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TIVICAY Filmtabl 50 mg

2017-11-19 08:04:56 来源: 作者: 【大中小】浏览:546次评论:0条

Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz®

Tivicay^®

ViiV Healthcare GmbH

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Dolutegravir (als Dolutegravir Natrium).

Hilfsstoffe:

Tablettenkern: D-Mannitol, Mikrokristalline Cellulose, Povidon K29/32, Natriumstärkeglycolat, Natriumstearylfumarat.

Filmüberzug: Polyvinylalkohol (partiell hydrolysiert), Titandioxid, Macrogol/PEG, Talk, Eisenoxidgelb.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtablette zu 50 mg Dolutegravir (als Dolutegravir Natrium).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen bei Erwachsenen und Jugendlichen.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Tivicay muss durch einen in der Behandlung der HIV-Infektion erfahrenen Arzt eingeleitet werden.

Tivicay kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Erwachsene

Patienten ohne Integrase-Inhibitor-resistente HIV-1: Die empfohlene Dosis von Tivicay beträgt 50 mg einmal täglich.

Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 (dokumentiert oder klinisch vermutet): Die empfohlene Dosis von Tivicay beträgt 50 mg zweimal täglich. Bei der Entscheidung, bei diesen Patienten Tivicay einzusetzen, sollte das Integrase-Inhibitor-Resistenzmuster berücksichtigt werden (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Jugendliche

Bei Patienten, die noch keine Behandlung mit einem Integrase-Inhibitor (INI) erhalten haben (12 bis unter 18 Jahre, Mindestgewicht 40 kg), beträgt die empfohlene Dosis Tivicay 50 mg einmal täglich.

Empfehlungen zur Dosierung von Tivicay bei Jugendlichen mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 können aufgrund der unzureichenden Datenlage nicht abgegeben werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder

Empfehlungen zur Dosierung von Tivicay bei Kindern (unter 12 Jahren) bzw. mit einem Gewicht unter 40 kg können aufgrund der unzureichenden Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten nicht abgegeben werden.

Ältere Patienten

Zur Anwendung von Tivicay bei Patienten ab 65 Jahren liegen nur eingeschränkt Daten vor. Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass bei älteren Patienten eine andere Dosierung erforderlich wäre als bei jüngeren Erwachsenen (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter, mittelgradiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min, nicht unter Dialyse) ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Zu Dialysepatienten liegen keine Daten vor; Abweichungen bezüglich Pharmakokinetik sind bei dieser Patientengruppe jedoch nicht zu erwarten (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Allerdings sollen bei diesen Patienten die klinisch-chemischen Leberparameter überwacht werden analog zu Patienten mit Hepatitis B und/oder C, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C) liegen keine Daten vor (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Kontraindikationen

Tivicay ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Dolutegravir oder einem der übrigen Bestandteile von Tivicay.

Tivicay ist kontraindiziert in der Kombination mit Dofetilid oder Pilsicainid (beide Arzneimittel sind in der Schweiz nicht zugelassen).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeitsreaktionen

Von Überempfindlichkeitsreaktionen bei Integrase-Inhibitoren, einschliesslich Dolutegravir, wurde berichtet. Derartige Reaktionen waren gekennzeichnet durch Hautausschlag, Allgemeinsymptome sowie bisweilen Organdysfunktionen, u.a. Leberschäden. Beim Auftreten der Anzeichen und Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion (u.a. schwerer oder mit Fieber einhergehender Hautausschlag, allgemeines Krankheitsgefühl, Abgeschlagenheit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasenbildung, orale Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Hepatitis, Eosinophilie, Angioödem) müssen Tivicay bzw. andere in Betracht kommende Arzneimittel sofort abgesetzt werden. Der klinische Zustand, einschliesslich der Leber-Aminotransferasewerte, muss überwacht werden. Gegebenenfalls ist eine Behandlung einzuleiten. Wird die Behandlung mit Tivicay bzw. anderen in Betracht kommenden Arzneimitteln nach Einsetzen einer Überempfindlichkeitsreaktion zu spät abgebrochen, kann dies zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, generialisierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jiroveci (P. carinii) Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom muss unverzüglich bewertet werden; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow, Polymyositis und Guillain-Barré-Syndrom) ist im Rahmen einer Immun-Reaktivierung berichtet worden, jedoch ist die Zeit bis zum Einsetzen der Symptome variabler. Diese können viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten und sich manchmal atypisch manifestieren.

