Tiberal^®

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Composition

Principe actif: ornidazolum.

Excipients

Comprimés pelliculés:  excipiens pro compresso obducto.

Ampoules (3 ml):  ethanolum 900 mg, propylenglycolum q.s. ad solut.

Ampoules (6 ml):  ethanolum 1,8 g, propylenglycolum q.s. ad solut.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés:  ornidazolum 500 mg.

Ampoules (3 ml):  ornidazolum 500 mg.

Ampoules (6 ml):  ornidazolum 1 g.

Indications/Possibilités d’emploi

Tiberal est indiqué dans le traitement des infections dues à des micro-organismes sensibles à l'ornidazole, telles que:

Trichomonase

Infections génito-urinaires provoquées chez la femme et chez l'homme par Trichomonas vaginalis.

Amibiases

Toutes les infections intestinales à Entamoeba histolytica et ses différentes formes, y compris la dysenterie amibienne. Toutes les formes d'amibiases extra-intestinales, en particulier l'abcès amibien du foie.

Giardiase (lambliase)

Infections dues à des bactéries anaérobies

Après mise en évidence ou lors de présence présumée de bactéries anaérobies, traitement d'infections telles que septicémie, méningite, péritonite, infection postopératoire de la plaie, septicémie puerpérale, avortement septique et endométrite.

Prophylaxie lors d'interventions chirurgicales, surtout au niveau du côlon, ainsi que lors d'opérations gynécologiques.

Posologie/Mode d’emploi

Les comprimés pelliculés doivent toujours être pris après les repas. La solution contenue dans les ampoules doit être administrée en perfusion brève; elle doit toujours être diluée avant l'injection. En ce qui concerne la préparation de la solution à perfuser, voir sous «Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation».

Posologie usuelle

Trichomonase

Deux schémas thérapeutiques peuvent être recommandés:

Pour éviter une réinfection, le partenaire doit toujours être également traité par la même dose.

Amibiase

a. Traitement de trois jours chez les patients atteints de dysenterie amibienne.

b. Traitement de cinq à dix jours pour toutes les autres formes d'amibiase.

c. Traitement de l'abcès amibien du foie et de la dysenterie amibienne sévère.

Perfuser par voie intraveineuse 500–1000 mg en tant que dose initiale, puis 500 mg toutes les 12 heures pendant trois à six jours en moyenne.

La posologie pour enfants est de 20–30 mg/kg/jour.

Giardiase (lambliase)

Infections dues à des bactéries anaérobies

a. Traitement d'infections à bactéries anaérobies.

Perfuser par voie intraveineuse 500–1000 mg en tant que dose initiale, puis 500 mg toutes les douze heures ou 1 g toutes les 24 heures pendant cinq à dix jours. Dès que l'état du patient le permet, passer de la voie parentérale à la voie orale à raison de 1 comprimé à 500 mg toutes les douze heures.

La posologie pour enfants est de 20 mg/kg répartis en deux prises quotidiennes pendant cinq à dix jours.

b. Prophylaxie d'infections à bactéries anaérobies.

Perfuser par voie intraveineuse le contenu d'une ampoule à 1 g une demi-heure environ avant le début de l'intervention.

Prophylaxie et traitement d'infections mixtes: il est recommandé d'utiliser Tiberal en association avec un aminoside, une pénicilline ou une céphalosporine. Les produits doivent toutefois être administrés séparément.

1 g d'ornidazole et 2 g de ceftriaxone sont toutefois physiquement et chimiquement compatibles dans 250 ml de soluté physiologique de chlorure de sodium et de soluté glucosé.

Contre-indications

Tiberal est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité connue à l'ornidazole ou à d'autres dérivés de l'imidazole, ainsi que chez les patients présentant une affection du système nerveux central, une dyscrasie sanguine ou toute autre anomalie de la formule sanguine.

Mises en garde et précautions

En cas de traitement par des doses élevées ou d'une durée supérieure à 10 jours, des contrôles cliniques et biologiques réguliers sont indiqués.

Chez les patients avec antécédents de dyscrasie sanguine, la formule leucocytaire doit être contrôlée avant et après le traitement, surtout si ce dernier est répété.

