Zostavax^®

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff:

Eine Dosis (0.65 ml) des rekonstituierten Impfstoffes enthält:

Varicella-Zoster-Virus¹, Stamm Oka/Merck (lebend, attenuiert): mindestens 19'400 PBE².

¹ Gezüchtet in humanen, diploiden Zellen (MRC-5)

² PBE = Plaquebildende Einheiten

Hilfsstoffe:

Pulver: Saccharose, Hydrolisierte Gelatine, Natriumchlorid, Kaliumdihydrogenphosphat, Kaliumchlorid, Natrium-L-glutamat-Monohydrat, Natriumhydrogenphosphat, Urea. Enthält Neomycin in Spuren.

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung).

Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Suspension zur Injektion. Fertigspritze mit Lösungsmittel und Durchstechflasche mit Pulver.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

ZOSTAVAX^® ist indiziert zur Prävention von Herpes Zoster (Zoster oder Gürtelrose) und durch Herpes Zoster verursachter postherpetischer Neuralgie (PHN).

ZOSTAVAX^® ist indiziert zur Immunisierung von Personen ab 50 Jahren.

Dosierung/Anwendung

Dosierung

Alle Personen erhalten eine Dosis.

Derzeit ist nicht bekannt, ob eine weitere Dosis erforderlich ist (siehe Abschnitt Pharmakodynamik).

Pädiatrische Patienten

ZOSTAVAX^® ist nicht indiziert zur Prävention einer primären Varicelleninfektion (Windpocken) und darf Kindern und Jugendlichen nicht verabreicht werden.

Art der Anwendung

Der Impfstoff wird SUBCUTAN vorzugsweise im Bereich des Deltamuskels, injiziert. Zostavax darf unter keinen Umständen intravasal verabreicht werden.

Kontraindikationen

• Bekannte Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen der sonstigen Bestandteile des Impfstoffes oder einen der in Spuren vorhandenen Rückstände aus der Herstellung (z.B. Neomycin), (siehe Abschnitte Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen und Zusammensetzung).
• Angeborene und erworbene Immunschwäche als Folge einer akuten und chronischen Leukämie, Lymphom, andere Erkrankungen des Knochenmarks oder des lymphatischen Systems, Immundefizienz als Folge von HIV/AIDS zelluläre Immundefizienz.
• Immunsuppressive Therapie (einschliesslich hoher Dosen von Kortikosteroiden); ZOSTAVAX^® ist jedoch nicht kontraindiziert bei Personen unter topischer (einschliesslich Inhalation) oder niedrig dosierter systemischer Kortikosteroidtherapie (5-10 mg Prednisonäquivalent) oder bei Personen unter Kortikosteroid-Substitutionstherapie, z.B. bei Nebenniereninsuffizienz (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen und Eigenschaften / Wirkungen).
• Kinder und Jugendliche
• Aktive, unbehandelte Tuberkulose.
• Schwangerschaft. Darüber hinaus sollte nach der Impfung eine Schwangerschaft über einen Zeitraum von 3 Monaten verhindert werden (siehe Abschnitt Schwangerschaft/Stillzeit).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Es sollten geeignete medizinische Behandlungs- und Überwachungsmöglichkeiten für den Fall einer seltenen anaphylaktischen/anaphylaktoiden Reaktion nach Verabreichung des Impfstoffes unmittelbar zur Verfügung stehen, da es zu Überempfindlichkeitsreaktionen, nicht nur gegen den Wirkstoff, sondern auch gegen alle sonstigen Bestandteile des Impfstoffes sowie gegen Spuren von Rückständen aus der Herstellung im Impfstoff (z.B. Neomycin) kommen kann (siehe Abschnitte Kontraindikationen und Zusammensetzung).

Eine Neomycin-Allergie manifestiert sich in der Regel als Kontaktdermatitis. Eine bekannte Neomycin-Kontaktdermatitis ist jedoch keine Gegenanzeige gegen die Gabe eines viralen Lebendimpfstoffes.

ZOSTAVAX^® ist nicht indiziert zur Behandlung von Zoster oder postherpetischer Neuralgie (PHN).

Bei Fieber sollte die Impfung verschoben werden.

ZOSTAVAX^® schützt möglicherweise nicht alle geimpften Personen (siehe Abschnitt Pharmakodynamik).

Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit (Verhinderung von Herpes zoster und postherpetischer Neuralgie) von ZOSTAVAX^® bei HIV-infizierten Erwachsenen mit oder ohne Immunsuppression vor (siehe Abschnitt Kontraindikationen)

Übertragung

Eine Übertragung des Impfvirus wurde in klinischen Studien mit ZOSTAVAX^® nicht berichtet. Post-Marketing-Erfahrungen mit Varizellen-Impfstoffen lassen jedoch vermuten, dass das Impfvirus in seltenen Fällen von geimpften Personen mit Varizellen-artigem Exanthem auf empfängliche Kontaktpersonen (z.B. Varicella-Zoster-Virus (VZV)-empfängliche Enkelkinder im Säuglingsalter) übertragen werden kann. Eine Übertragung des Impfvirus von Personen, die gegen Varizellen geimpft wurden, jedoch kein Varizellen-artiges Exanthem entwickeln, wurde ebenfalls berichtet. Die Übertragung nach Gabe von ZOSTAVAX^® ist ein theoretisches Risiko. Die Möglichkeit der Übertragung des abgeschwächten Impfvirus auf empfängliche Personen sollte daher gegen das Risiko einer natürlichen Herpes Zoster-Erkrankung, die möglicherweise ebenfalls auf empfängliche Personen übertragen werden kann, abgewogen werden.

Interaktionen

ZOSTAVAX^® darf nicht mit anderen Impfstoffen oder Arzneimitteln in der gleichen Spritze gemischt werden. Andere als Injektion verabreichte Impfstoffe oder Arzneimittel müssen in einer separaten Spritze und an unterschiedlichen Körperstellen verabreicht werden.