Effekt auf Leberfunktionswerte bei Patienten mit Hepatitis B und/oder C Koinfektion

Erhöhte Leberfunktionswerte, die auf ein Immun-Reaktivierungs-Syndrom hindeuten, wurden bei einigen Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion zu Beginn der Behandlung mit Tivicay beobachtet. Bei Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion wird empfohlen, die klinisch-chemischen Leberparameter vor Beginn und während der Therapie mit Tivicay zu überwachen. Gebührende Sorgfalt ist bei der Einleitung einer wirksamen Behandlung bzw. bei der Erhaltungstherapie gegen Hepatitis B (unter Beachtung der einschlägigen Behandlungsleitlinien) gefordert, wenn bei Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion eine Behandlung mit Dolutegravir begonnen wird (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Opportunistische Infektionen

Auch unter Tivicay besteht wie bei einer anderen antiretroviralen Behandlung stets die Gefahr opportunistischer Infektionen und sonstiger Komplikationen der HIV-Infektion. Daher ist eine engmaschige klinische Überwachung der Patienten durch Ärzte, die über Erfahrung mit der Behandlung dieser HIV-Begleiterkrankungen verfügen, angezeigt.

Infektionsübertragung

Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass die derzeitige antiretrovirale Therapie einschliesslich der Behandlung mit Tivicay das Risiko einer Übertragung von HIV auf andere durch sexuellen Kontakt oder Kontamination mit Blut nicht verhindert. Angemessene Vorsichtsmassnahmen sind daher weiterhin erforderlich.

Interaktionen mit anderen Arzneimitteln

Vorsicht ist geboten bei der Koadministration mit anderen (verschreibungspflichtigen und rezeptfreien) Arzneimitteln, welche einen Effekt auf die Dolutegravir-Exposition haben können, oder mit Arzneimitteln, deren Exposition durch Dolutegravir beeinflusst wird (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

Tivicay darf nicht gleichzeitig mit polyvalenten, kationenhaltigen Antazida verabreicht werden. Es wird empfohlen, Tivicay 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach solchen Arzneimitteln zu verabreichen (siehe «Interaktionen»).

Es wird empfohlen, Tivicay 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach Einnahme von Calcium- oder eisenhaltigen Ergänzungsmitteln einzunehmen (siehe «Interaktionen»).

Dolutegravir führte zu einer Erhöhung der Metformin-Konzentrationen. Bei Einleitung und Beendigung einer Dolutegravir-Koadministration ist zur Aufrechterhaltung der glykämischen Kontrolle eine Anpassung der Metformin-Dosis zu erwägen (siehe «Interaktionen»).

Interaktionen

Einfluss von Dolutegravir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

In vitro hat Dolutegravir keine direkte oder nur eine schwache Hemmwirkung (IC50 >50 μM) auf die Cytochrom-P450-Enzyme (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT)1A1 oder UGT2B7 bzw. auf die Transporter Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MRP2 oder MRP4 gezeigt. In vitro bewirkte Dolutegravir keine Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4. In vivo hatte Dolutegravir keinen Einfluss auf das CYP3A4-Substrat Midazolam. Es ist daher nicht damit zu rechnen, dass Dolutegravir einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln ausübt, die Substrate der genannten Enzyme oder Transporter darstellen.

In Interaktionsstudien hatte Dolutegravir keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik der folgenden Arzneimittel: Tenofovir, Ritonavir, Methadon, Efavirenz, Lopinavir, Atazanavir, Darunavir, Etravirin, Fosamprenavir, Rilpivirin, Boceprevir, Telaprevir, Daclatasvir und orale Kontrazeptiva auf Basis von Norgestimat und Ethinylestradiol.

