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Conbriza®

2017-07-10 15:27:10 来源: 作者: 【大中小】浏览:1169次评论:0条

Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz®

Conbriza^®

Pfizer AG

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Bazedoxifenum ut bazedoxifeni acetas.

Hilfsstoffe:

Filmtablettenkern: Lactosum monohydricum, cellulosum microcristallinum, amylum pregelificatum, carboxymethylamylum natricum, natrii laurilsulfas, acidum ascorbicum, magnesii stearas, silica colloidalis anhydrica.

Filmtablettenüberzug: Hypromellosum 2910 (6cP), polyethylenglycolum 400, titanii dioxidum (E171).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede Filmtablette enthält 20 mg Bazedoxifen.

Weisse bis cremefarbene kapselförmige Filmtablette, auf einer Seite gekennzeichnet mit «WY20».

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Conbriza ist für die Behandlung und Prävention der postmenopausalen Osteoporose bei Frauen mit erhöhtem Frakturrisiko indiziert.

Voraussetzung für die Einleitung einer Präventionsbehandlung der postmenopausalen Osteoporose ist ein densitometrisch ermittelter T-Wert von mindestens -1 an der Wirbelsäule oder am Schenkelhals.

Eine signifikante Reduktion der Inzidenz vertebraler Frakturen bei der Behandlung der Osteoporose mit Conbriza konnte gezeigt werden. Eine Reduktion nicht-vertebraler Frakturen ist nicht belegt.

Wenn bei einer postmenopausalen Frau die Entscheidung zwischen Conbriza und anderen Therapiemöglichkeiten wie z.B. einer Hormonersatztherapie getroffen werden soll, sind klimakterische Beschwerden, Auswirkungen auf das Brust- und Uterusgewebe sowie kardiovaskuläre Nutzen und Risiken zu berücksichtigen.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosis von Conbriza beträgt einmal täglich eine Tablette, zu einer beliebigen Tageszeit, unabhängig von den Mahlzeiten (siehe «Pharmakokinetik»).

Dosierungen höher als 20 mg werden nicht empfohlen, da es keine nachweislich erhöhte Wirksamkeit gibt und höhere Dosen mit zusätzlichen Risiken verbunden sein könnten (siehe Kapitel «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»).

Die Nahrungszufuhr sollte durch zusätzliches Calcium und/oder Vitamin D ergänzt werden, wenn ungenügende Tagesmengen aufgenommen werden.

Spezielle Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bazedoxifen wurde bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nicht ausreichend untersucht. Die Behandlung solcher Patientinnen sollte daher mit Vorsicht erfolgen. Bei leicht- bis mässiggradiger Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Leberfunktionsstörungen

Bei Leberinsuffizienz kommt es zu einer Erhöhung der Bazedoxifen-Exposition bis auf das 4-Fache; die Anwendung des Arzneimittels wird daher bei dieser Population nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Ältere Patientinnen

Es ist keine Dosisanpassung entsprechend des Alters erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Pädiatrische Patienten

Conbriza ist für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht indiziert.

Kontraindikationen

Bestehende oder in der Vorgeschichte aufgetretene venöse thromboembolische Ereignisse (wie z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Retinavenenthrombose).
Frauen, bei welchen der postmenopausale Status nicht gesichert ist (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
Stillzeit.
Klinische Zeichen eines Endometriumkarzinoms; die Sicherheit in dieser Patientengruppe wurde bisher nicht ausreichend untersucht.
Ungeklärte Uterusblutungen.
Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Bazedoxifen oder einem der Hilfsstoffe in der Tablette.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Einnahme von Bazedoxifen ist mit einem erhöhten Risiko für thromboembolische Ereignisse (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie und Netzhautvenenthrombose) verbunden. In der Osteoporose-Behandlungsstudie an n=7492 Patientinnen (mittleres Alter = 66 Jahre) war das relative Risiko im ersten Behandlungsjahr mit 2.69 am höchsten und nahm während der 3-jährigen und der 5-jährigen Studiendauer auf 1.63 respektive 1.5 ab (siehe Kapitel «Eigenschaften/Wirkungen»). Andere venöse thromboembolische Ereignisse können ebenfalls auftreten. Die Anwendung von Conbriza wird daher bei Frauen mit Vorliegen zusätzlicher weiterer Risikofaktoren für venöse thromboembolische Ereignisse nicht empfohlen. Zu diesen Risikofaktoren gehören insbesondere fortgeschrittenes Alter, Adipositas (BMI >30 kg/m²), positive Eigen- oder Familienanamnese für thromboembolische Ereignisse, maligne Erkrankungen, systemischer Lupus erythematodes, längerfristige Immobilisierung, grössere operative Eingriffe, chirurgische Eingriffe an den Beinen und schwere Traumen.