Gleichzeitige Gabe mit anderen Impfstoffen

ZOSTAVAX^® und 23-valenter Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff dürfen nicht zeitgleich verabreicht werden, da die gleichzeitige Verabreichung im Rahmen einer klinischen Studie zu einer geringeren Immunogenität von ZOSTAVAX^® führte (siehe Abschnitt Eigenschaften/Wirkungen).

Wird ZOSTAVAX^® nicht gleichzeitig mit Masern-Mumps-Röteln- oder anderen Lebendimpfstoffen verabreicht, sollte zwischen der Verabreichung der beiden Lebendimpfstoffe ein Abstand von mindestens einem Monat liegen. Abstände zu Impfungen mit inaktivierten Impfstoffen sind nicht notwendig.

ZOSTAVAX^® kann gleichzeitig mit Grippeimpfstoff an unterschiedlichen Körperstellen verabreicht werden.

Bezüglich der gleichzeitigen Anwendung mit anderen Impfstoffen liegen derzeit keine Daten vor.

Es liegen keine Daten zur gleichzeitigen Gabe von ZOSTAVAX^® und antiviralen Arzneimitteln gegen VZV vor.

Nach Blut- oder Plasmatransfusionen oder nach Verabreichung von Immunglobulin vom Menschen soll die Impfung um mindestens fünf Monate verschoben werden.

Die Verabreichung von Immunglobulin-Präparaten innerhalb eines Monats nach Gabe von ZOSTAVAX^® kann die Immunantwort auf den Impfstoff abschwächen und damit seine Schutzwirkung verringern. Die Verabreichung derartiger Produkte sollte daher während eines Monats nach der Impfung vermieden werden, es sei denn, die Gabe ist unbedingt erforderlich.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine Studien mit schwangeren Frauen. Es ist nicht bekannt, ob ZOSTAVAX^® bei der Anwendung in der Schwangerschaft den Fetus schädigen oder die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen kann. Es ist jedoch bekannt, dass eine natürliche VZV-Infektion schädliche Auswirkungen auf den Fetus haben kann. Zostavax darf schwangeren Frauen nicht verabreicht werden. Da ZOSTAVAX^® bei Personen unter 50 Jahren nicht indiziert ist, ist nicht davon auszugehen, dass ZOSTAVAX^® schwangeren Frauen verabreicht wird. Falls irrtümlicherweise eine Frau im gebärfähigen Alter geimpft wird, muss nach der Impfung eine Schwangerschaft drei Monate lang verhindert werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob das VZV mit der Muttermilch ausgeschieden wird. Da manche Viren mit der Muttermilch ausgeschieden werden, sollte daher sorgfältig abgewogen werden, ob ZOSTAVAX^® stillenden Müttern verabreicht wird.

Fertilität

Fertilitätsstudien mit Zostavax wurden nicht durchgeführt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch ist ein Einfluss von ZOSTAVAX^® auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen nicht oder nur in vernachlässigbarem Masse zu erwarten.

Unerwünschte Wirkungen

Das Nebenwirkungsprofil von ZOSTAVAX^® wurde in klinischen Studien mit mehr als 32000 Erwachsenen, die mit Zostavax geimpft wurden, geprüft.

In der grössten Studie, der Shingles Prevention Study (SPS) erhielten 38'546 Probanden entweder eine Dosis ZOSTAVAX^® (n=19'270) oder Placebo (n=19'276). Das Nebenwirkungsprofil des Impfstoffes wurde während der gesamten Studiendauer überwacht. Im Verlauf der Studie wurde über zwei Impfstoff-bezogene schwerwiegende Nebenwirkungen nach Gabe von ZOSTAVAX^® (exazerbiertes Asthma und Polymyalgia rheumatica) und drei schwerwiegende Nebenwirkungen nach Gabe von Placebo (Goodpasture-Syndrom, anaphylaktische Reaktion und Polymyalgia rheumatica) berichtet.

Zur Ermittlung von Nebenwirkungen wurden an Probanden einer Untergruppe der SPS (n=3'345 erhielten ZOSTAVAX^®, n=3'271 erhielten Placebo) Dokumentationsbögen zur Erfassung von Nebenwirkungen ausgehändigt. Zusätzlich zur routinemässig während der gesamten Studiendauer durchgeführten Überwachung sollten auf diesen Bögen Nebenwirkungen erfasst werden, die zwischen Tag 0 und Tag 42 nach der Impfung auftraten.

Über folgende lokale und systemische Nebenwirkungen nach Gabe des Impfstoffes wurde von den Teilnehmern der ZOSTAVAX-Gruppe signifikant häufiger berichtet als von den Teilnehmern der Placebo-Gruppe. Die meisten dieser Nebenwirkungen waren leichter Natur. Einige dieser Nebenwirkungen wurden gezielt abgefragt (Innerhalb der ersten 5 Tage nach der Impfung); diese sind mit einem * gekennzeichnet.

[Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000), einschliesslich Einzelfälle]

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr selten: Varizellen.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Schmerzen in der Extremität.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Erythem an der Injektionsstelle* (35.7%), Schmerz/Druckempfindlichkeit an der Injektionsstelle* (34.5%), Schwellung an der Injektionsstelle* (26.2%), Pruritus* an der Injektionsstelle (10.3%).

Häufig: Injektionsstelle: Hämatom, Überwärmung, Verhärtung.

Insgesamt war die Zahl von gemeldeten Beschwerden an der Injektionsstelle bei Probanden, die mit ZOSTAVAX^® geimpft wurden, signifikant höher als in der Placebo-Gruppe (ZOSTAVAX^®: 48%, Placebo: 17%).

