende Nebenwirkungen:

Blut und Lymphsystem

Sehr häufig: hauptsächlich Neutropenie, aber auch Anämie, Leukopenie, Granulozytopenie und Thrombozytopenie.

Sehr selten: Agranulozytose.

Störungen des Immunsystems

Sehr häufig: Fieber, gewöhnlich in Verbindung mit Hautausschlägen.

Sehr selten: allergische Reaktionen wie angioneurotisches Ödem, anaphylaktoide Reaktionen und Serumkrankheit.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyperkaliämie. Eine engmaschige Überwachung des Serumkaliums ist bei diesen Patienten sicher zu stellen.

Gelegentlich: Hyponatriämie, Hypoglykämie.

Psychiatrische Störungen

Sehr selten: akute Psychose.

Nervensystem

Sehr selten: Neuropathie (einschliesslich periphere Neuritis und Parästhesie), Halluzinationen, Uveitis. Aseptische Meningitis oder meningistisähnliche Symptome, Ataxie, Krämpfe, Parkinsonähnlicher Ruhetremor, manchmal in Verbindung mit Apathie, Fussklonus und gespreiztem Gang. Schwindel, Tinnitus.

Atmungsorgane

Sehr selten: Pneumonitis mit eosinophilem Infiltrat.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Appetitverlust, Übelkeit mit oder ohne Erbrechen und Durchfall.

Selten: Stomatitis, Glossitis.

Sehr selten: Pankreatitis.

Leber und Galle

Häufig: Erhöhung der Leberenzymwerte/Transaminasen, cholestatischer Ikterus.

Sehr selten: manchmal schwere Hepatitis.

Haut

Sehr häufig: makulopapulöser Ausschlag, der mit der Zeit Juckreiz verursacht und nach Absetzen des Präparates schnell reversibel ist, üblicherweise mit Pruritus.

Selten: Lichtempfindlichkeit.

Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), Henoch-Schönlein-Purpura.

Muskelskelettsystem

Sehr selten: Gelenk- und Muskelschmerzen, Rhabdomyolyse.

Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Nierenfunktionsstörungen, Azotämie, erhöhte Serumkreatininwerte, Kristallurie.

Sehr selten: Sulfonamide, einschliesslich Nopil, können die Diurese verstärken, insbesondere bei Patienten mit kardialem Ödem.

Überdosierung

Symptome

Bei akuter Überdosierung sind folgende Symptome möglich: Nausea, Erbrechen, Kopfschmerzen, Schwindel, Benommenheit, psychische und visuelle Störungen; in schweren Fällen Kristallurie, Hämaturie und Anurie.

Bei chronischer Überdosierung: Knochenmarksdepression unter dem Erscheinungsbild einer Thrombozytopenie, Leukopenie, oder andere Blutdyskrasien als Folge von Folsäuremangel.

Behandlung

Je nach Symptom sind folgende Massnahmen in Betracht zu ziehen: Vermeidung einer weiteren Absorption, Beschleunigung der renalen Ausscheidung durch forcierte Diurese (Alkalinisierung des Harns beschleunigt die SMZ Ausscheidung), Hämodialyse (Hinweis: Peritonealdialyse ist nicht wirksam), Blutbild- und Elektrolytkontrolle. Bei deutlicher Blutdyskrasie oder Ikterus sollten diese Komplikationen spezifisch behandelt werden. Kalziumfolinat, 3-6 mg i.m. während 5-7 Tagen, kann als Antidot gegen die Wirkung des TM auf die Hämatopoese verabreicht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01EE01

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Die beiden Wirkstoffe von Nopil entwickeln eine synergistische Aktivität, die auf der Blockade zweier Enzyme beruht, welche aufeinanderfolgende Reaktionen in der Biosynthese der Folinsäure im Mikroorganismus katalysieren. Aufgrund dieses Wirkungsmechanismus besteht die Bakterizidie von Co-trimoxazol in vitro gewöhnlich bereits bei Konzentrationen, bei denen die Einzelwirkstoffe nur bakteriostatisch wirken. Co-trimoxazol ist zudem oft wirksam gegen Organismen, die gegen eine der beiden Komponenten resistent sind. Dank dem Doppeleffekt von Co-trimoxazol wird die Gefahr einer breiten Resistenzentwicklung auf ein Minimum reduziert.