Da eine Immobilisierung das Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse therapieunabhängig steigert, sollte Conbriza vor und während einer längeren Immobilisierung (z.B. postoperative Genesung, längere Bettruhe) abgesetzt und die Behandlung erst wieder aufgenommen werden, wenn die Patientin voll mobilisiert ist. Ausserdem ist Frauen, die Conbriza einnehmen, zu raten, sich während längerer Reisen regelmässig zu bewegen.

Bazedoxifen hat sich im Tierversuch als potentiell fetotoxisch gezeigt. Conbriza sollte daher bei prämenopausalen Frauen nicht angewendet werden (siehe auch «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»).

Hinweise für eine Endometriumhyperplasie fanden sich bisher nicht. Jede uterine Blutung unter Bazedoxifen ist daher unerwartet und muss vollständig abgeklärt werden.

Bei Frauen mit Triglyceridspiegeln >300 mg/dl wurde Conbriza nicht untersucht. Es könnte zum Anstieg der Triglyceridkonzentrationen im Serum führen; daher ist Vorsicht geboten bei Patientinnen mit bekannter Hypertriglyceridämie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die Sicherheit einer Bazedoxifen-Therapie bei Frauen mit Mammakarzinom wurde nicht untersucht. Daten über die gleichzeitige Anwendung von Conbriza und Substanzen, welche zur Therapie (auch adjuvant) des Mammakarzinoms eingesetzt werden, liegen nicht vor. Conbriza wird daher für die Behandlung bei Patientinnen mit Mammakarzinom nicht empfohlen.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen zeigten durchschnittlich einen 4.3-fachen Anstieg der AUC im Vergleich zu den Kontrollen. Eine Anwendung wird in dieser Population nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Bazedoxifen wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht ausreichend untersucht. Die Behandlung von Frauen mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte daher unter besonderer Vorsicht erfolgen.

Patientinnen mit seltenen hereditären Störungen wie Galactoseintoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Medikament nicht einnehmen.

Conbriza ist nicht angezeigt zur Behandlung bei Männern.

Interaktionen

Bazedoxifen wird durch die Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase-Enzyme (UGT) im Intestinaltrakt und in der Leber metabolisiert (siehe «Pharmakokinetik»). Die Metabolisierung von Bazedoxifen kann beschleunigt werden durch die gleichzeitige Verabreichung von Substanzen, die bekanntermassen UGTs induzieren, wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin oder Rifampicin. Dies kann zu verminderten Bazedoxifen-Spiegeln und damit möglicherweise zu einer reduzierten Wirksamkeit führen.

Bazedoxifen wird kaum über das Cytochrom-(CYP)-P450-System metabolisiert und führt weder zu einer Induktion noch zu einer relevanten Hemmung der Aktivität der wichtigsten CYP-Isoenzyme. In-vitro-Daten zeigen, dass es unwahrscheinlich ist, dass Bazedoxifen über den CYP-vermittelten Metabolismus zu Interaktionen mit gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln führt. Entsprechende Studien am Menschen (z.B. mit Midazolam) wurden jedoch nicht durchgeführt.

Die Pharmakokinetik von Bazedoxifen und Ibuprofen (600 mg Einzeldosis) wurde nicht signifikant verändert, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig eingenommen wurden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Bazedoxifen (40 mg/Tag) und Atorvastatin (20 mg Einzeldosis) an gesunde postmenopausale Frauen zeigte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Bazedoxifen. Die Spitzenkonzentration von Atorvastatin wurde um ca. 10% reduziert, während die AUC keine relevanten Veränderungen aufwies.

Die Pharmakokinetik von Bazedoxifen wurde durch die gleichzeitige Einnahme von Azithromycin nicht signifikant verändert.

Ein möglicher Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Bazedoxifen bei gleichzeitiger Anwendung eines Breitspektrum-Antibiotikums mit potentiellem Einfluss auf die Darmflora wie Ampicillin oder Ceftriaxon wurde nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung eines aluminium- oder magnesiumhaltigen Antacidums beeinträchtigte die systemische Bioverfügbarkeit von Bazedoxifen nicht. Mögliche Interaktionen mit anderen Substanzen, welche die Resorption verändern bzw. den enterohepatischen Kreislauf beeinflussen könnten (z.B. Cholestyramin), wurden nicht untersucht.