Die übrigen Teilnehmer der SPS wurden routinemässig überwacht, erhielten aber keine zusätzlichen Dokumentationsbögen. Im Allgemeinen berichteten diese Probanden über ähnliche Beschwerden wie die Probanden der Untergruppen zur Erfassung von Nebenwirkungen.

Die Probanden der SPS wurden über einen Zeitraum von 42 Tagen nach der Impfung beobachtet; in dieser Zeit wurden nur wenige Fälle eines Zoster-artigen Exanthems berichtet (17 in der ZOSTAVAX^®-Gruppe, 36 in der Placebo-Gruppe, p=0.009). Von diesen insgesamt 53 Fällen mit Zoster-artigen Exanthem standen 41 für eine PCR-Untersuchung geeignete Proben zur Verfügung. VZV-Wildtyp konnte in 25 dieser Proben nachgewiesen werden (in 5 Proben aus der ZOSTAVAX^®-Gruppe, in 20 Proben aus der Placebo-Gruppe). Der VZV-Stamm Oka/Merck wurde in keiner der untersuchten Proben nachgewiesen.

Auch die Anzahl von Varizellen-artigem Ausschlag innerhalb von 42 Tagen nach Impfung war bei den Probanden der SPS gering (n=59). 10 für PCR-Untersuchungen geeignete Proben standen zur Verfügung. VZV wurde in keiner dieser Proben nachgewiesen.

Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von ZOSTAVAX bei Probanden im Alter von 50-59 Jahren (Protocol 022)

In der ZOSTAVAX Efficacy and Safety Studie (Protocol 022) erhielten Probanden im Alter von 50 bis 59 Jahren entweder ZOSTAVAX (n=11'184) oder Placebo (n=11'212). Das Nebenwirkungsprofil des Impfstoffes wurde während der gesamten Studiendauer überwacht. Im Verlauf der Studie wurde über eine Impfstoff-bezogene schwerwiegende Nebenwirkung nach Gabe von ZOSTAVAX^® (anaphylaktische Reaktion) berichtet.

Zur Ermittlung von Nebenwirkungen wurden an alle Probanden Dokumentationsbögen zur Erfassung von Nebenwirkungen ausgehändigt. Zusätzlich zur routinemässig während der gesamten Studiendauer durchgeführten Überwachung sollten auf diesen Bögen Nebenwirkungen erfasst werden, die zwischen Tag 0 und Tag 42 nach der Impfung auftraten.

Insgesamt war die Zahl von gemeldeten Beschwerden an der Injektionsstelle bei Probanden, die mit ZOSTAVAX^® geimpft wurden, signifikant höher als in der Placebo-Gruppe (ZOSTAVAX^®: 63.9%, Placebo: 14.4%). Die meisten dieser Nebenwirkungen waren leichter Natur. Nebenwirkungen, die gemäss Beurteilung durch die Prüfärzte kausal mit der Verabreichung im Zusammenhang standen, wurden bei 65.0% der Probanden nach Zostavax und bei 17,9% der Probanden nach Placebo erfasst.

Die Probanden der Studie (Protocol 022) wurden über einen Zeitraum von 42 Tagen nach der Impfung beobachtet; in dieser Zeit wurden 34 Fälle eines Zoster-artigen Exanthems berichtet (19 in der ZOSTAVAX^®-Gruppe, 15 in der Placebo-Gruppe). Von diesen 34 Fällen mit Zoster-artigen Exanthem standen 24 für eine PCR-Untersuchung geeignete Proben zur Verfügung. VZV-Wildtyp konnte in 10 dieser Proben nachgewiesen werden (in 3 Proben aus der ZOSTAVAX^®-Gruppe, in 7 Proben aus der Placebo-Gruppe). Der VZV-Stamm Oka/Merck wurde in keiner der untersuchten Proben nachgewiesen.

Varizellen-artiger Ausschlag innerhalb von 42 Tagen nach Impfung trat bei 124 Probanden der Studie (Potocol 022) auf (69 in der ZOSTAVAX^®-Gruppe, 55 in der Placebo-Gruppe). 23 für PCR-Untersuchungen geeignete Proben standen zur Verfügung. VZV wurde in einer Probe eines Probanden der ZOSTAVAX-Gruppe nachgewiesen. Es konnte nicht bestimmt werden, ob es sich dabei um den Wildtyp oder den Oka/Merck Stamm handelte. Der Nachweis von Herpes simplex Viren gelang bei 21 Probanden in der Zostavax Gruppe und bei 15 Probanden in der Placebo Gruppe.

Andere Studien

In anderen klinischen Studien, die im Rahmen der Zulassung der ursprünglich tiefgekühlten Formulierung von Zostavax durchgeführt wurden, wurde innerhalb von 42 Tagen nach Impfung sowohl in der Zostavax als auch in der Placebogruppe nur über wenige Fälle eines zoster- und varizellen-artigen Exanthems, das nicht an der Injektionsstelle auftrat, berichtet. Insgesamt wurden 17 Fälle des zoster- und varizellen-artigen Exanthems, das nicht an der Injektionsstelle auftrat, berichtet.

10 für PCR-Untersuchungen geeignete Proben standen zur Verfügung. Der Stamm Oka/Merck wurde durch PCR-Untersuchung in nur zwei der aus den Läsionen von Probanden mit einem Varizellen-artigen Exanthem (Beginn an Tag 8 und 17) entnommenen Proben nachgewiesen.

In weiteren klinischen Studien, in denen ZOSTAVAX^® bei Probanden ab 50 Jahren untersucht wurde, sowie einer Studie mit gleichzeitiger Verabreichung von Influenza-Impfstoff, entsprach das Nebenwirkungsprofil generell dem Profil der Untergruppe der SP-Studie, in der gezielt Nebenwirkungen untersucht wurden. Jedoch wurde in diesen Studien häufiger über lokale Nebenwirkungen leichter bis mässiger Natur bei Probanden zwischen 50 und 59 Jahren im Vergleich zu Probanden ab 60 Jahren berichtet (siehe Abschnitt Pharmakodynamik).