Der antibakterielle Effekt von Co-trimoxazol erstreckt sich in vitro auf grampositive und gramnegative Erreger und umfasst folgende Organismen, wobei die Empfindlichkeit vom geographischen Gebiet abhängen kann:

In der Regel empfindliche Keime (MHK₉₀ [≤2 mg/l (TM); ≤38 mg/l (SMZ)])

Kokken: Moraxella catarrhalis.

Gramnegative Stäbchen: Haemophilus parainfluenzae, Citrobacter freundii, übrige Citrobacter spp., Klebsiella oxytoca, übrige Klebsiella spp., Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, übrige Serratia spp., Yersinia enterocolitica, übrige Yersinia spp., Vibrio cholerae.

Verschiedene gramnegative Stäbchen: Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Burkholderia pseudomallei.

Aufgrund der vorliegenden klinischen Erfahrungen sind folgende Organismen auch als empfindlich zu betrachten: Brucella, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis carinii, Cyclospora cayetanensis.

Teilweise empfindliche Keime (MHK₉₀ [= 4 mg/l (TM); = 76 mg/l (SMZ)])

Kokken: Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel und Methicillin-resistent), Staphylococcus spp. (Koagulase-negativ), Streptococcus pneumoniae (Penicillin-sensibel, Penicillin-resistent).

Gramnegative Stäbchen: Haemophilus influenzae (β-Lactamase-positiv, β-Lactamase-negativ), Haemophilus ducreyi, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, übrige Providencia spp., Salmonella typhi, Salmonella enteritidis, Stenotrophomonas maltophilia (ehemals Xanthomonas maltophilia).

Verschiedene gramnegative Stäbchen: Acinetobacter Iwoffi, Acinetobacter anitratus (vor allem A. baumanii), Aeromonas hydrophila.

Resistente Keime (MHK₉₀ [≥8 mg/l (TM); ≥152 mg/l (SMZ)])

Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, Shigella spp., Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoeae, Bacteroides, andere strikt anaerobe Keime.

Die lokale Prävalenz einer bakteriellen Resistenz gegenüber Co-trimoxazol in Zusammenhang mit der behandelten Infektion sollte bei Verabreichung von Nopil auf empirischer Basis bekannt sein. Bei durch mässig empfindliche Keime verursachten Infektionen ist die Durchführung eines Empfindlichkeitstests zu empfehlen, um eine eventuelle Resistenz ausschliessen zu können.

Die Empfindlichkeit auf Co-trimoxazol kann anhand standardisierter Verfahren, wie sie vom Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) empfohlen werden, mit Disk- oder Verdünnungstests bestimmt werden. Dabei werden vom CLSI die folgenden Empfindlichkeitskriterien empfohlen:

Tabelle 6

Disktest*,

Hemmhofdurchmesser [mm]

Verdünnungstest**, MHK (mg/l)

TM + SMZ

Empfindlich

≥16

≤2 + ≤38

Bedingt empfindlich

11–15

4 + 76

Resistent

≤10

≥8 + ≥152

* Disk: 1,25 µg TM und 23,75 µg SMZ.

** TM und SMZ im Verhältnis 1 plus 19.

Resistenzbildung/Kreuzresistenz

Unter der Therapie entsteht nur selten eine Resistenz gegenüber Co-trimoxazol. Kreuzresistenz besteht zwischen allen Sulfonamiden; Kreuzresistenzen zu chemisch nicht verwandten Antibiotika entstehen nicht durch den Erwerb einer Resistenz gegenüber Co-trimoxazol.