Bazedoxifen wird stark an Plasmaproteine gebunden. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die Proteinbindung von Warfarin, Diazepam oder Digoxin durch Bazedoxifen nicht verändert wurde. Ebenso wurde die Proteinbindung von Bazedoxifen durch die genannten Arzneimittel nicht beeinträchtigt. Arzneimittelinteraktionen zwischen Bazedoxifen und Warfarin, Diazepam oder Digoxin aufgrund von Veränderungen der Proteinbindung sind daher unwahrscheinlich.

Schwangerschaft/Stillzeit

Conbriza ist kontraindiziert bei Frauen, die schwanger sind oder werden könnten (siehe «Präklinische Daten»). Die Sicherheit bei schwangeren Frauen ist nicht untersucht. Präklinische Studien bei Tieren zeigen, dass Bazedoxifen den Foetus schädigen kann. Wenn eine Patientin während der Einnahme des Arzneimittels schwanger wird, sollte sie über die mögliche Gefahr für den Foetus unterrichtet werden.

Es ist nicht bekannt, ob Bazedoxifen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Bazedoxifen ist während der Stillzeit kontraindiziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen wurden nicht durchgeführt.

Es können visuelle Symptome wie Störungen der Sehschärfe oder Verschwommensehen auftreten. Wenn solche Symptome auftreten, sollte die Patientin keine Fahrzeuge lenken oder Maschinen bedienen, welche eine genaue visuelle Wahrnehmung erfordern, bis die Symptome verschwunden sind oder Sicherheitsbedenken mittels medizinischer Abklärung ausgeräumt wurden.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Conbriza wurde in zwei multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, placebo- und aktiv-kontrollierten Phase-3-Studien an insgesamt 9075 postmenopausalen Frauen untersucht (davon 7492 in der dreijährigen Behandlungsstudie und 1583 Frauen in der zweijährigen Präventionsstudie, siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Von diesen Studienteilnehmerinnen erhielten 2208 Frauen eine Dosis von 20 mg Bazedoxifen, 2191 Frauen 40 mg Bazedoxifen und 2195 Frauen Placebo.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in den doppelblinden, randomisierten Studien waren Obstipation, Hitzewallungen und Muskelkrämpfe (Wadenkrämpfe).

In der Osteoporose-Behandlungsstudie brachen 14.5% der mit Bazedoxifen behandelten Frauen und 13.3% der mit Placebo behandelten Frauen, in der Präventionsstudie 17.1% der mit Bazedoxifen behandelten Frauen und 15.5% der mit Placebo behandelten Frauen die Studie aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ab. Die häufigste unerwünschte Wirkung, die zum Behandlungsabbruch führte, waren Hitzewallungen.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit aufgeführt, welche in den klinischen Studien und während der Marktüberwachung beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Häufigkeit angegeben.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeit.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Erhöhung der Triglyceride im Serum.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schläfrigkeit.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Netzhautvenenthrombose (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nicht bekannt: verschiedene visuelle Störungen (s. unten: «Daten nach Markteinführung»).

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hitzewallungen (14%).

Gelegentlich: venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, oberflächliche Thrombophlebitis, Lungenembolie).

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Sehr häufig: Obstipation (17%).

Häufig: trockener Mund, Übelkeit.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Häufig: Transaminasenerhöhung.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Muskelkrämpfe (Wadenkrämpfe) (11%).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: trockene Vagina.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: periphere Ödeme (12%).

Daten nach Markteinführung

Nach der Markteinführung wurde ausserdem über folgende unerwünschte Wirkungen an den Augen berichtet: Augentrockenheit, Lidödeme, Schwellung der Augen, Augenschmerz, Blepharospasmus, Verschwommensehen, Photopsie, reduzierte Sehschärfe, Gesichtsfeldausfall und andere Sehstörungen. Die Ursache dieser Ereignisse ist unklar. Wenn Symptome an den Augen auftreten, sollte der Patientin geraten werden, medizinischen Rat einzuholen.

Überdosierung

Es existiert kein spezifisches Antidot. Die Behandlung sollte symptomatisch erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G03XC02

Wirkungsmechanismus

Bazedoxifen gehört zur Klasse der selektiven Estrogenrezeptormodulatoren (SERM). Es wirkt am Estrogenrezeptor – abhängig vom Zell- und Gewebetyp und von den Zielgenen – entweder primär als Agonist (auf den Knochen- sowie teilweise den Lipidstoffwechsel) oder als Antagonist (auf Mamma- und Uterusgewebe).