Interaktionsstudie mit systemisch verabreichten Corticosteroiden (Protocol 017)

In einer randomisierten, doppel-blinden, Placebo kontrollierten klinischen Studie (Protocol 017) wurde ZOSTAVAX^® 206 Personen im Alter von 60 Jahren oder mehr verabreicht, die eine systemische Corticosteroidbehandlung mit einer Tagesdosis äquivalent zu 5 bis 20 mg Prednison erhielten. 12,1% dieser Zostavax Probanden erhielten eine Dosis von 10-20 mg Prednisonäquivalent, während 87,9% der Probanden eine Dosis von 5-10 mg Prednisonäquivalent erhielten. Die Gruppe mit 10-20 mg Prednisonäquivalent ist für robuste Aussagen nicht genügend. Die Corticosteroidbehandlung musste mindestens 2 Wochen vor und 6 Wochen nach der Impfung aufrechterhalten werden um das Immunogenitäts- und Sicherheitsprofil von ZOSTAVAX^® untersuchen zu können. Unerwünschte Ereignisse wurden bis zum Tag 42 nach der Impfung und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse über die gesamte Studiendauer (d.h. bis zum Tag 180) nachverfolgt. Diese Studie zeigte ein mit der SPS-Studie vergleichbares Sicherheitsprofil, wobei dies nur für die Gruppe mit 5-10 mg Prednisonäquivalent als robust angesehen werden kann. In einem Fall nach Impfung mit Zostavax trat 16 Tage später ein Herpes zoster mit Nachweis des Varizella zoster Wildtyps auf, während in der Placebo Gruppe kein Herpes zoster beobachtet wurde (siehe Abschnitt Kontraindikationen bezüglich Corticosteroidbehandlung).

In anderen klinischen Studien, die im Rahmen der Zulassung der ursprünglich tiefgekühlten Formulierung von Zostavax durchgeführt wurden, wurde innerhalb von 42 Tagen nach Impfung sowohl in der Zostavax als auch in der Placebogruppe nur über wenige Fälle eines zoster- und varizellen-artigen Exanthems, das nicht an der Injektionsstelle auftrat, berichtet. Insgesamt wurden 17 Fälle des zoster- und varizellen-artigen Exanthems, das nicht an der Injektionsstelle auftrat, berichtet.

10 für PCR-Untersuchungen geeignete Proben standen zur Verfügung. Der Stamm Oka/Merck wurde durch PCR-Untersuchung in nur zwei der aus den Läsionen von Probanden mit einem Varizellen-artigen Exanthem (Beginn an Tag 8 und 17) entnommenen Proben nachgewiesen.

In weiteren klinischen Studien, in denen ZOSTAVAX^® bei Probanden ab 50 Jahren untersucht wurde, sowie einer Studie mit gleichzeitiger Verabreichung von Influenza-Impfstoff, entsprach das Nebenwirkungsprofil generell dem Profil der Untergruppe der SP-Studie, in der gezielt Nebenwirkungen untersucht wurden. Jedoch wurde in diesen Studien häufiger über lokale Nebenwirkungen leichter bis mässiger Natur bei Probanden zwischen 50 und 59 Jahren im Vergleich zu Probanden ab 60 Jahren berichtet (siehe Abschnitt Pharmakodynamik).

In einer doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten klinischen Studie wurde ZOSTAVAX 100 Probanden ab 50 Jahren mit Herpes zoster in der Anamnese verabreicht. Das Nebenwirkungsprofil war ähnlich wie bei den Probanden der Untergruppe der SP-Studiezur Erfassung der Nebenwirkungen.

Post-Marketing-Beobachtung

Folgende weitere Nebenwirkungen wurden im Rahmen der Post-Marketing-Beobachtung spontan berichtet:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Lymphadenopathie (zervikal, axillär).

Erkrankungen des Immunsystems: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich anaphylaktische Reaktionen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Übelkeit.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Exanthem.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Arthralgien, Myalgien.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Exanthem an der Injektionsstelle, Quaddelbildung an der Injektionsstelle, Fieber.

Infektionen durch den VZV-Stamm Oka/Merck:

• Varizellenartige Infektionen
• Herpes Zoster
• Disseminierter Herpes zoster durch den VZV-Stamm Oka/Merck bei Immunsuppression durch Prednison und Methotrexat (reversibel nach Acyclovir i.v., aber nicht nach Valacyclovir oral)

Überdosierung

In seltenen Fällen wurde berichtet, dass eine höhere Dosis von ZOSTAVAX^® verabreicht wurde als empfohlen. Das Nebenwirkungsprofil war vergleichbar mit dem Nebenwirkungsprofil nach Verabreichung der empfohlenen Dosis.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J07BK02

Pharmakotherapeutische Gruppe: Viraler Impfstoff

Pharmakodynamik

Wirkungsmechanismus

Jeder, der eine VZV-Infektion durchgemacht hat, auch ohne klinische Varizellen-Anamnese, kann an Zoster erkranken. Dies hängt offensichtlich mit der Abnahme der VZV-spezifischen Immunität zusammen. ZOSTAVAX^® frischt nachweislich die VZV-spezifische Immunität auf, von der man annimmt, dass sie zu einem Schutz gegen Zoster und dessen Komplikationen führt (siehe auch Abschnitt Immunogenität).