Des affections sévères des systèmes nerveux central et périphérique peuvent s'aggraver au cours d'un traitement par Tiberal. En cas de neuropathies périphériques, d'ataxie, de vertiges ou de confusion mentale, le traitement doit être arrêté.

Le traitement par l'ornidazole peut aggraver une candidose existante. Le cas échéant, prendre les mesures nécessaires.

Chez les patients sous hémodialyse, tenir compte du raccourcissement de la demi-vie. L'administration d'une dose supplémentaire peut s'avérer nécessaire après la dialyse.

Chez les patients traités par le lithium et recevant des dérivés de l'imidazole, les concentrations plasmatiques de lithium ainsi que les valeurs de la créatinine et des électrolytes doivent être contrôlées.

Les ampoules de Tiberal contiennent 30%vol d'alcool. Lorsque la posologie recommandée est respectée, l'administration du contenu de 1 ampoule de 6 ml implique l'apport de 1,8 g d'alcool et celle du contenu de 1 ampoule de 3 ml l'apport de 0,9 g d'alcool. Il en résulte un risque pour, notamment, les malades du foie, les alcooliques, les épileptiques, les patients avec lésions cérébrales, les femmes enceintes ou en période d'allaitement ainsi que pour les enfants lorsque la posologie les concernant est dépassée. L'effet d'autres médicaments peut être renforcé ou compromis.

Interactions

Contrairement à d'autres nitro-imidazoles, l'ornidazole n'entraîne pas d'inhibition de l'aldéhyde déshydrogénase et, de ce fait, pas d'intolérance à l'alcool. En revanche, l'ornidazole renforce l'effet des anticoagulants oraux du type de la coumarine. Il faut en tenir compte et adapter la dose de l'anticoagulant administré de manière concomitante.

Par ailleurs, l'ornidazole prolonge l'effet myorelaxant du bromure de vécuronium.

L'administration simultanée de phénobarbital ou d'autres inducteurs enzymatiques raccourcit la demi-vie sérique de l'ornidazole.

Les inhibiteurs enzymatiques (la cimétidine, par exemple) prolongent la demi-vie sérique de l'ornidazole.

En ce qui concerne les interactions lors de traitement simultané par le lithium, voir sous «Mises en garde et précautions».

Grossesse/Allaitement

Les études de reproduction chez l'animal n'ont pas démontré de risque foetal, mais on ne dispose d'aucune étude contrôlée chez la femme enceinte ou en période d'allaitement. A moins que ce ne soit clairement nécessaire, Tiberal ne doit donc pas être utilisé pendant les premiers mois de la grossesse et la période d'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Somnolence, vertiges, tremblement, rigidité, troubles de la coordination, convulsions ou troubles passagers de la conscience peuvent survenir pendant le traitement par Tiberal. L'apparition de l'un de ces effets secondaires peut affecter l'attention du patient, y compris l'aptitude à conduire des véhicules ou à commander des machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables de Tiberal sont généralement dose-dépendants.

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique

Occasionnellement (>0,1% <1%): aplasie médullaire et neutropénie.

Troubles du système immunitaire

Occasionnellement (>0,1% <1%): réactions d'hypersensibilité.

Troubles du système nerveux

Rarement (>0,01% <0,1%): tremblement, rigidité, troubles de la coordination, convulsions, troubles de la conscience et signes de neuropathie périphérique sensitive ou mixte.

De légers effets indésirables tels que vertiges et somnolence peuvent survenir.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquemment (3%): nausées, vomissements, goût métallique désagréable.

Réactions au point d'injection

La perfusion intraveineuse de Tiberal s'est parfois accompagnée d'une douleur locale.

Surdosage

En cas de surdosage, les symptômes décrits sous «Effets indésirables» surviennent avec une intensité renforcée. On ne connaît pas d'antidote spécifique.

Pour éliminer l'ornidazole de l'organisme, on peut envisager un lavage gastrique ou une hémodialyse.

En cas de convulsions, il est recommandé d'administrer du diazépam par voie intraveineuse.