Synergismus/Antagonismus

Es besteht ein ausgeprägter Synergismus zwischen Sulfamethoxazol und Trimethoprim. Dieser Synergismus besteht meist auch dann, wenn eine Resistenz gegenüber einer der zwei Komponenten vorliegt.

Klinische Wirksamkeit

Die klinische Wirksamkeit von Co-trimoxazol in den häufigsten zugelassenen Indikationen (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten») ist anhand zahlreicher klinischer Studien nachgewiesen worden.

Dies gilt insbesondere für die Prophylaxe einer Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie (frühere Bezeichnung: Pneumocystis-carinii-Pneumonie, PCP) bei HIV-infizierten Patienten:

Im Rahmen einer randomisierten Studie aus den Niederlanden mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von einem Jahr wurden bei 260 HIV-infizierten Patienten, deren CD4-Zellzahl unter 200 Zellen/µl lag und die zuvor nicht an PCP erkrankt waren, Co-trimoxazol Tabletten (80/400 mg) mit Co-trimoxazol Forte Tabletten (160/800 mg) verglichen. Keiner der Patienten aus den zwei Gruppen erkrankte an PCP. In der mit Co-trimoxazol Forte behandelten Gruppe traten mehr unerwünschte Wirkungen auf, die das Absetzen von TM-SMZ erforderten (Hazard-Ratio 1,4; 95% CI 0,95–2,02).

In einer randomisierten Multizenterstudie mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von annähernd zwei Jahren wurde bei 2625 HIV-infizierten Patienten, deren CD4-Zellzahl unter 200 Zellen/µl lag und die zum Teil zuvor an PCP erkrankt waren, die tägliche mit der dreimal wöchentlichen Verabreichung von Co-trimoxazol Forte Tabletten verglichen. In einer Intent-to-treat-Analyse wurde in beiden Gruppen eine ähnliche jährliche PCP-Erkrankungsrate beobachtet: 3,5 bzw. 4,1 (relatives Risiko 0,82; 95% CI 0,69–1,09). In einer On-Treatment-Analyse wurde bei der täglichen Verabreichung ein geringeres PCP-Risiko festgestellt (relatives Risiko 0,59; 95% CI 0,37–0,95). Ein Abbruch der Behandlung mit TM-SMZ infolge unerwünschter Wirkungen war bei täglicher Verabreichung häufiger (relatives Risiko 2,14; 95% CI 1,73–2,66).

Pharmakokinetik

TM und SMZ stimmen in den klinisch relevanten pharmakokinetischen Eigenschaften weitgehend überein.

Absorption

TM und SMZ werden nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig (Bioverfügbarkeit 80-100%) im oberen Gastrointestinaltrakt absorbiert. Nach einmaliger Verabreichung von 160 mg TM + 800 mg SMZ werden in 1 bis 4 Stunden maximale Plasmakonzentrationen von 1,5-3 mg/l für TM und von 40-80 mg/l für SMZ erreicht. Bei wiederholter Applikation, alle zwölf Stunden, sind die maximalen Plasmakonzentrationen von SMZ und TM im Fliessgleichgewicht in der Regel 50-100% höher als nach einmaliger oraler Gabe. Die Höhe der Plasmaspiegel verläuft proportional zur Dosierung. Der Einfluss der Nahrung auf die Kinetik der Wirkstoffkomponenten von Nopil wurde nicht untersucht. Nach Verabreichung einer Trimethoprim-Suspension auf vollen Magen ist das Ausmass der Absorption geringer als nach Verabreichung auf leeren Magen; die Absorptionsgeschwindigkeit wurde jedoch durch die Standardmahlzeit nicht verändert.

Distribution

Das Verteilungsvolumen von TM beträgt ca. 1,6 l/kg und von SMZ ca. 0,2 l/kg.

TM ist zu 37% und SMZ zu 62% an Plasmaproteine gebunden.