Untersuchung der klinischen Wirksamkeit von ZOSTAVAX^®

Studie zur Prävention von Zoster (Shingles Prevention Study, SPS) bei Patienten im Alter von 60 Jahren oder mehr

Verglichen mit der Placebo-Gruppe reduzierte sich die Zahl der Zoster-Erkrankungen und postherpetischen Neuralgie (PHN) in der ZOSTAVAX^®-Gruppe signifikant. Darüber hinaus reduzierte ZOSTAVAX^® signifikant den Zoster-Schmerz gemessen mittels der Herpes Zoster (HZ)-Schmerz-Skala zur Ausprägung der Beschwerden (Burden of Illness (BOI), (Ergebnisse und Definition siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Wirksamkeit von ZOSTAVAX^® im Vergleich zu Placebo in der SPS Studie

* Wirksamkeit des Impfstoffes = relativer Rückgang des Endpunkts in der ZOSTAVAX^®-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe

** Klinisch signifikanter Zoster-Schmerz, der 90 Tage nach Ausbruch des Exanthems oder länger persistiert oder neu aufgetreten ist

*** Die HZ-Schmerz-Skala umfasst Inzidenz, Schwere und Dauer von akutem und chronischem Zoster-Schmerz über einen Beobachtungszeitraum von 6 Monaten

In einer Placebo-kontrollierten, doppelblinden klinischen Studie zur Prävention von Zoster (Shingles Prevention Study – SPS) mit ZOSTAVAX^® wurden 38'546 Probanden ab einem Alter von 60 Jahren in zwei Gruppen randomisiert: die eine Gruppe erhielt eine Dosis ZOSTAVAX^® (n=19'270), die andere Gruppe Placebo (n=19'276).

ZOSTAVAX^® verringerte im Vergleich zu Placebo die Inzidenz des Zoster signifikant (315 Fälle [5.4/1'000 Personen-Jahre] versus 642 Fälle [11.1/1'000 Personen-Jahre], p<0.001). Die Schutzwirkung von ZOSTAVAX^® gegen Zoster betrug 51% (95% KI: [44 bis 58%]). ZOSTAVAX^® reduzierte die Inzidenz des Zoster um 64% (95% KI: [56 bis 71%]) bei Probanden zwischen 60 und 69 Jahren und um 38% (95% KI: [25 bis 48%]) bei Probanden ≥70 Jahren.

In der SPS nahm Zoster in allen Dermatomen ab. Zoster ophthalmicus trat bei 35 Probanden der ZOSTAVAX^®-Gruppe und bei 69 Probanden der Placebo-Gruppe auf. Sehstörungen traten in der ZOSTAVAX^®-Gruppe bei 2 Probanden und bei 9 Probanden der Placebo-Gruppe auf.

ZOSTAVAX^® verringerte im Vergleich zu Placebo die Inzidenz der PHN 27 Fälle [0.5/1'000 Personen-Jahre] versus 80 Fälle [1.4/1'000 Personen-Jahre], p<0.001). In dieser Studie wurde PHN definiert als klinisch signifikanter Zoster-Schmerz, der 90 Tage nach Ausbruch des Exanthems oder länger persistiert oder neu aufgetreten ist. Die Schutzwirkung von ZOSTAVAX^® gegen PHN betrug 67% (95% KI: [48 bis 79%]). Bezogen nur auf Probanden, die an Zoster erkrankten, war das Risiko, anschliessend eine PHN zu entwickeln, geringer. In der Impfstoff-Gruppe betrug das Risiko, eine PHN nach Zoster zu entwickeln, 9% (27/315), in der Placebo-Gruppe 13% (80/642). Dieser Effekt war noch ausgeprägter in der Gruppe der älteren Probanden (≥70 Jahre). Hier reduzierte sich das Risiko einer PHN nach Zoster auf 10% in der Impfstoff-Gruppe gegenüber 19% in der Placebo-Gruppe. ZOSTAVAX^® verringerte im Vergleich zu Placebo den HZ-Schmerz-Score um etwa 61% (95% KI: [51 bis 69%]). In der Gruppe der jüngeren Probanden (60 bis 69 Jahre) zeigte ZOSTAVAX^® einen ausgeprägteren Effekt mit einer Wirksamkeit bezüglich des HZ-Schmerz-Score von 66% im Vergleich zu 55% bei Patienten ≥70 Jahren. Allerdings war dieser Unterschied statistisch nicht signifikant (p= 0.266).

Prävention von Herpes Zoster mit schwerem Schmerz in der gesamten Studienpopulation

ZOSTAVAX^® verringerte im Vergleich zu Placebo die Inzidenz von Zoster mit schwerem und lang anhaltendem Schmerz (kombinierter Schmerz-Score (definiert als Produkt aus Schwere und Dauer) >600) um 73% (95% KI: [46 bis 87%]), (11 bzw. 40 Fälle).

Verringerung von Zoster-Schmerz (gemessen mittels kombiniertem Schmerz-Score) bei Probanden der ZOSTAVAX^®-Gruppe, die Zoster entwickelten

Hinsichtlich des akuten Schmerzes (Schmerzdauer zwischen 0 und 30 Tagen) gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen der Impfstoff-Gruppe und der Placebo-Gruppe. Der HZ kombinierte Schmerz-Score (definiert als Produkt aus Schwere und Dauer) betrug 89% (95% KI: [82 bis 97%]) in der Impfstoff-Gruppe gegenüber 92% (95% KI: [87 bis 97%]) in der Placebo-Gruppe. Die Anwendung von Analgetika war in beiden Studien-Gruppen ähnlich.

Bei mit ZOSTAVAX^® Geimpften, die eine PHN entwickelten, verringerte ZOSTAVAX^® im Vergleich zu Placebo den (chronischen) PHN-Schmerz signifikant. Im Zeitraum von 90 Tagen nach Ausbruch des Exanthems bis zum Ende des Beobachtungszeitraums verringerte sich der kombinierte Schmerz-Score um 57% (durchschnittlicher Score für ZOSTAVAX^®: 347; durchschnittlicher Score für Placebo: 805; p=0.016).

Bei mit ZOSTAVAX^® Geimpften, die an Zoster erkrankten, reduzierte ZOSTAVAX^® im Vergleich zu Placebo insgesamt den akuten und chronischen Zoster-Schmerz signifikant. Im Beobachtungszeitraum von 6 Monaten (für den akuten und chronischen Schmerz) verringerte sich der kombinierte Schmerz-Score um 22% (p=0.008) und das Risiko, an Herpes Zoster mit schwerem und lang anhaltendem Schmerz zu erkranken, um 52% (95% KI: [7 bis 74%]), (von 6.2% auf 3.5%), (kombinierter Schmerz-Score >600).

Kurzzeit Persistenz Substudie (Short-term Persistence Substudy, STPS)

Im Rahmen der SPS (>60 Jahre) wurde eine Kurzzeit Persistenz Substudie (STPS) initiiert, um zusätzliche Informationen zur Persistenz der Wirksamkeit der Impfung, und um eine Untergruppe für die Langzeit Persistenz Substudie (LTPS) zu gewinnen. 7'320 Teilnehmer der ZOSTAVAX^® Gruppe und 6'950 der Placebo Gruppe wurden in die STPS eingeschlossen. Das Durchschnittsalter bei Einschluss betrug 73.3 Jahre. Teilnehmer der Placebo Gruppe hatten die Möglichkeit, während der STPS ZOSTAVAX^® zu erhalten. Zu diesem Zeitpunkt galt ihre Teilnahme an der STPS als beendet.

Die Analysen zur Wirksamkeit in der STPS basieren hauptsächlich aus telefonisch erhobenen Daten, die 4 bis 7 Jahre nach der Impfung im Rahmen der SPS Studie gesammelt wurden. Der Median der Follow Up Dauer betrug 1.2 Jahre (die Dauer bewegte sich zwischen 1 Tag und 2.2 Jahren). Während der STPS wurden 84 eva luierbare HZ Fälle [8.4/1000 Personenjahre] in der ZOSTAVAX^® Gruppe und 95 eva luierbare HZ Fälle [14.0/1000 Personenjahre] in der Placebo Gruppe registriert. Von diesen 84 Personen mit Herpes zoster nach Impfung mit Zostavax entwickelten 7 Personen [0.7/1000 Personenjahre] eine postzosterische Neuralgie. Von den 95 Personen mit Herpes zoster in der Placebo Gruppe entwickelten 12 Personen eine postzosterische Neuralgie. Die geschätzte Impfwirksamkeit während der STPS Follow Up Periode betrug 39,6% (95% KI: [18,2 bis 55,5%]) für die HZ Inzidenz, 60,1% (95% KI: [-9,8 bis 86,7%]) für die PHN Inzidenz und 50,1% (95% KI: [14,1 bis 71,0%]) für HZ BOI.

Langzeit Persistenz Studie (Long-term Persitence Substudy, LTPS)

Nach Abschluss der STPS wurde in der Langzeit Persistenz Studie (LTPS) mit der gleichen telefonbasierten Methode die Dauer des Impfschutzes gegen HZ, PHN und HZ BOI bei 6'867 mit ZOSTAVAX^® geimpften Teilnehmern untersucht. Das Durchschnittsalter bei Einschluss betrug 74.5 Jahre. Im Rahmen der LTPS gab es keine Placebo Kontrollgruppe, da die Teilnehmer der Placebo Gruppe nach Abschluss der STPS mit ZOSTAVAX^® geimpft werden konnten. Um die Wirksamkeit abzuschätzen, wurden Daten von vorhergehenden Placebo Empfängern als Vergleich verwendet.

Die Analysen zur Wirksamkeit in der LTPS basieren hauptsächlich auf Daten, die 7 bis 10 Jahre nach der Impfung im Rahmen der SP Studie gesammelt wurden. Der Median der Follow Up Dauer betrug 3.9 Jahre (die Dauer bewegte sich zwischen 1 Woche und 4.75 Jahren). Während der LTPS wurden 263 eva luierbare HZ Fälle bei 261 Teilnehmern [10.3/1000 Personenjahre] registriert. Von diesen 261 Personen mit Herpes zoster entwickelten 32 Personen eine postzosterische Neuralgie. Die geschätzte Impfwirksamkeit während der LTPS Follow Up Periode betrug 21,1% (95% KI: [10,9 bis 30,4%]) für die HZ Inzidenz, 35,4% (95% KI: [8,8 bis 55,8%]) für die PHN Inzidenz und 37,3% (95% KI: [26,7 bis 46,4%]) für HZ BOI.

Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von ZOSTAVAX bei Probanden im Alter von 50-59 Jahren (Protocol 022)

In die Studie Protocol 022 wurden 22396 Personen im Alter zwischen 50 und 59 Jahren eingeschlossen. Es handelte sich um eine randomisierte, doppel-blinde, Placebo kontrollierte Studie, in der die Teilnehmer eine einmalige Dosis ZOSTAVAX^® (n=11184) oder Placebo (n=11212) erhielten und während einer Dauer von 0 bis 2 Jahren (Median 1.3 Jahre) auf die Entwicklung eines Zosters untersucht wurden. Alle vermuteten Zoster Fälle wurden von einem klinischen eva luationskomitee beurteilt. Die abschliessende Bestätigung der Zoster Fälle wurde mittels PCR [86%] vorgenommen, oder, bei fehlender Virusdetektion, durch das klinische eva luationskomitee [14%].

ZOSTAVAX® erniedrigte die Inzidenz von Zoster gegenüber Placebo signifikant (30 Fälle [2.0/1000 Personenjahre] vs. 99 Fälle [6.6/1000 Personenjahre]; p<0.001). Die Schutzwirkung von ZOSTAVAX^® gegen Zoster betrug 69,8% (95% KI: [54,1 bis 80,6%]). Kein Proband in der Studie Protocol 022 entwickelte eine postzosterische Neuralgie (weder nach Zostavax noch nach Placebo.