Klinische Wirksamkeit

Bazedoxifen reduziert bei postmenopausalen Frauen die Inzidenz vertebraler Frakturen und führt zu einem Erhalt bzw. einer Zunahme der Knochendichte.

Die Wirksamkeit von Conbriza wurde in zwei multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, placebo- und aktiv-kontrollierten Phase-3-Studien nachgewiesen: einer dreijährigen Osteoporose-Behandlungsstudie und einer zweijährigen Osteoporose-Präventionsstudie.

Behandlung der Osteoporose

In der 3-Jahresstudie zur Behandlung der Osteoporose wurden 7'492 postmenopausale Frauen mit Osteoporose ohne Wirbelfrakturen oder Osteoporose mit mind. einer leichten asymptomatischen Wirbelfraktur (BMD T-Score ≥- 4.0) im Alter von 50 bis 85 Jahren (Durchschnittsalter 66 Jahre) untersucht. Die Menopause lag bei diesen Frauen 0.6 bis 63.1 Jahre zurück (im Durchschnitt 19.5 Jahre). Für Frauen ohne Wirbelfrakturen lag die Knochendichte (bone mineral density = BMD T-Score) im Bereich der LWS und des Schenkelhalses zu Studienbeginn bei -2.5 und -4.0 (durchschnittlich -2.4 und -1.7). Die Patientinnen erhielten entweder Bazedoxifen (20 oder 40 mg/Tag), Raloxifen (60 mg/Tag) oder Placebo.

Die 3-Jahresstudie wurde zweimal um zwei 2-jährige, doppelblinde, placebo-kontrollierte Extensionsstudien bis zu einer totalen Behandlungsdauer von 7 Jahren verlängert. Insgesamt 3'146 Frauen aus der 3-Jahresstudie wurden für 2 weitere Jahre in der ersten Extensionsstudie mit Bazedoxifen 20 mg, Bazedoxifen 40/20 mg respektive Placebo behandelt. In der Gruppe mit 40 mg Bazedoxifen wurde die Dosis nach 4 Jahren auf 20 mg reduziert. Insgesamt 1'732 Frauen wurden in die zweite 2-jährige Verlängerungsstudie eingeschlossen (Bazedoxifen 20 mg: n=560, Bazedoxifen 40/20 mg: n=582, Placebo: n=590). Die Raloxifen Gruppe wurde nach den ersten 3 Jahren nicht weitergeführt.

Eine dreijährige Behandlung mit Conbriza reduzierte die Inzidenz vertebraler Frakturen bei Patientinnen mit vorbestehender Osteoporose um 42% (RRR (relative Risikoreduktion) = 0.42, 95% CI 0.11, 0.62) bzw. bei Patientinnen mit Osteoporose und mindestens einer vorbestehenden Fraktur um 45% (RRR = 0.45, 95% CI 0.06, 0.68).

Auch bei Frauen ohne Wirbelfraktur zu Studienbeginn war unter Bazedoxifen 20 mg (n=757) der Anteil an Patientinnen mit neu diagnostizierten Wirbelfrakturen mit 1.98% niedriger als unter Placebo (n=760) mit 3.13%, entsprechend einer Risikoreduktion um 35% (statistisch nicht signifikant).

Nach 5-jähriger Behandlungsdauer war die Häufigkeit von neuen Wirbelfrakturen unter 20 mg Bazedoxifen weiterhin niedriger mit 4.49% im Vergleich zu Placebo mit 6.82%, was einer relativen Risikoreduktion von 35% entspricht (p=0.014).

Nach 7-jähriger Behandlungsdauer war die Häufigkeit von neuen Wirbelfrakturen unter 20 mg Bazedoxifen weiterhin niedriger mit 7.64% im Vergleich zu Placebo mit 9.9%, entsprechend einer relativen Risikoreduktion von 30% (p=0.022).

Für die Inzidenz sonstiger osteoporosebedingter Frakturen fanden sich keine relevanten Unterschiede zwischen 20 mg Bazedoxifen (5.68%) und Placebo (6.26%). In einer Post-hoc-Analyse war in einer Untergruppe der Studienteilnehmerinnen (n=1772) mit höherem Risiko für osteoporosebedingte nicht-vertebrale Frakturen [Schenkelhals T-Score ≤-3 oder mindestens 1 mittelschwere oder mehrfache Wirbelfraktur] die Inzidenz nicht-vertebraler Frakturen unter 20 mg Bazedoxifen (4.89%) signifikant niedriger (p=0.020) als unter Placebo (9.06%); die relative Risikoreduktion betrug 50%.