Dolutegravir hemmte in vitro den renalen organischen Kationentransporter 2 (OCT2) (IC50 = 1.93 µM), die multidrug and toxin extrusion Transporter (MATE) 1 (IC50 = 6.34 µM) und MATE2-K (IC50 = 24.8 µM). Angesichts seiner in vivo Exposition hat Dolutegravir ein tiefes Potenzial, den Transport von MATE2-K-Substraten in vivo zu beeinträchtigen. In vivo kann Dolutegravir eine Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln mit OCT2 oder MATE-1-abhängiger Ausscheidung bewirken (Dofetilid, Pilsicainid oder Metformin) (siehe Tabelle 1).

Dolutegravir hemmte in vitro die basolateralen renalen Transporter: organischer Anionentransporter (OAT) 1 (IC50: 2.12 µM) und OAT3 (IC50 = 1.97 µM). Die in vivo Inhibition von OATP1 ist unwahrscheinlich, da die Gabe von Dolutegravir keinen erkennbaren Einfluss auf die Pharmakokinetik der OAT Substrate Tenofovir und para-Aminohippurat hatte. Mögliche Auswirkungen einer OAT3 Inhibition wurden in vivo nicht untersucht, so dass eine Erhöhung der Plasma Konzentrationen eines Wirkstoffs, der durch OAT3 ausgeschieden wird, möglich ist.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir

Dolutegravir wird hauptsächlich eliminiert durch Metabolisierung via UGT1A1. Dolutegravir ist ausserdem Substrat von UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp und BCRP; Induktoren dieser Enzyme oder Transporter können daher theoretisch zu einer Abnahme der Dolutegravir-Plasmakonzentration und der therapeutischen Wirkung von Dolutegravir führen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Tivicay mit anderen Arzneimitteln, die UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 und/oder Pgp hemmen, kann zu einem Anstieg der Dolutegravir-Plasmakonzentration führen (siehe Tabelle 1).

In vitro ist Dolutegravir kein Substrat der humanen organischen Anionen-Transporter-Polypeptide (OATP)1B1, OATP1B3 oder OCT1, daher dürften Arzneimittel, die lediglich diese Transportermoleküle modulieren, keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir haben.

Efavirenz, Etravirin, Nevirapin, Rifampicin, Carbamazepin sowie Tipranavir in Kombination mit Ritonavir führten jeweils zu einer signifikanten Reduktion der Dolutegravir-Plasmakonzentrationen; in diesen Fällen ist daher eine Anpassung der Tivicay-Dosis auf 50 mg zweimal täglich erforderlich. Der Effekt von Etravirin wurde durch Koadministration der CYP3A4-Hemmer Lopinavir/Ritonavir und Darunavir/Ritonavir abgeschwächt, was auch für die entsprechende Koadministration mit Atazanavir/Ritonavir zu erwarten ist. Aus diesem Grund ist bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Etravirin und entweder Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir oder Atazanavir/Ritonavir keine Anpassung der Tivicay-Dosis erforderlich. Ein weiterer Induktor – Fosamprenavir in Kombination mit Ritonavir – senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir, erfordert jedoch keine Anpassung der Dolutegravir-Dosis (siehe Tabelle 1). Eine Interaktionsstudie mit dem UGT1A1-Hemmer Atazanavir führte zu einem Anstieg (+ 90% AUC) der Plasmakonzentrationen von Dolutegravir, der jedoch voraussichtlich keine Dosisanpassung erfordert. Tenofovir, Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, Rilpivirin, Boceprevir, Telaprevir, Prednison, Rifabutin, Daclatasvir und Omeprazol hatten keinen oder nur einen minimalen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir; bei der gleichzeitigen Verabreichung mit diesen Arzneimitteln ist daher keine Anpassung der Tivicay-Dosis erforderlich.

