Olumiant®
Eli Lilly (Suisse) SA
OEMéd
Composition
Principe actif: baricitinib.
Excipients: cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, mannitol, color.: oxyde de fer (E172), lécithine (E322), macrogol, alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane (E171).
Forme galénique et quantité de principe actif par unité
Comprimés pelliculés à 2 mg:
Comprimé à libération immédiate, oblong, de couleur rose pâle, avec la mention «Lilly» gravée sur un côté et le chiffre «2» gravé de l'autre côté.
Comprimés pelliculés à 4 mg:
Comprimé à libération immédiate, rond, de couleur rose, avec la mention «Lilly» gravée sur un côté et le chiffre «4» gravé de l'autre côté.
Les comprimés sont dotés d'une zone en creux de chaque côté.
Indications/Possibilités d’emploi
Olumiant est indiqué en association avec des antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARDs, disease-modifying anti-rheumatic drugs) conventionnels y compris le méthotrexate (MTX) chez des patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) active modérée à sévère, n'ayant pas suffisamment répondu à un traitement par un ou plusieurs DMARDs ou ne l'ayant pas toléré.
En cas d'intolérance au MTX ou lorsque le traitement avec MTX est inapproprié, Olumiant peut être utilisé en monothérapie.
Chez des patients atteints de PR modérée à sévère préalablement non traités, l'efficacité d'Olumiant en monothérapie ou en association avec le MTX a été démontrée (voir «Propriétés/Effets»).
Olumiant associé au méthotrexate a montré une réduction du taux de progression des destructions articulaires mesurées par radiographies et une amélioration des fonctions physiques.
Posologie/Mode d’emploi
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.
Dose usuelle
La dose recommandée d'Olumiant est de 4 mg une fois par jour. Chez les patients âgés de 75 ans et plus et chez les patients présentant une infection chronique ou récurrente, une dose initiale de 2 mg peut éventuellement être appropriée. Chez les patients qui ont atteint un contrôle durable de l'activité de la maladie avec 4 mg une fois par jour, une dose d'entretien de 2 mg peut être suffisante (voir «Propriétés/Effets, Efficacité clinique, Olumiant 4 mg vs 2 mg»).
L'association avec des DMARDs biologiques ou avec d'autres inhibiteurs des JAK n'a pas été étudiée et n'est pas recommandée.
L'initiation du traitement doit être évitée ou le traitement doit être temporairement interrompu chez des patients ayant un nombre absolu de lymphocytes inférieur à 0,5× 109 cellules/l, un nombre absolu de neutrophiles inférieur à 1× 109 cellules/l, ou un taux d'hémoglobine inférieur à 8 g/dl. Le traitement peut être instauré ou repris une fois que ces valeurs se sont améliorées au-delà de ces limites (voir «Mises en garde et précautions»).
Utilisation
Olumiant doit être pris par voie orale, une fois par jour pendant ou en dehors d'un repas, et peut être pris à tout moment de la journée.
Instructions spéciales pour la posologie
Co-administration avec des inhibiteurs de l'OAT3
La dose recommandée est de 2 mg une fois par jour chez les patients traités par l'inhibiteur du transporteur d'anion organique de type 3 (OAT3) probénécide (voir «Interactions»).
Insuffisance rénale
La dose recommandée est de 2 mg une fois par jour chez les patients ayant un taux de filtration glomérulaire estimé entre 30 et 60 ml/min/1,73 m2. L'administration d'Olumiant n'est pas recommandée chez les patients ayant un taux de filtration glomérulaire estimé inférieur à 30 ml/min/1,73 m2 (voir «Pharmacocinétique»)
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée. L'administration d'Olumiant n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
L'expérience clinique chez les patients âgés de 75 ans et plus est très limitée, et chez ces patients, une dose initiale de 2 mg peut éventuellement être appropriée.
Pédiatrie
La sécurité et l'efficacité d'Olumiant chez les enfants et les adolescents en-dessous de 18 ans n'ont pas été étudiées.