Auch in den Extensionsstudien war in der Hochrisikogruppe die Inzidenz nicht-vertebraler Frakturen unter 20 mg Bazedoxifen niedriger als unter Placebo. Nach 5 Jahren betrug die Risikoreduktion noch 37%. Nach 7 Jahren war der Unterschied zwischen Bazedoxifen und Placebo jedoch nicht mehr signifikant (Inzidenz unter 20 mg Bazedoxifen 12.84%, unter Placebo 13.99%).

Die Zunahme der Knochenmineraldichte (BMD) der Lendenwirbelsäule war unter 20 mg Bazedoxifen (1.02%) nach 6 Monaten signifikant gegenüber Placebo und blieb über 3 Jahre erhalten (1.32%). Die Wirkung von Bazedoxifen auf die BMD in anderen Bereichen des Skeletts (Schenkelhals, Trochanter, Hüfte) war vergleichbar mit jener von Placebo. Die Zunahme der BMD war in den vier Regionen des Skeletts während der 5-jährigen Behandlungsdauer statistisch signifikant stärker als unter Placebo. Nach 7-jähriger Behandlungsdauer mit 20 mg Bazedoxifen blieb die Zunahme der BMD an Schenkelhals, Trochanter und Hüfte gegenüber Placebo statistisch signifikant. Die Zunahme der BMD der Lendenwirbelsäule gegenüber dem Ausgangswert war unter 20 mg Bazedoxifen im Vergleich zu Placebo statistisch nicht signifikant.

Prävention einer Osteoporose

In der Osteoporose-Präventionsstudie (n=1583, mittleres Alter: 58 Jahre; mittlere Zeit von ca. 11 Jahren seit der Menopause) wurde die Wirkung von Bazedoxifen (10, 20 oder 40 mg/Tag), Raloxifen (60 mg/Tag) und Placebo auf die Knochendichte (BMD) verglichen. Alle Studienteilnehmerinnen erhielten täglich eine zusätzliche Calciumgabe (bis zu 1200 mg/Tag, meist 600 mg/Tag, z.B. Caltrate^®).

Die in diese Studie aufgenommenen Teilnehmerinnen wiesen einen BMD T-Score an Lendenwirbelsäule oder Schenkelhals von mindestens -2.5 auf. Der mediane T-Score lag in Abhängigkeit vom Skelettbereich zwischen -0.6 und -1.4.

Die Knochendichte (BMD) blieb in dieser Studie unter 20 mg Bazedoxifen erhalten, während unter Placebo ein signifikanter Verlust an BMD beobachtet wurde. In dieser Studie war die Zunahme der Knochenmineraldichte der Lendenwirbelsäule unter 20 mg Bazedoxifen (1.14%) im Vergleich zu Placebo nach 6 Monaten statistisch signifikant und blieb über 2 Jahre erhalten (1.41%). Die Wirkung von Bazedoxifen auf die BMD in anderen Bereichen des Skeletts war vergleichbar jener von Placebo.

Bewertung der Knochenhistomorphometrie

In einer Subgruppe der Osteoporose-Behandlungsstudie (n=121, mittleres Alter: 65 Jahre) wurden nach etwa 2-3 Behandlungsjahren nach Verabreichung eines Fluoreszenzfarbstoffes Knochenbiopsien aus der Crista iliaca entnommen. In keiner der Behandlungsgruppen ergab die Biopsie Hinweise auf Osteomalazie, peritrabekuläre oder Myelofibrose, Zelltoxizität oder Geflechtknochen. Die histomorphometrische Untersuchung ergab eine normale Mineralisierung, nachgewiesen durch eine normale Osteoiddicke, normale Mineralisierungsverzögerung und Mineraleinlagerung.

Marker des Knochenumsatzes

In beiden Studien führte die Therapie mit 20 mg Bazedoxifen zu einer signifikanten Reduktion der Serummarker für die Knochenresorption (C-Telopeptid) und den Knochenaufbau (Osteocalcin) im Vergleich zu Placebo als Hinweis auf einen reduzierten Knochenumsatz.