Propriétés/Effets

Code ATC: P01AB03, J01XD03

Mécanisme d'action

L'absorption de l'ornidazole dans la cellule bactérienne s'effectue de manière passive, comme c'est le cas avec d'autres nitro-5 imidazoles. La réduction de l'ornidazole par la cellule bactérienne (anaérobie stricte) selon un système redox du type ferridoxine entraîne d'une part une augmentation de la concentration intracellulaire du fait d'une absorption accrue et, d'autre part, la formation de métabolites toxiques pour la cellule concernée, qui se lient à l'ADN et le détruisent. Ainsi s'explique l'effet bactéricide des nitro-5 imidazoles. En ce qui concerne les protozoaires, le mécanisme d'action devrait être semblable, mais cela n'a pas encore été prouvé.

Pharmacodynamie

Bactéries

Le spectre d'action de l'ornidazole englobe les bactéries anaérobies strictes suivantes:

A: sont sensibles (CMI₉₀* ≤8 mg/l): Peptostreptococcus spp., Clostridium difficile, Clostridium spp., Bacteroides fragilis ainsi que d'autres Bacteroides spp. insensibles à la bile, Prevotella spp., Porphyromonas spp., et Fusobacterium spp.

* CMI₉₀ = concentration inhibitrice minimale pour 90% des souches testées.

B: sont résistants (CMI₉₀ ≥16 mg/l): toutes les bactéries aérobies et microaérophiles, les actinomycètes, Propionibacterium spp. et Eubacterium spp. ainsi que les champignons lévuriformes.

La sensibilité des bactéries anaérobies peut être déterminée par la méthode de dilution en milieu gélosé ou par microdilution. Pour la réalisation de tests de dilution en série en ce qui concerne les bactéries anaérobies strictes, il est renvoyé au procédé du NCCLS (M11-A5, Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria; Approved Standard, cinquième édition, 2001). Tous les germes à l'égard desquels la CMI est ≤8 mg/l peuvent être classés parmi les germes sensibles (d'après Wüst).

Il n'est pas judicieux de déterminer la sensibilité des anaérobies à l'aide de la méthode de diffusion sur gélose.

Protozoaires

Le spectre d'action de l'ornidazole englobe les protozoaires suivants:

Sont sensibles (CMI ≤8 mg/l): Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Giardia intestinalis.

Les autres protozoaires sont tous résistants à l'ornidazole.

La détermination de la sensibilité des protozoaires n'est normalement pas effectuée en routine, la technique étant exigeante. L'efficacité in vivo de l'ornidazole à l'égard des protozoaires cités ci-dessus a fait l'objet d'une documentation détaillée.

Il existe une résistance croisée entre l'ornidazole et d'autres nitro-5 imidazoles; on ne connaît pas de résistance croisée avec d'autres substances chimiquement non apparentées.

Il est rare que des bactéries anaérobies soient résistantes à l'ornidazole; une telle résistance n'a été décrite que dans des cas isolés. Plus de 99% des bactéries anaérobies normalement sensibles peuvent toujours être considérées comme sensibles à l'ornidazole.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale de 500 mg de Tiberal, l'ornidazole atteint, en l'espace de trois heures, une concentration plasmatique maximale de 7–11 mg/l.

L'absorption simultanée de nourriture n'influe pas sur l'ampleur de l'absorption de l'ornidazole, mais elle la ralentit.

Après administration orale répétée de 500 mg de Tiberal à intervalles de 12 heures, les concentrations plasmatiques maximales et minimales d'ornidazole à l'état d'équilibre sont de respectivement 14 et 6 mg/l en moyenne.

Distribution

Après administration intraveineuse, le volume de distribution est de l'ordre de 0,8–1,0 l/kg. La liaison de l'ornidazole aux protéines est inférieure à 15%. Le principe actif de Tiberal diffuse très bien dans le liquide céphalo-rachidien, les liquides corporels et les tissus.

La concentration plasmatique optimale de principe actif est comprise entre 6 et 36 mg/l.

La concentration dans le LCR correspond en moyenne à 65% de la concentration plasmatique lorsque les méninges sont intactes et à environ 90% lorsque les méninges sont enflammées.

Des concentrations antibactériennes actives ont également été mesurées dans les sécrétions vaginales, le liquide amniotique et le pus, ainsi que dans le tissu de l'appendice et celui des intestins.