Ausgewählte Interaktionen mit anderen Arzneimitteln sind in Tabelle 1 dargestellt. Die Empfehlungen basieren auf Interaktionsstudien oder auf Interaktionsvorhersagen aufgrund der erwarteten Grössenordnung der Interaktion und dem Potenzial für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse oder Wirksamkeitsverlust.

Tabelle 1: Interaktionen mit anderen Arzneimitteln

Gleichzeitig verabreichte Wirkstoffklasse
Wirkstoff

Einfluss auf die Konzentration von Dolutegravir oder des gleichzeitig verabreichten Wirkstoffs*

Kommentar

Antivirale Wirkstoffe gegen HIV-1

NNRTI:
Etravirin (ETR) ohne geboostete Protease-Inhibitoren

Dolutegravir ↓
AUC ↓ 71%
C_max ↓ 52%
Cτ ↓ 88%
ETR ↔

Etravirin ohne geboostete Protease-Inhibitoren senkte die Plasmakonzentration von Dolutegravir. Bei Koadministration mit Etravirin ohne geboostete Protease-Inhibitoren beträgt die empfohlene Dosis von Tivicay 50 mg 2× täglich. Tivicay darf gleichzeitig mit Etravirin bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 nur bei Koadministration von Atazanavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir oder Lopinavir/Ritonavir angewendet werden.

PI:
Lopinavir/Ritonavir + Etravirin

Dolutegravir ↔
AUC ↑ 11%
C_max ↑ 7%
Cτ ↑ 28%
LPV ↔
RTV ↔

Lopinavir/Ritonavir und Etravirin hatten geringen Einfluss auf die Plasma-konzentration von Dolutegravir, der vermutlich keine oder nur geringe klinisch relevante Auswirkungen mit sich bringt. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

PI:
Darunavir/Ritonavir + Etravirin

Dolutegravir ↓
AUC ↓ 25%
C_max ↓ 12%
Cτ ↓ 36%
DRV ↔
RTV ↔

Darunavir/Ritonavir und Etravirin hatten geringen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir, der vermutlich keine oder nur geringe klinisch relevante Auswirkungen mit sich bringt. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

NNRTI:
Efavirenz (EFV)

Dolutegravir ↓
AUC ↓ 57%
C_max ↓ 39%
Cτ ↓ 75%
EFV ↔

Efavirenz senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Efavirenz beträgt die empfohlene Tivicay-Dosis 50 mg 2× täglich. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollten wenn möglich alternative Kombinationen verwendet werden.

NNRTI:
Nevirapin

Dolutegravir ↓

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Nevirapin muss aufgrund der Enzyminduktion mit einer Verminderung der Dolutegravir-Plasmakonzentrationen gerechnet werden; dies wurde jedoch nicht untersucht. Der Einfluss von Nevirapin auf die Dolutegravir-Exposition dürfte ähnlich oder geringer ausfallen als derjenige von Efavirenz. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Nevirapin beträgt die empfohlene Tivicay-Dosis 50 mg 2× täglich. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollten wenn möglich alternative Kombinationen verwendet werden.

PI:
Atazanavir
(ATV)

Dolutegravir ↑
AUC ↑ 91%
C_max ↑ 50%
Cτ ↑ 180%
ATV ↔

Atazanavir erhöhte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

PI:
Atazanavir/Ritonavir
(ATV/RTV)

Dolutegravir ↑
AUC ↑ 62%
C_max ↑ 34%
Cτ ↑ 121%
ATV ↔
RTV ↔

Atazanavir/Ritonavir erhöhte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

PI:
Tipranavir/Ritonavir
(TPV/RTV)

Dolutegravir ↓
AUC ↓ 59%
C_max ↓ 47%
Cτ ↓ 76%
TPV ↔
RTV ↔

Tipranavir/Ritonavir senkt die Dolutegravir-Konzentrationen. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Tipranavir/Ritonavir beträgt die empfohlene Tivicay-Dosis 50 mg 2× täglich. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollte diese Kombination vermieden werden.