Klinische Sicherheit

Einfluss auf das kardiovaskuläre System und den Lipidstoffwechsel

Risiko venöser thromboembolischer Ereignisse

In der Osteoporose-Behandlungsstudie wiesen die mit Bazedoxifen behandelten Patientinnen ein erhöhtes Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie und Retinavenenthrombose) auf (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die höchste Rate thromboembolischer Ereignisse pro 1'000 Frauenjahre des Follow-up wurde während des ersten Behandlungsjahres beobachtet: 4.64 in der 20 mg Bazedoxifen-Gruppe und 1.73 in der Placebo-Gruppe (relatives Risiko 2.69). Nach 3 Jahren betrug die Rate pro 1'000 Frauenjahre 2.86 in der 20 mg Bazedoxifen-Gruppe und 1.76 in der Placebo-Gruppe (relatives Risiko 1.63), nach 5 Jahren 2.34 in der 20 mg Bazedoxifen-Gruppe und 1.56 in der Placebo-Gruppe (relatives Risiko 1.50) und nach 7 Jahren 2.06 in der 20 mg Bazedoxifen-Gruppe und 1.36 in der Placebo-Gruppe (relatives Risiko 1.51).

Einfluss auf den Lipidstoffwechsel

In beiden Studien zeigte sich unter 20 mg Bazedoxifen eine signifikante Reduktion der Serumwerte für Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin sowie ein signifikanter Anstieg des HDL-Cholesterinspiegels im Vergleich zu Placebo. Nach 3 Jahren betrug die mediane prozentuale Veränderung der Gesamt-, LDL- und HDL-Cholesterinspiegel bei 20 mg Bazedoxifen seit Studienbeginn jeweils -3.75%, -5.36% bzw. +5.10%. Die klinische Relevanz dieser Veränderungen ist nicht bekannt. Die Veränderungen der Triglyceride entsprachen jenen unter Placebo. Dieses Lipidprofil blieb während der 7-jährigen Behandlungsdauer erhalten.

Cerebrovaskuläre Effekte

In der Osteoporose-Behandlungs-Studie wurde auch die Inzidenz von transienten ischämischen Attacken (TIA's) und ischämischen Schlaganfällen untersucht. Am Ende der insgesamt 7jährigen Behandlungsdauer fand sich für ischämische Schlaganfälle kein Unterschied zwischen 20 mg Bazedoxifen und Placebo (Inzidenzrate jeweils 1.78 Fälle pro 1000 Frauenjahre). TIA's waren hingegen unter 20 mg Bazedoxifen mit einer Inzidenzrate von 0.96 pro 1000 Frauenjahre häufiger als unter Placebo (0.55 pro 1000 Frauenjahre). Während der ersten drei Behandlungsjahre, in welchen zusätzlich auch eine Dosis von 40 mg Bazedoxifen untersucht wurde, war die Inzidenz sowohl von TIA's als auch von manifesten ischämischen Schlaganfällen unter 40 mg jeweils höher als unter 20 mg oder unter Placebo.

Einfluss auf das Endometrium

In beiden Studien zeigte die bei einer Subgruppe der Patientinnen durchgeführte transvaginale Sonographie (TVU) in allen Behandlungsgruppen nach 2 Jahren bzw. 3 Jahren minimale Veränderungen der Endometriumsdicke ohne signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen. Nach 3 Jahren gab es bei den mit 20 mg Bazedoxifen behandelten Patientinnen keine Fälle eines Endometriumkarzinoms und 1 Fall (0.1%) einer Endometriumhyperplasie. In der Placebogruppe gab es 3 Fälle (0.2%) eines Endometriumkarzinoms und 1 Fall (0.1%) einer Endometriumhyperplasie. Bei 10 Patientinnen unter 20 mg Bazedoxifen und 11 Patientinnen unter Placebo wurden bis zum 36. Monat Endometriumpolypen diagnostiziert.

Auch nach 5 und 7 Jahren fanden sich keine signifikanten Veränderungen der Endometriumsdicke unter 20 mg Bazedoxifen im Vergleich zu Placebo. Nach 7jähriger Behandlungsdauer fanden sich unter 20 mg Bazedoxifen nach wie vor keine Endometriumkarzinome, während unter Placebo insgesamt 7 Fälle beobachtet wurden. Der Unterschied zwischen Bazedoxifen und Placebo nach 7 Jahren war statistisch signifikant (p<0.008).

Effekte auf die Mamma

In beiden Studien war die Inzidenz unerwünschter Ereignisse an der Brust (Empfindlichkeit der Brust, Schmerzen, gutartige Brusttumoren, Mammakarzinom) nach 2 bzw. 3 Jahren in der Bazedoxifengruppe ähnlich jener in der Placebogruppe. In der Osteoporose-Behandlungsstudie wurden nach 7jähriger Behandlung unter 20 mg Bazedoxifen 13 Fälle eines Mammakarzinoms beobachtet (entsprechend einer Inzidenzrate von 1.78 pro 1000 Frauenjahre), unter Placebo 11 Fälle (1.50 pro 1000 Frauenjahre).