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
Mises en garde et précautions
Infections
Olumiant est associé à une augmentation du taux d'infections, telles qu'infections des voies respiratoires supérieures, par rapport au placebo (Voir «Effets indésirables»). Olumiant ne doit pas être administré à des patients présentant une infection systémique active. Des cas d'infection fongique invasive ont été observés chez des patients traités par Olumiant. Dans les groupes de patients suivants, les risques et le bénéfice du traitement doivent être soupesés avant de commencer l'administration d'Olumiant: patients présentant des infections chroniques ou récidivantes, ou ayant des antécédents d'infection grave ou opportuniste. En cas de survenue d'une infection, le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite et le traitement par Olumiant doit être temporairement interrompu si le patient ne répond pas à un traitement standard. Le traitement ne doit être réinstauré que lorsque l'infection disparaît.
Anomalies hématologiques
Un nombre absolu de neutrophiles inférieur à 1× 109 cellules/l, un nombre absolu de lymphocytes inférieur à 0.5× 109 cellules/l et un taux d'hémoglobine inférieur à 8 g/dl ont été rapportés chez moins de 1% des patients dans les études cliniques. L'initiation du traitement doit être évitée ou le traitement doit être temporairement interrompu chez des patients ayant un nombre absolu de lymphocytes inférieur à 0.5× 109 cellules/l, un nombre absolu de neutrophiles inférieur à 1× 109 cellules/l, ou un taux d'hémoglobine inférieur à 8 g/dl (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Réactivation virale
Un dépistage des hépatites virales doit être effectué avant de débuter un traitement par Olumiant, conformément aux recommandations cliniques. Des réactivations virales, dont des cas de réactivation de virus herpétiques (p.ex. herpes zoster, herpes simplex), ont été rapportés dans les études cliniques (voir «Effets indésirables»). Si un patient développe un herpes zoster, le traitement par Olumiant doit être temporairement interrompu jusqu'à la résolution de l'épisode.
Les patients présentant des signes d'hépatite B ou C active ont été exclus des études cliniques. Les patients, qui présentaient des anticorps contre le virus de l'hépatite C, mais pas d'ARN de ce virus, ont été autorisés à participer. Les patients ayant des anticorps dirigés contre les antigènes de surface et contre la nucléocapside du virus de l'hépatite B, sans présence d'antigène de surface du virus de l'hépatite B, ont également été autorisés à participer; une surveillance étroite par mesure de l'expression de l'ADN du virus de l'hépatite B (VHB) doit être mise en place chez ces patients. En cas de détection de l'ADN du VHB, un hépatologue doit être consulté.
Tuberculose
Les patients présentant une tuberculose active ont été exclus des études cliniques. La tuberculose, réactivation et nouvelle apparition, a été décrite chez des patients traités par Olumiant. Avant d'instaurer un traitement par Olumiant, il convient de rechercher chez tous les patients la présence éventuelle d'une tuberculose active ou inactive (latente). Il est recommandé d'inclure à cette recherche une anamnèse médicale précise permettant de détecter tout contact antérieur éventuel des personnes avec une tuberculose active ainsi que tout traitement immunosuppresseur antérieur ou en cours. La réalisation de tests de dépistage adaptés (p.ex. radiographie du thorax et test à la tuberculine) conformes aux recommandations locales est recommandée. Le traitement de la tuberculose active doit être instauré avant le début du traitement par Olumiant. Lorsqu'un test tuberculinique cutané est réalisé pour une tuberculose latente, une induration de 5 mm ou plus doit être considérée comme positive, même lorsqu'une vaccination par le bacille de Calmette et Guérin (BCG) a été antérieurement pratiquée.
On doit particulièrement veiller à la possibilité d'une tuberculose non détectée chez les patients provenant de pays où la prévalence de la tuberculose est élevée ou ayant voyagé dans ces pays, de même que chez les patients en contact étroit avec des personnes atteintes de tuberculose active.
En cas de diagnostic d'une tuberculose latente, un traitement antituberculeux prophylactique doit être instauré conformément aux recommandations locales avant de commencer un traitement par Olumiant.
L'instauration d'une prophylaxie de tuberculose avant un traitement par Olumiant doit également être envisagée pour les patients présentant plusieurs facteurs significatifs de risque de tuberculose malgré un test de tuberculose négatif, et chez les patients atteints de tuberculose latente ou active dans l'anamnèse médicale, chez qui la mise en place d'un traitement adéquat ne peut pas être confirmée. La décision d'instaurer un traitement antituberculeux chez ces patients devra dépendre autant du risque de tuberculose latente que du risque lié au traitement antituberculeux. Si nécessaire, il conviendra de consulter un médecin expérimenté en matière de traitement de la tuberculose.
Vaccination
On ne dispose d'aucune donnée concernant la réponse après vaccination par des vaccins vivants ou inactivés chez les patients traités par Olumiant. L'utilisation de vaccins vivants n'est pas recommandée.
Le statut vaccinal de tous les patients doit être mis à jour conformément aux recommandations vaccinales actuellement en vigueur avant l'instauration du traitement par Olumiant.
Lipides
Une augmentation des paramètres lipidiques a été rapportée chez des patients traités par Olumiant par rapport au placebo (voir «Effets indésirables»). Sous traitement par statine, les taux élevés de LDL-cholestérol ont baissé pour atteindre les valeurs mesurées avant le début du traitement par Olumiant. Les paramètres lipidiques doivent être évalués environ 12 semaines après le début du traitement par Olumiant. L'impact de ces élévations des paramètres lipidiques sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaire n'a pas été déterminé. Les patients doivent être pris en charge conformément aux recommandations cliniques locales relatives à la gestion de l'hyperlipidémie.
Élévations des transaminases hépatiques
Des augmentations de l'alanine aminotransférase (ALAT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT) à un niveau supérieur ou égal à 5 et 10 fois la limite supérieure de la normale ont été rapportées chez moins de 1% des patients au cours des études cliniques. Si des augmentations de l'ALAT ou de l'ASAT sont observées et qu'une lésion hépatique d'origine médicamenteuse est suspectée, le traitement par Olumiant doit être temporairement interrompu jusqu'à ce que ce diagnostic soit exclu.
Maladies tumorales
Le risque d'affections malignes est accru chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les médicaments immunomodulateurs, y compris Olumiant, peuvent augmenter le risque d'affections malignes.
Interactions
Impact potentiel d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du baricitinib
Enzymes du cytochrome P450
In vitro, le baricitinib est un substrat de l'enzyme du cytochrome P450 (CYP) 3A4. Dans les études de pharmacologie clinique, la co‑administration de baricitinib et de kétoconazole (inhibiteur du CYP3A) n'a donné lieu à aucun effet cliniquement significatif. La co-administration de baricitinib et de fluconazole (inhibiteur des CYP3A/CYP2C19/CYP2C9) ou de rifampicine (inducteur du CYP3A) n'a donné lieu à aucun changement cliniquement significatif de l'exposition au baricitinib.
Transporteurs
In vitro, le baricitinib est un substrat pour le transporteur d'anions organiques de type 3 (OAT3), la glycoprotéine‑P (Pgp), la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) et la protéine MATE 2-K (Multidrug and toxic extrusion protein). Dans une étude de pharmacologie clinique, l'administration de probénécide (un inhibiteur de l'OAT3) a donné lieu à une augmentation d'environ 2 fois de l'AUC(0-∞), sans changement du Cmax du baricitinib. Par conséquent, chez les patients prenant l'inhibiteur de l'OAT3 probénécide, la dose de 2 mg une fois par jour est recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le diclofenac et l'ibuprofène, également des inhibiteurs de l'OAT3, n'ont pas eu d'influence sur la pharmacocinétique du baricitinib dans une analyse pharmacocinétique de population. La co-administration de baricitinib et de ciclosporine (inhibiteur de Pgp/BCRP) ou de méthotrexate (substrat de plusieurs transporteurs, incluant OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 et MRP4) n'a donné lieu à aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition au baricitinib.
Impact potentiel du baricitinib sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Enzymes du cytochrome P450
In vitro le baricitinib n'a montré aucune inhibition significative de l'activité des enzymes CYP 3A, 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 2D6. In vitro, la baricitinib a induit les CYP1A2, 2B6, 2C8, 2D6, 3A4 et 3A5. Les CYP2C9, 2C19 et Pgp n'ont pas été induits. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue. Dans les études de pharmacologie clinique, la co-administration de baricitinib avec le substrat du CYP3A simvastatine n'a donné lieu à aucun changement cliniquement significatif sur l'exposition à ce médicament.
Transporteurs
In vitro, ni les transporteurs Pgp, ni les polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP) 1B1 n'ont été inhibés par le baricitnib. In vitro, le baricitinib a inhibé l'OAT1, l'OAT3, les transporteurs de cations organiques (OCT)1, OCT2, OATP1B3, les protéines BCRP, MATE1 et MATE2‑K. Des changements cliniquement significatifs sur des médicaments qui sont substrats de ces transporteurs sont cependant improbables. Dans les études de pharmacologie clinique, aucun effet cliniquement significatif n'a été observé lorsque le baricitinib a été co-administré avec de la digoxine (substrat de la Pgp) ou du méthotrexate (substrat de plusieurs transporteurs, voir ci-dessus).
Grossesse/Allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent être informées d'éviter une grossesse pendant le traitement avec Olumiant et jusqu'à au-moins une semaine après la dernière prise du traitement.
Grossesse
Il a été démontré que la transduction de signal médiée par les JAK/STAT est impliquée dans l'adhésion et la polarité cellulaires qui peuvent affecter le développement embryonnaire précoce. Les données d'utilisation d'Olumiant pendant la grossesse sont limitées. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction. Le baricitinib s'est avéré être tératogène chez les rats et les lapins (voir «Données précliniques»).
Olumiant ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que cela soit clairement nécessaire. Si une patiente tombe enceinte pendant le traitement par Olumiant, elle doit être informée des risques potentiels pour le foetus.
Allaitement
On ignore si le baricitinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données chez les rates allaitantes ont montré une excrétion du baricitinib dans le lait (voir «Données précliniques»).
Un risque pour le nouveau-né ou l'enfant ne peut pas être exclu. Les femmes ne doivent donc pas allaiter pendant le traitement avec Olumiant.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
L'influence d'Olumiant sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines n'a pas été spécialement étudiée.
Effets indésirables
Les effets secondaires les plus fréquemment rapportés qui sont survenus chez au moins 2% des patients traités par Olumiant en monothérapie ou en association avec des DMARDs conventionnels synthétiques, ont été l'augmentation du LDL-cholestérol, les infections des voies respiratoires supérieures et les nausées. La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée.
Au total, 3464 patients ont été traités par Olumiant au cours des études cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde, ce qui représente 4214 patients-années d'exposition. Parmi ces patients, 2166 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ont été exposés à Olumiant pendant au moins un an. Six études contrôlées contre placebo ont été intégrées (997 patients traités par 4 mg une fois par jour et 1070 patients sous placebo) pour évaluer le profil d'effets secondaires d'Olumiant en comparaison au placebo jusqu'à 16 semaines de traitement.
La fréquence des effets indésirables est indiquée comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000).
Infections et infestations
Très fréquent: Infections des voies respiratoires supérieures (14.7%).
Fréquent: herpes zoster, herpes simplex.
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Fréquent: thrombocytose >600× 109 cellules/l*.
Occasionnel: neutropénie <1× 109 cellules/l*.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent: élévation du LDL-cholestérol ≥3.36 mmol/l* (33.6%).
Occasionnel: élévation des triglycerides ≥5.65 mmol/l*.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquent: nausées.
Troubles hépatobiliaires
Fréquent: élévation des ALAT ≥3× LSN (limite supérieure de la nome)*.
Occasionnel: élévation des ASAT ≥3× LSN*.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Occasionnel: acné.
Investigations
Occasionnel: élévation de la créatine phosphokinase >5× LSN*.
* Sur la base des résultats de laboratoire de routine.
Description d'effets secondaires sélectionnés
Infections
Dans les études contrôlées jusqu'à 16 semaines, le taux d'incidence de toutes les infections (taux de patients ayant au moins 1 événement pour 100 patients-années d'exposition) a été de 101 avec Olumiant, contre 83 avec le placebo. La plupart des infections étaient d'intensité légère à modérée. Les taux de déclaration d'effets secondaires liés à une infection pour Olumiant par rapport au placebo ont été: infections des voies respiratoires supérieures (14.7% vs 11.7%), herpès simplex (1.8% vs 0.7%) et zona (herpes zoster) (1.4% vs 0.4%). Le taux d'infections graves avec Olumiant (1.1%) a été similaire à celui observé avec le placebo (1.2%). Les infections graves les plus fréquentes sous Olumiant ont été le zona (herpes zoster) et la cellulite. Le taux d'infections graves est resté stable pendant une exposition à long terme. Le taux d'incidence global des infections graves dans le programme d'études cliniques a été de 3,2 pour 100 patients-années.
Élévations des transaminases hépatiques
Dans les études contrôlées, jusqu'à 16 semaines, des élévations de l'alanine aminotransférase (ALAT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT) supérieures ou égales à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été observées chez 1.4% et 0.8% des patients traités par Olumiant, contre 1.0% et 0.8% des patients traités par placebo respectivement. La plupart des cas d'élévations des transaminases hépatiques étaient asymptomatiques et transitoires.
L'association d'Olumiant avec des médicaments potentiellement hépatotoxiques, comme le méthotrexate, a entraîné une fréquence accrue de ces élévations.
Le schéma et l'incidence de l'élévation d'ALAT/ASAT sont restés stables dans le temps, y compris dans l'étude d'extension à long terme.
Élévations des lipides
Le traitement par baricitinib a été associé à des augmentations des paramètres lipidiques, incluant le cholestérol total, les triglycérides, le LDL-cholestérol et le HDL-cholestérol. Les élévations ont été observées à 12 semaines et sont restées stables par la suite y compris pendant l'étude d'extension à long terme. Dans les études contrôlées jusqu'à 16 semaines, une élévation du LDL-cholestérol ≥3.36 mmol/l a été observée chez 33.6% des patients sous Olumiant contre 10.3% des patients sous placebo. Une élévation des triglycérides ≥5.65 mmol/l a été observées chez 0.4% des patients sous Olumiant contre 0.5% des patients sous placebo. Aucun changement du rapport LDL/HDL n'a été observé.
Sous traitement par statine, les taux élevés de LDL-cholestérol ont baissé pour atteindre les valeurs mesurées avant le début du traitement par Olumiant.
Créatine phosphokinase (CPK)
Dans les études contrôlées jusqu'à 16 semaines, des augmentations des valeurs de la CPK (>5× LSN) ont été observées chez 0.8% des patients traités par Olumiant et 0.3% des patients ayant reçu le placebo. La plupart des cas ont été transitoires et n'ont pas nécessité l'arrêt du traitement. Dans les études cliniques, aucun cas de rhabdomyolyse n'a été confirmé. Le schéma et l'incidence de l'élévation de la CPK sont restés stables dans le temps, y compris dans l'étude d'extension à long terme.
Neutropénie
Dans les études contrôlées jusqu'à 16 semaines, des diminutions du nombre de neutrophiles en-dessous de 1× 109 cellules/l ont été observées chez 0.3% des patients traités par Olumiant contre 0% des patients ayant reçu le placebo. Aucune corrélation claire n'a été établie entre les baisses du nombre de neutrophiles et la survenue d'infections graves. En revanche, dans les études cliniques, le traitement a été interrompu en cas de découverte d'un nombre absolu de neutrophiles <1× 109 cellules/l. Le schéma et l'inci