Immunogenität von ZOSTAVAX^®

In der Shingles Prevention Study (SP-Studie) wurde die Immunantwort in einer Untergruppe untersucht (n=1'395). ZOSTAVAX^® induzierte im Vergleich zu Placebo eine höhere VZV-spezifische Immunantwort 6 Wochen nach Impfung. Sowohl der VZV-Antikörper-Titer als auch die T-Zell-Aktivität nahmen zu. Die VZV-Antikörper-Titer wurden mit dem gpElisa gemessen (glycoproteinenzyme-linked immunosorbent assay; 1.7facher Anstieg, Geometric Mean Titers [GMT] von 479 im Vergleich zu 288 gpELISA Einheiten/ml, p<0.001). Die T-Zell-Aktivität wurde mit dem IFN-γ-ELISPOT gemessen (VZV-interferon-gamma enzyme-linked immunospot assay; 2.2facher Anstieg (nach 36 Monaten), Geometric Mean Count [GMC] von 70 vs. 32 Spot-bildende Zellen pro Million peripherer Monozyten [SFC/106PBMCs], p<0.001).

Eine integrierte Analyse von zwei klinischen Studien, mit welcher die Immunantwort von ZOSTAVAX^® vier Wochen nach Impfung ausgewertet wurde, ergab eine vergleichbare Immunantwort bei Studienteilnehmern zwischen 50 und 59 Jahren (n=389) bei Gegenüberstellung der Werte der Studienteilnehmer im Alter von mindestens 60 Jahren (n=731) (Geometric Mean Titers [GMT] von 668 im Vergleich zu 614 gpELISA Einheiten/ml).

Die mittels gpELISA gemessene Immunantwort (Geometric Foldrise) nach Impfung war 2.6fach (95% KI: [2.4 - 2.9]) höher bei Studienteilnehmern zwischen 50 und 59 Jahren und 2.3fach (95% KI: [2.1 - 2.4]) höher bei Studienteilnehmern im Alter von mindestens 60 Jahren.

Im Rahmen von der Studie Protocol 022 wurde in einer zufälligen Subgruppe (10% aller Teilnehmer) die Immunantwort untersucht (n=1'136 für ZOSTAVAX^® und n=1'133 für Placebo). 6 Wochen nach der Impfung rief ZOSTAVAX^® eine höhere VZV-spezifische Immunantwort hervor verglichen mit Placebo. Ein Anstieg der VZV Antikörper konnte mittels gpELISA (glycoprotein enzyme-linked immunosorbent assay) gezeigt werden (2.3-facher Unterschied (95% KI [2.2, 2.4], Geometrischer Durchschnittstiter von 664 gegen 288 gpELISA Einheiten/ml, p<0.001). In der Studie Protocol 022 wurden auch gpELISA Messungen bei Probanden gemacht, die trotz Impfung mit Zostavax einen Herpes zoster entwickelt hatten. Die Probanden mit Herpes zoster nach Impfung mit Zostavax zeigten mit 454,1 GMT niedrigere Werte als Probanden ohne Herpes zoster nach Impfung mit Zostavax mit 659,3 GMT. Eine klinische vor der Herpes zoster Infektion schützende Schwelle konnte für die gpELISA Antikörpermessung nicht ermittelt werden.

Immunogenität nach gleichzeitiger Gabe von Impfstoffen gegen Influenza oder Pneumokokken

In einer doppelblinden kontrollierten klinischen Studie unter Einschluss von 762 Erwachsenen im Alter von mindestens 50 Jahren wurde nach Randomisierung die eine Gruppe mit ZOSTAVAX^® und Grippeimpfstoff gleichzeitig geimpft (n=382) bzw. erhielt in der anderen Gruppe ausschliesslich ZOSTAVAX^® (n=380). Die Immunantwort war 4 Wochen nach Impfung in beiden Gruppen vergleichbar.

In einer doppelblinden, kontrollierten klinischen Studie erhielten 473 Erwachsene ab 60 Jahren randomisiert eine Dosis ZOSTAVAX, entweder gleichzeitig (N = 237) oder nicht gleichzeitig mit einem 23-valenten Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff (N = 236). Die Antikörperkonzentration nach gleichzeitiger Verabreichung, gemessen 4 Wochen nach der Impfung, entsprach nicht der Antikörperkonzentration nach nicht gleichzeitiger Verabreichung (GMTs von 338 im Vergleich zu 484 gpELISA Einheiten/ml; GMT-Quotient = 0,70 (95% KI: [0,61; 0,80])). Die Antikörperkonzentration, gemessen 4 Wochen nach der Impfung, stieg um das 1,9-Fache nach gleichzeitiger Verabreichung (95% KI: [1,7; 2,1]; sie entsprach somit dem vordefinierten Akzeptanzkriterium) und im Vergleich um das 3,1-Fache nach nicht gleichzeitiger Verabreichung (95% KI: [2,8; 3,5]). Die GMTs für die Antigene des 23-valenten Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoffs waren in beiden Gruppen ähnlich. Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Sicherheitsprofilen nach gleichzeitiger und nach nicht gleichzeitiger Verabreichung von ZOSTAVAX und dem 23-valenten Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff. Allerdings traten Kopfschmerzen und durch den Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff bedingtes Erythem und Schwellung an der Injektionsstelle nach gleichzeitiger Verabreichung häufiger auf.

Immunogenität bei Personen mit Herpes zoster in der Anamnese

In einer doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten klinischen Studie zur Immunogenität und Sicherheit von ZOSTAVAX (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen») wurde ZOSTAVAX 100 Probanden ab 50 Jahren mit Herpes zoster in der Anamnese verabreicht. ZOSTAVAX induzierte, im Vergleich zu Placebo, eine signifikant höhere VZV-spezifische Immunantwort, gemessen durch gpELISA 4 Wochen nach der Impfung (2,1-fache Differenz (95% KI: [1,5 bis 2,9]), p <0,001), mit GMTs von 812 gpELISA Einheiten/ml in der ZOSTAVAX-Gruppe und 393 gpELISA Einheiten/ml in der Placebo-Gruppe. Die VZV-Antikörperantworten waren bei Probanden zwischen 50 und 59 Jahren ähnlich wie bei Probanden ≥60 Jahre.

Immunogenität bei Personen mit niedrig dosierter chronischer systemischer Corticosteroidbehandlung (5-10 mg Prednisonäquivalent)

In einer randomisierten, doppel-blinden, Placebo kontrollierten klinischen Studie (Protocol 017) wurde ZOSTAVAX^® 206 Personen im Alter von 60 Jahren oder mehr verabreicht, die eine systemische Corticosteroidbehandlung mit einer Tagesdosis äquivalent zu 5 bis 20 mg Prednison erhielten. 12,1% dieser Zostavax Probanden erhielten eine Dosis von 10-20 mg Prednisonäquivalent während 87,9% der Probanden eine Dosis von 5-10 mg Prednisonäquivalent erhielten. Die Gruppe mit 10-20 mg Prednisonäquivalent ist für robuste Aussagen nicht genügend. Die Corticosteroidbehandlung musste mindestens 2 Wochen vor und 6 Wochen nach der Impfung aufrechterhalten werden um das Immunogenitäts- und Sicherheitsprofil von ZOSTAVAX^® untersuchen zu können. Verglichen mit Placebo induzierte ZOSTAVAX^® 6 Wochen nach der Impfung einen höheren VZV-spezifischen geometrischen Antikörper Durchschnittstiter (531.1 vs. 224.3 gpELISA Einheiten/ml). Das geometrischen Mittel der Immunantwort nach der Impfung in der ZOSTAVAX^® Gruppe um das 2.3-fache erhöht (95% KI: [2.0 bis 2.7]), in der Placebogruppe um das 1.1-fache (95% KI: [1.0 bis 1.2]), gemessen mit gpELISA.

Ob und wann eine Wiederimpfung mit ZOSTAVAX^® erforderlich ist, ist derzeit noch nicht bekannt. In einer Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie erhielten 98 Erwachsene ab einem Alter von 60 Jahren 42 Tage nach der ersten Dosis eine zweite Dosis ZOSTAVAX^®; der Impfstoff wurde generell gut vertragen. Nach Gabe der zweiten Dosis ZOSTAVAX^® war die Häufigkeit von impfstoffbezogenen Nebenwirkungen generell ähnlich wie nach Gabe der ersten Dosis.

Patienten mit Immundefizienz

Patienten mit Immundefizienz wurden in die Studien nicht eingeschlossen.

Pharmakokinetik

Entfällt.

Präklinische Daten

Herkömmliche präklinische Studien wurden nicht durchgeführt, da keine präklinischen Effekte zu erwarten sind, die über die in anderen Abschnitten dieser Fachinformation beschriebenen Daten hinausgehen und die im Hinblick auf die klinische Sicherheit relevant sind.

Sonstige Hinweise

Kontakt mit Desinfektionsmitteln vermeiden.

Zur Rekonstitution des Impfstoffes darf nur das beigepackte Lösungsmittel verwendet werden. Nach der Rekonstitution ist ZOSTAVAX^® eine leicht trübe bis durchscheinende cremefarbene bis blassgelbe Flüssigkeit.

Für jeden Impfling ist unbedingt eine separate sterile Spritze und Kanüle zu verwenden, um die Übertragung von Krankheitserregern von einem Impfling auf den anderen zu verhindern.

Zur Rekonstitution des Impfstoffes wird der gesamte Inhalt der Fertigspritze in die Durchstechflasche mit dem lyophilisierten Impfstoff injiziert und vorsichtig geschwenkt, um den Inhalt gründlich zu mischen. Die gesamte Menge des rekonstituierten Impfstoffes wird dann wieder in die gleiche Injektionsspritze aufgezogen. Die Impfung kann injiziert werden.

Wird das Lösungsmittel in einer Fertigspritze ohne montierte Nadel geliefert, sind im Blister zwei separate Nadeln beigepackt. Die Nadel wird mit einer Viertelumdrehung (90°) fest auf die Spitze der Fertigspritze aufgesetzt.

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieser Impfstoff nicht mit anderen Arzneimitteln in derselben Spritze gemischt werden. Andere Arzneimittel müssen an unterschiedlichen Injektionsorten verabreicht werden.

Haltbarkeit

18 Monate.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Der Impfstoff sollte über die Dauer der Zubereitung und Anwendung insgesamt nicht länger als 30 Minuten bei +20 °C bis +25 °C aufbewahrt werden. Aufgelöster Impfstoff, der nicht innerhalb von 30 Minuten verwendet wurde, ist zu entsorgen.

Besondere Lagerungshinweise

ZOSTAVAX^® ist kühlkettenpflichtig.

Im Kühlschrank (2°-8 °C) vor Licht geschützt lagern.

ZOSTAVAX^® darf nicht eingefroren werden.

Der rekonstituierte Impfstoff darf nicht verwendet werden, wenn er Partikel enthält oder das Aussehen des Impfstoffes von dem oben beschriebenen abweicht.

Zulassungsnummer

00709 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MSD Merck Sharp & Dohme AG, Luzern.

Herstellerin

Merck Sharp & Dohme Corp., Sumneytown Pike, PO BOX 4, West Point, Pennsylvania (USA).

Stand der Information

Februar 2016.

Packungen

Beschreibung

Packung mit einer Durchstechflasche mit Pulver und einer Fertigspritze mit 0.65 ml Lösungsmittel und zwei separat eingeblisterten Nadeln.
Packung mit 10 Durchstechflaschen mit Pulver und 10 Fertigspritzen mit je 0.65 ml Lösungsmittel und 20 separat eingeblisterten Nadeln.