In einer Substudie wurde an n=444 postmenopausalen Frauen (mittleres Alter 59 Jahre) nach zweijähriger Therapie die mammographische Brustdichte untersucht. Unter 20 mg Bazedoxifen fand sich eine gegenüber dem Ausgangswert signifikant reduzierte Brustdichte (durchschnittlich -1.45 Prozentpunkte), während unter Placebo keine relevanten Veränderungen registriert wurden (-0.15 Prozentpunkte).

Einfluss auf die Ovarien

In der Osteoporose-Behandlungsstudie fanden sich nach 7jähriger Behandlungsdauer unter 20 mg Bazedoxifen insgesamt 5 Fälle eines Ovarialkarzinoms, entsprechend einer Inzidenzrate von 0.69 pro 1000 Frauenjahre. Unter Placebo fanden sich keine Fälle.

Einfluss auf die Schilddrüse

In der Osteoporose-Behandlungsstudie fanden sich nach 7jähriger Behandlungsdauer unter 20 mg Bazedoxifen insgesamt 5 Fälle eines Schildrüsenkarzinoms, entsprechend einer Inzidenzrate von 0.69 pro 1000 Frauenjahre. Unter Placebo fand sich 1 solcher Fall (entsprechend 0.14 pro 1000 Frauenjahre).

Pharmakokinetik

Absorption

Bazedoxifen wird nach oraler Gabe schnell resorbiert mit einer t_max von ca. 2 h. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 6%. Die C_max liegt nach Applikation von 20 mg bei 6.2 (± 2.2) ng/ml.

Der Steady State wird bei einmal täglicher Einnahme bis zur zweiten Woche erreicht.

Es fand sich keine klinisch relevante Beeinflussung der pharmakokinetischen Parameter bei gleichzeitiger Verabreichung einer fettreichen Mahlzeit.

Distribution

Nach i.v. Verabreichung einer 3 mg-Dosis Bazedoxifen beträgt das Verteilungsvolumen 14.7 ± 3.9 l/kg. Bazedoxifen wird in vitro stark an Plasmaproteine gebunden (98%-99%).

Metabolismus

Wichtigster Stoffwechselweg für Bazedoxifen ist die Glukuronidierung, wobei Bazedoxifen-5-Glukuronid den wichtigsten Metaboliten darstellt. Der Anteil von unverändertem Bazedoxifen an der Gesamtkonzentration von Muttersubstanz und Glucuronid-Metaboliten im Plasma beträgt nur etwa 10%. Es zeigte sich nur eine geringe durch das Cytochrom-P450 vermittelte Metabolisierung.

Elimination

Der wichtigste Eliminationsweg von Bazedoxifen sind die Faezes; weniger als 1% der Dosis werden über den Urin eliminiert. Bazedoxifen unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf. Die terminale Halbwertszeit nach Applikation einer Dosis von 20 mg beträgt ca. 28 h. Die scheinbare orale Clearance von Bazedoxifen liegt bei ca. 4-5 l/h/kg.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patientinnen

Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 20 mg Bazedoxifen wurde in einer Studie an 26 gesunden postmenopausalen Frauen untersucht. Durchschnittlich und im Vergleich zu Frauen zwischen 51 und 64 Jahren (n=8) wiesen Frauen zwischen 65 und 74 Jahren (n=8) einen 1.5-fachen Anstieg der AUC auf, und bei Frauen >75 Jahre (n=8) zeigte sich eine 2.3-fache Zunahme der AUC.

Pädiatrische Patienten

Die Pharmakokinetik von Bazedoxifen wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Leberinsuffizienz

In einer pharmakokinetischen Studie wurden die Plasmakonzentrationen nach einer Einzeldosis von 20 mg Bazedoxifen bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse A (n=6), B (n=6), und C (n=6)) und postmenopausalen Probandinnen mit normaler Leberfunktion (n=18) verglichen. Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen zeigten im Durchschnitt einen 4.3-fachen Anstieg der AUC im Vergleich zu den Kontrollen.

Niereninsuffizienz

Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um den Einfluss einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Bazedoxifen zu beurteilen. Da Bazedoxifen jedoch nur in vernachlässigbarem Umfang über den Urin eliminiert wird, ist nicht von einer relevanten Beeinflussung auszugehen.

Ethnische Gruppen

Es wurden keine pharmakokinetischen Unterschiede hinsichtlich ethnischer Gruppen festgestellt.

Präklinische Daten

In vitro hemmte Bazedoxifen den hERG Kanal in HEK-293 Zellen mit einer IC₅₀ von 1.2 µM. In Purkinje-Fasern von Kaninchen wurden keine Effekte festgestellt. In vivo konnten in Cynomolgus Affen bei 9-fach höheren C_max Plasmaspiegeln als im Menschen keine Effekte auf die QT-Zeit gemessen werden. Die Relevanz der hERG Daten für den Menschen ist zum heutigen Zeitpunkt nicht bekannt.

Bei einer Standard-Batterie von Mutagenesetests erwies sich Bazedoxifen nicht als genotoxisch.

In sechsmonatigen Kanzerogenitätsstudien an transgenen Mäusen wurde eine erhöhte Inzidenz von gutartigen Granulosazelltumoren bei weiblichen Mäusen festgestellt, die eine Dosierung von 150 oder 500 mg/kg/Tag erhielten. Die systemische Exposition (AUC) gegenüber Bazedoxifen war in diesen Gruppen 35 und 69 mal höher als die therapeutischen Konzentrationen bei postmenopausalen Frauen.

In einer zweijährigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten wurde bei Nahrungskonzentrationen von 0.03 und 0.1% eine erhöhte Inzidenz von gutartigen Granulosazelltumoren bei weiblichen Ratten festgestellt. Die systemische Exposition (AUC) gegenüber Bazedoxifen war in diesen Gruppen 2.6 und 6.6 mal höher als bei postmenopausalen Frauen, die 14 Tage lang 20 mg/Tag erhielten.

Die Beobachtung von gutartigen Granulosazelltumoren bei weiblichen Mäusen und Ratten, die Bazedoxifen erhielten, ist ein Klasseneffekt der SERM bedingt durch ihre Pharmakologie bei Nagetieren, wenn diese während ihrer reproduktiven Phase behandelt werden, wenn ihre Ovarien funktionieren und auf Hormonstimulation reagieren.

Zu Fertilitätsuntersuchungen an Rattenweibchen wurden Tagesdosierungen von 0.3 bis 30 mg/kg (0.01 bis 12.2 mal die Humandosis basierend auf Körperoberfläche, mg/m²) vor und während der Paarung mit unbehandelten Männchen verabreicht. In allen mit Bazedoxifen behandelten Weibchengruppen zeigten sich unerwünschte Wirkungen auf den Östruszyklus und die Fruchtbarkeit.

In einer zweijährigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten führte die orale Verabreichung 0.003 bis 0.1% Bazedoxifen im Futter zu kortikomedullärer Mineralisierung und chronisch progressiven Nephropathien bei den männlichen Testtieren (dies entspricht ungefähr 0.05 bis 4 mal der klinischen Exposition im Menschen bei einer Dosis von 20 mg). Diese chronische Nierenschädigung bedingt vermutlich die beobachteten renalen Neoplasien (Adenome und Karzinome). Es handelt sich hier höchstwahrscheinlich um spezies- und geschlechtsspezifische Befunde.

In einer 18-monatigen Studie zur Wirksamkeit am Knochen bei ovarektomierten Cynomolgus Affen (Alter 14-15 Jahre) wurden nach oraler Gabe von bis zu 25 mg/kg Bazedoxifen Nierenzellkarzinome beobachtet (Inzidenz 2.4%). Dies entspricht ungefähr 16 mal der klinischen Exposition im Menschen bei einer Dosis von 20 mg. Aufgrund des Alters der Tiere, der kurzen Verabreichungsdauer und der fehlenden Dosisabhängigkeit handelt es sich hier höchstwahrscheinlich um spontane und nicht behandlungsbedingte Effekte.

In Studien an Kaninchen wurden Fehlgeburten und eine erhöhte Inzidenz von Anomalien des Herz- (Ventrikelseptumdefekt) und Skelettsystems (Ossifikationsverzögerungen, missgebildete oder falsch ausgerichtete Knochen, primär Wirbelsäule und Schädel betreffend) in den Foeten festgestellt in maternaltoxischen Dosen ≥0.5 mg/kg/Tag (0.4 mal die Humandosis basierend auf Körperoberfläche). Die Behandlung von Ratten in maternaltoxischen Bereichen Dosen ≥1 mg/kg/Tag (≥0.4fache der Humandosis basierend auf Körperoberfläche) führte zu einer reduzierten Anzahl lebender Foeten und/oder zur Reduktion des foetalen Körpergewichts. Es wurden keine Anomalien in der Foetusentwicklung beobachtet.