PI:
Fosamprenavir/Ritonavir
(FPV/RTV)

Dolutegravir ↓
AUC ↓ 35%
C_max ↓ 24%
Cτ ↓ 49%
FPV ↔
RTV ↔

Fosamprenavir/Ritonavir senkt die Dolutegravir-Konzentrationen; dies führte jedoch nicht zu einer verminderten Wirksamkeit in Phase-III-Studien (limitierte Daten). Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollten wenn möglich alternative Kombinationen verwendet werden.

PI:
Nelfinavir

Dolutegravir ↔

Diese Interaktion wurde nicht untersucht. Obwohl der Wirkstoff eine CYP3A4-Hemmung bewirkt, ist auf Grundlage der Daten für andere Inhibitoren nicht mit einem Anstieg zu rechnen. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

PI:
Lopinavir/Ritonavir (LPV/RTV)

Dolutegravir ↔

AUC ↓4%
C_max ↔
Cτ ↓ 6%
LPV ↔
RTV ↔

Lopinavir/Ritonavir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

PI:
Darunavir/Ritonavir

Dolutegravir ↓
AUC ↓ 22%
C_max ↓ 11%
Cτ ↓ 38%

Darunavir/Ritonavir hat geringen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir, der vermutlich keine oder nur geringe klinisch relevante Auswirkungen mit sich bringt. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

NRTI:
Tenofovir

Dolutegravir ↔

AUC ↔
C_max↓3%
Cτ ↓ 8%
Tenofovir ↔
AUC ↑ 12%
C_max↑ 9%
Cτ ↑ 19%

Tenofovir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Sonstige Wirkstoffe

Dofetilid
Pilsicainid

Dofetilid ↑
Pilsicainid ↑

Die gleichzeitige Verabreichung von Dolutegravir könnte durch die Hemmung des OCT2-Transporters zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Dofetilid oder Pilsicainid führen; eine entsprechende Studie zur Koadministration wurde nicht durchgeführt. Die gleichzeitige Verabreichung von Dofetilid oder Pilsicainid mit Tivicay ist aufgrund der potenziell lebensbedrohlichen Toxizität hoher Dofetilid- oder Pilsicainid-Konzentrationen kontraindiziert.

Carbamazepin

Dolutegravir ↓
AUC ↓ 49%
C_max ↓ 33%
Cτ ↓ 73%

Carbamazepin senkte die Dolutegravir Plasmakonzentration. Bei Koadministration mit Carbamazepin beträgt die empfohlene Tivicay-Dosis 50 mg 2× täglich. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollten wenn möglich Alternativen zu Carbamazepin verwendet werden.

Oxcarbazepin
Phenytoin
Phenobarbital
Johanniskraut (Hypericum perforatum)

Dolutegravir↓

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit diesen metabolischen Induktoren muss aufgrund der Enzyminduktion mit einer Verminderung der Dolutegravir-Plasmakonzentration gerechnet werden; dies wurde jedoch nicht untersucht. Die gleichzeitige Verabreichung mit diesen metabolischen Induktoren sollte vermieden werden.

Antazida auf Basis polyvalenter Kationen (z.B. Mg, Al)

Dolutegravir ↓
AUC ↓ 74%
C_max ↓ 72%
C₂₄ ↓ 74%

Die gleichzeitige Verabreichung von Antazida, die polyvalente Kationen enthalten, führte zu einer Abnahme der Dolutegravir-Plasmakonzentration. Es wird empfohlen, Tivicay 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach Antazida, die polyvalente Kationen enthalten, zu verabreichen.

Calcium-Supplemente

Dolutegravir ↓
AUC ↓ 39%
C_max ↓ 37%
C₂₄ ↓ 39%

Es wird empfohlen, Tivicay 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach Produkten, die Calcium enthalten, zu verabreichen.

Eisen-Supplemente

Dolutegravir ↓
AUC ↓ 54%
C_max ↓ 57%
C₂₄ ↓ 56%

Es wird empfohlen, Tivicay 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach eisenhaltigen Produkten zu verabreichen.