Wie Tierversuche und Messungen am Menschen gezeigt haben, ist die Gewebediffusion für Co-trimoxazol günstig. TM geht sehr reichlich, SMZ zu einem geringeren Masse aus der Blutbahn in die Interstitialflüssigkeit und andere extravasale Körperflüssigkeiten über. Die Konzentrationen von TM und SMZ können im entzündlich veränderten Gewebe erhöht sein.

TM und SMZ konnten in der fetalen Plazenta, im Nabelschnurblut, in der Amnionflüssigkeit und in fetalen Geweben (Leber, Lunge) nachgewiesen werden, was anzeigt, dass beide Substanzen die Plazentarschranke durchdringen. Im Allgemeinen sind die fetalen TM-Konzentrationen ähnlich wie im mütterlichen Blut, diejenigen von SMZ dagegen niedriger (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Beide Substanzen werden in die Muttermilch ausgeschieden. Die Konzentrationen in der Muttermilch sind ähnlich (TM) oder niedriger (SMZ) als diejenigen im mütterlichen Plasma (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Metabolismus

TM wird zu ca. 20% im Stoffwechsel umgesetzt. Es ist nicht bekannt, welche Cytochrom-P450-Isoenzyme an der oxidativen Verstoffwechselung von TM beteiligt sind.

Die TM-Metaboliten sind hauptsächlich 1- und 3-Oxyde sowie die 3'- und 4'-Hydroxy-Derivate; einige Metaboliten sind aktiv.

SMZ wird zu 80% in der Leber verstoffwechselt, überwiegend zu seinem N₄Acetyl-Derivat (≈ 40% der verabreichten Dosis) und in geringerem Mass durch Glukuronidierung. Auch SMZ wird oxidativ abgebaut. Der erste Schritt der Oxidation, der zur Bildung des Hydroxylaminderivats führt, wird von CYP2C9 katalysiert; die Metaboliten sind unwirksam.

Elimination

Bei normaler Nierenfunktion sind die Halbwertszeiten der beiden Komponenten sehr ähnlich (für TM im Mittel zehn, für SMZ elf Stunden).

Die totale Clearance beträgt für TM rund 100 ml/min und für SMZ rund 20 ml/min.

Die Eliminationshalbwertszeit von TM ist bei Kindern um etwa die Hälfte kürzer als bei Erwachsenen, diejenige von SMZ ist nicht signifikant verschieden.

Beide Substanzen und ihre Metaboliten werden vorwiegend durch die Nieren ausgeschieden, sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch tubuläre Sekretion. Die Konzentration von TM im Urin ist etwa 100mal höher als im Plasma, diejenige von SMZ etwa fünfmal.

Etwa zwei Drittel des verabreichten TM werden im Urin unverändert ausgeschieden. Der unverändert im Urin ausgeschiedene Anteil einer SMZ-Dosis liegt, je nach dem pH-Wert des Urins, im Bereich von 10 bis 30%. Die Gesamtplasmaclearance von TM entspricht 1,9 ml/min/kg, die von SMZ entspricht 0,32 ml/min/kg.

Die renale Clearance beträgt für Trimethoprim 20-80 ml/min, für Sulfamethoxazol 1-5 ml/min.

Zu einem kleinen Teil findet man beide Substanzen in den Fäzes.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern im Alter von 1 bis 9 Jahren ist die Gesamtplasmaclearance von TM rund dreimal höher als bei Erwachsenen. Daher ist die Halbwertszeit von TM bei Kindern weniger als halb so lang wie bei Erwachsenen. Ähnliche Beobachtungen liegen auch für Sulfamethoxazol vor (siehe «Dosierung/Anwendung, Kinder»).

Ältere Patienten

Bei betagten Personen sind die Eliminations-Halbwertszeiten beider Komponenten verlängert; die Dosierung ist entsprechend anzupassen.

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind die Eliminations-Halbwertzeiten beider Komponenten verlängert; die Dosierung ist entsprechend anzupassen.

Eine intermittierende oder kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse hat keinen wesentlichen Einfluss auf die Eliminierung von Co-trimoxazol. Die Dosierung von Co-trimoxazol bei solchen Patienten sollte ungefähr der bei Patienten mit terminaler Nierenkrankheit (CLcr <3 ml/min) entsprechen. Bei der Hämodialyse und Hämofiltration werden nicht unerhebliche Mengen von TM und SMZ entfernt. Daher wird vorgeschlagen, die Co-trimoxazol-Dosis nach jeder Hämodialysesitzung um 50% zu erhöhen. Bei Kindern mit Niereninsuffizienz (CLcr <30 ml/min) ist die Clearance von TM reduziert und seine Eliminationshalbwertszeit verlängert. Die Co-trimoxazol-Dosis sollte daher bei dieser Patientengruppe proportional zur Verringerung der GFR reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung, Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion»).

Beeinträchtigung der Leberfunktion

Die Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis von TM-SMZ wurde bei Patienten mit mittelschwerer (n = 4) oder schwerer (n = 7) Leberfunktionsbeeinträchtigung untersucht und mit derjenigen bei gesunden Probanden (n = 13) verglichen. Dabei wurden, abgesehen von einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit von TM um maximal den doppelten Normwert bei zwei Patienten mit schwerer Leberschädigung, zwischen Patienten mit Leberfunktionsbeeinträchtigung und gesunden Probanden keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf die Pharmakokinetik von TM oder SMZ festgestellt.

Obwohl bei Patienten mit Leberinsuffizienz die Kinetik, insbesondere für TM, nicht deutlich verändert ist, ist dennoch bei schwerer Leberinsuffizienz bei der Behandlung mit höheren Dosen von Nopil Vorsicht geboten. Bei Hämodialyse sind Blutspiegelbestimmungen und Dosisanpassungen notwendig.

Patienten mit Mukoviszidose

Bei Mukoviszidosepatienten sind die renale Cleacance von TM und die metabolische Clearance von SMZ erhöht. Daher ist bei beiden Wirkstoffen die Gesamtplasmaclearance erhöht und die Eliminationshalbwertszeit verringert.

Präklinische Daten

TM hemmt die Folsäurereduktase auch bei Säugetierzellen, jedoch sind um viele Grössenordnungen höhere Konzentrationen erforderlich als bei Bakterien. Bei hohen Dosen einer Kombination aus TM und Sulfonamiden kommt es - wie mehrere Studien zeigten - bei der Ratte zu Fehlbildungen und Embryoletalität. Unter diesen experimentellen Bedingungen besteht offenbar ein Folsäureantagonismus. Die verwendeten Dosen lagen jedoch um den Faktor 10-100 über den für Menschen verwendeten therapeutischen Dosen. TM ist in vitro mutagen.

SMZ erzeugt bei Ratten Schilddrüsenkarzinome. Dieses Ergebnis scheint speziesspezifisch zu sein und ist wahrscheinlich beim Menschen nicht von klinischer Bedeutung.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Co-trimoxazol, insbesondere seine Komponente TM, kann eine nach der kompetitiven Proteinbindungsmethode arbeitende Serum-Methotrexat-Bestimmung beeinträchtigen, wenn eine bakterielle Dihydrofolatreduktase als Bindungsprotein verwendet wird. Bei Messung von Methotrexat mittels Radioimmunoassay tritt hingegen keine Interaktion auf.

TM und SMZ können ebenfalls die Jaffé-Probe (alkalisierte Pikrinsäure Reaktion zum Kreatinin-Nachweis) beeinträchtigen; Werte im Normalbereich werden dadurch um zirka 10% zu hoch eingeschätzt.

Haltbarkeit

Der Sirup ist nach dem Öffnen innert 4 Wochen aufzubrauchen.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Der Sirup ist trocken in der Originalpackung bei Raumtemperatur (15-25 °C) zu lagern. Die Tabletten in der Originalverpackung, trocken und nicht über 30 °C lagern. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.