Métabolisme

Plus de 90% de la dose sont métabolisés.

Les deux principaux métabolites ont à peu près la même activité que la substance mère à l'égard des bactéries anaérobies.

Elimination

La demi-vie d'élimination est de 13 heures. Après la prise orale d'une dose unique, 85% de la quantité ingérée sont éliminés au cours des cinq premiers jours, en majeure partie sous forme de métabolites. 4% de la dose administrée sont éliminés dans l'urine sous forme inchangée. Après l'administration répétée de doses de 500 ou 1000 mg toutes les 12 heures à des volontaires en bonne santé, un facteur d'accumulation compris entre 1,5 et 2,5 a été enregistré.

Voies d'élimination: après l'administration de substances radiomarquées, 63% de la radioactivité totale ont été retrouvés dans l'urine et 22% dans les fèces.

La fraction d'élimination Q₀ est de 0,95.

Cinétique pour certains groupes de patients

Insuffisance rénale: la cinétique n'est pas modifiée chez le patient présentant un trouble de la fonction rénale. Une adaptation de la dose n'est donc pas nécessaire.

Hémodialyse: l'ornidazole est éliminé par hémodialyse. Avant le début de la dialyse, il importe donc d'administrer au patient une dose supplémentaire (50% de la dose usuelle).

Insuffisance hépatique: par comparaison aux données enregistrées chez des sujets sains, la demi-vie d'élimination chez le cirrhotique est plus longue (22 h vs 14 h) et la clairance plus faible (35 contre 51 ml/min). Chez les patients présentant un trouble grave de la fonction hépatique, l'intervalle posologique doit être doublé.

Pédiatrie: chez le nouveau-né et le petit enfant, la cinétique est semblable à celle constatée chez l'adulte.

Données précliniques

Les études toxicologiques menées dans les années 1960 et 1970 sur diverses espèces animales (rat, chien, lapin, singe et souris) ont certes révélé, à posologie élevée, diverses anomalies (par exemple, effet antifertilité chez le rat mâle), mais, dans l'ensemble, celles-ci peuvent être considérées comme peu importantes pour le patient, eu égard à la durée d'administration relativement courte chez l'homme.

Tiberal n'est pas tératogène. Cette substance a provoqué chez la souris une augmentation du nombre de tumeurs hépatiques et pulmonaires après administration à vie de doses élevées, mais n'a fait apparaître aucun signe de cancérogénicité chez le rat après deux ans de traitement.

Comme tous les autres nitro-imidazoles, Tiberal a un potentiel génotoxique (révélé positif par le test d'Ames et le test sur les cellules V79 du hamster chinois, mais négatif par le test du micronoyau).

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune incompatibilité connue.

Influence sur les méthodes de diagnostic

L'ornidazole influe sur les déterminations de la SGOT et de la SGPT. Généralement, les valeurs sont trop basses.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention EXP sur le récipient.

La solution préparée se conserve jusqu'à 24 h à température ambiante (15–25 °C).

Remarques concernant le stockage

Le médicament doit être tenu hors de portée des enfants.

Comprimés pelliculés: ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Ampoules: ne pas conserver au-dessus de 30 °C et tenir à l'abri de la lumière. Ne pas congeler.

Remarques concernant la manipulation

Préparation de la solution pour perfusion

Important: le contenu de l'ampoule doit être dilué avant l'injection.

Pour préparer une solution pour perfusion de Tiberal, diluer le contenu de 1 ampoule à 500 mg ou de 1 ampoule à 1 g dans respectivement au moins 100 ml ou au moins 200 ml de l'une des solutions pour perfusion suivantes: glucose à 5%, glucose à 10%, lévulose à 5%, soluté de Hartmann, soluté de Ringer, solution de chlorure de sodium à 0,9%, solution de chlorure de sodium à 0,45% + glucose à 2,5%.

La solution diluée sera administrée par voie intraveineuse en perfusion brève (15–30 minutes).

Numéro d’autorisation

43'065, 44'231 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

OrPha Swiss GmbH, 8700 Küsnacht

Mise à jour de l’information

Novembre 2004

Présentation