Metformin

Metformin ↑

Bei Koadministration mit Dolutegravir 50 mg 1× täglich:

Metformin
AUC ↑ 79%
C_max ↑ 66%

Bei Koadministration mit Dolutegravir 50 mg 2× täglich:

Metformin
AUC ↑ 145%
C_max ↑ 111%

Die gleichzeitige Verabreichung von Dolutegravir führte zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Metformin. Bei Einleitung und Beendigung einer Tivicay-Koadministration ist zur Aufrechterhaltung der glykämischen Kontrolle eine Anpassung der Metformin-Dosis zu erwägen.

Rifampicin

Dolutegravir ↓
AUC ↓ 54%
C_max ↓ 43%
Cτ ↓ 72%

Rifampicin senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampicin beträgt die empfohlene Tivicay-Dosis 50 mg 2× täglich. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollte diese Kombination vermieden werden.

Orale Kontrazeptiva
(Ethinylestradiol [EE] und Norelgestromin [NGMN])

Einfluss von Dolutegravir:

EE ↔
AUC ↑ 3%
C_max ↓ 1%
Cτ ↑ 2%

Einfluss von Dolutegravir:

NGMN ↔
AUC ↓ 2%
C_max ↓ 11%
Cτ ↓ 7%

Dolutegravir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Ethinylestradiol und Norelgestromin. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Tivicay ist für orale Kontrazeptiva keine Dosisanpassung erforderlich.

Methadon

Einfluss von Dolutegravir:

Methadon ↔
AUC ↓ 2%
C_max ↔ 0%
Cτ ↓ 1%

Dolutegravir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Methadon. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Tivicay ist keine Anpassung der Methadon-Dosis erforderlich.

Daclatasvir

Dolutegravir ↔
AUC ↑ 33%
C_max ↑ 29%
Cτ ↑ 45%
Daclatasvir ↔

Daclatasvir hat einen geringen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir, der vermutlich keine oder nur geringe klinisch relevante Auswirkungen mit sich bringt. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Abkürzungen: ↑ = Anstieg; ↓ = Abnahme; ↔ = keine signifikante Änderung; AUC = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; C_max= maximal beobachtete Plasmakonzentration, Cτ = Konzentration am Ende des Dosisintervalls

* Einschätzung des Einflusses auf die Konzentration des gleichzeitig verabreichten Wirkstoffs basierend auf historischem Vergleich.

Interaktionsstudien wurden nur in Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Adäquate kontrollierte Studien zu Dolutegravir bei schwangeren Frauen fehlen. Die Auswirkungen von Dolutegravir auf die Schwangerschaft sind nicht bekannt. In tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität wurde gezeigt, dass Dolutegravir die Plazenta passiert und das Verteilungsverhältnis Gewebe: Plasma in Föten höher als in Muttertieren war. Bei maternaler Toxizität wurde keine Teratogenität oder Embryotoxizität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Tivicay darf in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen für die Mutter die möglichen Risiken für den Fötus rechtfertigt.

Stillzeit

Nach Empfehlungen von Gesundheitsexperten sollen HIV-infizierte Frauen ihre Kinder unter keinen Umständen stillen, um eine Übertragung von HIV zu vermeiden.

Auf Grundlage der tierexperimentellen Studien ist davon auszugehen, dass Dolutegravir in der Muttermilch ausgeschieden wird, obwohl dies für den Menschen nicht belegt ist. Es wird empfohlen, dass Mütter ihre Kinder während einer Tivicay-Therapie nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Studien zum Einfluss von Tivicay auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden nicht durchgeführt. Tivicay kann Schwindel, Kopfschmerzen und Übelkeit hervorrufen. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Tivicay sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden.

Unerwünschte Wirkungen

Nachfolgend sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die im Rahmen einer gepoolten Analyse der Daten aus klinischen Studien der Phasen IIb und III und in der Post-Marketing-Phase festgestellt wurden, nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit des Auftretens aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 und <1/10), gelegentlich (≥1/1000 und <1/100), selten (≥1/10'000 und <1/1000) und sehr selten (<1/10'000), einschliesslich Einzelfälle.

Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen

Störungen des Immunsystems

Gelegentlich

Überempfindlichkeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Gelegentlich

Immun-Reaktivierungs-Syndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Psychiatrische Störungen

Häufig

Schaflosigkeit

Häufig

abnormes Träumen

Häufig

Depression

Gelegentlich

Suizidgedanken oder Suizidversuch (im Speziellen bei Patienten mit einer Depression oder psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte)

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig

Kopfschmerzen (12%)

Häufig

Schwindel

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig

Übelkeit (12%)

Sehr häufig

Durchfall (16%)

Häufig

Erbrechen

Häufig

Flatulenz

Häufig

Schmerzen im Oberbauch

Häufig

Bauchschmerzen

Häufig

Abdominale Beschwerden

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Gelegentlich

Hepatitis

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Gelegentlich

Arthralgie

Gelegentlich

Myalgie

Funktionsstörungen der Haut

Häufig

Hautausschlag

Häufig

Juckreiz

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig

Abgeschlagenheit

Das Sicherheitsprofil war über die Gruppen der Therapie-naiven, der vorbehandelten (und Integrase-Inhibitor-naiven) Patienten und der Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 hinweg ähnlich.

Laborwert-Veränderungen

In der ersten Behandlungswoche mit Tivicay wurden erhöhte Serum-Creatininwerte beobachtet, die bis Woche 48 unverändert blieben. Bei Therapie-naiven Patienten wurde nach 48 Behandlungswochen eine mittlere Änderung von 9,96 µmol/l (Bereich: -53 µmol/l bis 54,8 µmol/l) gegenüber dem Ausgangswert festgestellt. Die Creatinin-Anstiege waren vergleichbar für die verwendeten NRTI Backbones und fielen bei vorbehandelten Patienten ähnlich aus. Diese Änderungen werden als klinisch nicht relevant erachtet, da sie nicht auf eine Änderung der glomerulären Filtrationsrate zurückgehen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen - Auswirkungen auf die Nierenfunktion»).

Anstiege des Gesamtbilirubins (ohne klinische Manifestationen eines Ikterus) wurden im Studienprogramm in den Behandlungsarmen mit Dolutegravir und Raltegravir (jedoch nicht im Behandlungsarm mit Efavirenz) beobachtet. Diese Veränderungen werden als klinisch nicht relevant eingestuft und sind wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass Dolutegravir und nichtkonjugiertes Bilirubin um einen gemeinsamen Abbauweg (UGT1A1) konkurrieren (siehe «Pharmakokinetik – Metabolismus»).

Von asymptomatischen Erhöhungen der Creatinphosphokinase-(CPK-)Werte unter einer Tivicay- Behandlung, hauptsächlich im Zusammenhang mit körperlicher Belastung, wurde berichtet.

Koinfektion mit Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virus

In die Phase-III-Studien konnten auch Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion eingeschlossen werden, sofern die Ausgangswerte der Leberfunktionstests nicht über dem Fünffachen der oberen Normbereichsgrenze (ULN) lagen. Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion vergleichbar mit jenem bei Patienten ohne Hepatitis-B- oder C-Koinfektion, obwohl in der Untergruppe mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion in allen Behandlungsarmen die Rate von abnormalen AST- und ALT-Werten höher war. Erhöhte, auf ein Immun-Reaktivierungs-Syndrom hindeutende Leberfunktionswerte wurden bei manchen Teilnehmern mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion zu Beginn der Tivicay-Behandlung beobachtet, insbesondere in Fällen, in denen die Anti-Hepatitis-B-Therapie abgebrochen wurde (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pädiatrische Patienten

Den begrenzten verfügbaren Daten zufolge traten bei Jugendlichen (12 bis 18 Jahre) keine zusätzlichen unerwünschten Wirkungen auf verglichen mit den bei Erwachsenen beobachteten Nebenwirkungen.

Post-Marketing-Daten: