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LETROZOL Helvepharm Filmtabl 2.5 mg

2017-01-16 07:52:13 来源: 作者: 【大中小】浏览:454次评论:0条

Letrozol Helvepharm

Helvepharm AG

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Letrozolum.

Hilfsstoffe: Excip. pro compr. obduct.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 2.5 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Adjuvante Behandlung von postmenopausalen Frauen mit frühem Mammakarzinom (Estrogen- oder Progesteronrezeptorstatus positiv oder unbekannt).

Adjuvante Behandlung von postmenopausalen Frauen mit frühem Mammakarzinom (Estrogen- oder Progesteronrezeptorstatus positiv oder unbekannt), welche eine adjuvante Therapie mit Tamoxifen von 5 Jahren erhalten haben (erweiterte adjuvante Therapie).

Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen mit Estrogen- oder Progesteron-positivem oder mit unbekanntem Rezeptorstatus, wobei die Postmenopause physiologisch oder nach einem künstlichen Eingriff eingetreten sein kann.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene Patientinnen

Die empfohlene Dosierung von Letrozol Helvepharm beträgt 2.5 mg 1×/d. Die Einnahme kann unabhängig von einer Mahlzeit erfolgen (s. «Pharmakokinetik; Absorption»).

Die adjuvante Therapie mit Letrozol Helvepharm sollte während 5 Jahren oder bis zum Auftreten eines Rezidivs durchgeführt werden.

Die erweiterte adjuvante Therapie mit Letrozol Helvepharm nach 5-jähriger Therapie mit Tamoxifen sollte bis zum Auftreten eines Rezidivs durchgeführt werden.

Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom sollte die Behandlung bis zur Progression der Tumorerkrankung erfolgen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Dosierung bei Leberinsuffizienz

Bei Patientinnen mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score A oder B) ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich, aber Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score C) sollten engmaschig überwacht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Dosierung bei Niereninsuffizienz

Bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≥10 ml/min) ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Zu Patientinnen mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min) liegen ungenügende Daten vor (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Pädiatrie

Letrozol Helvepharm darf bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.

Ältere Patientinnen

Es ist keine Dosisanpassung bei älteren Patientinnen erforderlich.

Art der Anwendung

Letrozol Helvepharm kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden, da Nahrung keine Auswirkung auf das Ausmass der Absorption hat.

Eine vergessene Dosis sollte eingenommen werden, sobald sich die Patientin daran erinnert. Wenn es jedoch fast Zeit für die nächste Dosis ist, sollte die vergessene Dosis ausgelassen werden, und die Patientin sollte ihr normales Dosisschema weiter befolgen. Dosen sollten nicht verdoppelt werden, da es bei täglichen Dosen von mehr als der empfohlenen Dosis von 2.5 mg zu einer Überproportionalität der systemischen Exposition kommen kann (s. «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Prämenopausaler Hormonstatus.

Schwangerschaft, Stillzeit (s. «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Menopausenstatus

Vor Therapiebeginn muss bei Patientinnen, deren Postmenopausenstatus unklar scheint, eine Bestimmung der LH-, FSH- und/oder Oestradiolwerte durchgeführt werden, um den Menopausenstatus eindeutig festzulegen.

Interaktionen

Die gleichzeitige Verabreichung von Letrozol Helvepharm mit Tamoxifen, mit anderen Anti-Oestrogenen oder mit Oestrogen-enthaltenden Behandlungen sollte vermieden werden, da diese Substanzen die pharmakologische Wirkung von Letrozol vermindern können. (s. «Interaktionen»).

Auswirkung auf die Knochen

Letrozol Helvepharm senkt die zirkulierenden Estrogenspiegel und kann deshalb bei Langzeitbehandlung zu einer Reduktion der Knochenmineraldichte führen. Bei Frauen mit Osteoporose oder mit einem Osteoporose-Risiko sollte bei der adjuvanten Behandlung mit Letrozol Helvepharm zu Beginn der Behandlung und danach in regelmässigen Abständen eine Bestimmung der Knochendichte mittels Knochendensitometrie durchgeführt werden. Gegebenenfalls sollte eine Prophylaxe oder eine Behandlung der Osteoporose initiiert und sorgfältig überwacht werden.

Niereninsuffizienz

An Frauen mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min wurde Letrozol Helvepharm nicht geprüft. In diesen Fällen ist vor Verabreichung von Letrozol Helvepharm das potentielle Risiko sorgfältig gegenüber dem Nutzen der Behandlung abzuwägen.

Leberinsuffizienz

Bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) war die systemische Belastung und die terminale Halbwertszeit im Vergleich zu gesunden Probandinnen ungefähr doppelt so gross. Diese Patientinnen sollten deshalb eng überwacht werden (s. «Pharmakokinetik»). Klinische Erfahrungen mit Mehrfachdosierungen liegen nicht vor.

Interaktionen

Letrozol wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Die metabolische Clearance von Letrozol wird durch die Cytochrom-P450-Enyzme CYP3A4 und CYP2A6 vermittelt. Aus diesem Grund kann die systemische Elimination von Letrozol durch Arzneimittel beeinflusst werden, die bekanntermassen eine Auswirkung auf CYP3A4 und CYP2A6 haben. Der Metabolismus von Letrozol scheint eine geringe Affinität für CYP3A4 aufzuweisen, da eine Sättigung des Enzyms auch bei Konzentrationen nicht möglich war, die mehr als 150-fach höher als diejenigen waren, die für Letrozol in der typischen klinischen Situation im Steady-State im Plasma beobachtet werden.

Arzneimittel, die die Serumkonzentration von Letrozol erhöhen können

Inhibitoren der Aktivität von CYP3A4 und CYP2A6 könnten die Metabolisierung von Letrozol herabsetzen und somit zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Letrozol führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die diese Enzyme stark hemmen (starke CYP3A4-Inhibitoren: unter anderen Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Clarithromycin und Telithromycin; starke CYP2A6-Inhibitoren) kann die Exposition gegenüber Letrozol erhöhen. Daher ist bei Patientinnen, bei denen starke Inhibitoren von CYP3A4 und CYP2A6 indiziert sind, Vorsicht angebracht.

Arzneimittel, die die Serumkonzentration von Letrozol senken können

Induktoren der Aktivität von CYP3A4 könnten die Metabolisierung von Letrozol beschleunigen und somit zu einem Absinken der Plasmakonzentrationen von Letrozol führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die CYP3A4 induzieren (z.B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut) können die Exposition gegenüber Letrozol vermindern. Daher ist bei Patientinnen, bei denen starke Induktoren von CYP3A4 indiziert sind, Vorsicht angebracht. Es sind keine Arzneimittel bekannt, die auf CYP2A6 als Induktoren wirken.

Die nicht angezeigte gleichzeitige Verabreichung von Letrozol (2.5 mg) mit Tamoxifen (20 mg/d) führte zu einer durchschnittlichen Abnahme der Letrozol-Plasmaspiegel um 38% (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Letrozol hatte keinen Effekt auf den Tamoxifen-Plasmaspiegel.

Die klinischen Erfahrungen aus den Studien zur Zweitlinienbehandlung von Brustkrebs zeigen, dass weder die therapeutische Wirkung der Behandlung mit Letrozol, noch das Auftreten von Nebenwirkungen gesteigert sind, wenn Letrozol direkt im Anschluss an Tamoxifen verabreicht wird.

Arzneimittel, deren systemische Serumspiegel durch Letrozol beeinflusst werden könnten

Letrozol inhibiert in vitro die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2A6 und in geringem Masse CYP2C19, wobei die klinische Relevanz unbekannt ist. Es ist daher Vorsicht angebracht, wenn Letrozol gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, deren Elimination hauptsächlich von CYP2C19 abhängt und die eine geringe therapeutische Breite aufweisen (z.B. Phenytoin und Clopidogrel). Es sind keine Substrate von CYP2A6 bekannt, die eine geringe therapeutische Breite haben.

In klinischen Interaktionsstudien mit Cimetidin (einem bekannten unspezifischen Inhibitor von CYP2C19 und CYP3A4) und Warfarin (einem empfindlichen Substrat von CYP2C9 mit einer geringen therapeutischen Breite, welches häufig als Begleitmedikation in der Zielpopulation von Letrozol zum Einsatz kommt) wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Letrozol mit diesen Arzneimitteln zu keinen klinisch signifikanten Arzneimittelinteraktionen führte.

Eine Durchsicht der Daten aus den klinischen Studien erbrachte keine Hinweise auf sonstige klinisch relevante Interaktionen mit anderen häufig verschriebenen Arzneimitteln.

Schwangerschaft/Stillzeit

Letrozol Helvepharm ist während der Schwangerschaft und der Stillzeit kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).

Es gibt Berichte nach Markteinführung über spontane Aborte und Geburtsdefekte bei Kindern von Müttern, die Letrozol eingenommen haben (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und auch «Präklinische Daten»).Der Arzt muss Frauen im gebärfähigen Alter, Frauen im Klimakterium und Frauen, welche kürzlich menopausal wurden, über notwendige und angemessene Empfängnisverhütung informieren. Letrozol Helvepharm ist nur bei postmenopausalen Frauen indiziert (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es gibt keine adäquaten Daten zur Anwendung von Letrozol Helvepharm bei Schwangeren.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (s. «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Da Müdigkeit und Schwindel im Zusammenhang mit der Anwendung von Letrozol beobachtet worden sind und Somnolenz gelegentlich beschrieben wurde, ist Vorsicht angebracht beim Lenken von Fahrzeugen oder bei der Bedienung von Maschinen.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen traten bei der adjuvanten Therapie und erweiterten adjuvanten Therapie bei 80%, und bei der Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei etwa einem Drittel der behandelten Patientinnen auf. Normalerweise waren die beobachteten unerwünschten Wirkungen schwacher bis mittelmässiger Natur.

Die im Rahmen der klinischen Studien am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen waren Hitzewallungen, Arthralgie, Übelkeit und Müdigkeit. Zahlreiche unerwünschte Wirkungen (z.B. Hitzewallungen, Haarausfall und vaginale Blutung) können auf den Estrogenentzug zurückgeführt werden.

Folgende unerwünschte Wirkungen wurden im Rahmen klinischer Studien sowie in der Post-Marketing-Phase beobachtet:

Häufigkeitsangaben: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Infektionen

Gelegentlich: Harnwegsinfekt.

Blut und Lymphsystem

Gelegentlich: Leukopenie.

Immunsystem

Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktion.

Endokrine Störungen

Sehr häufig: Hitzewallungen (10.9%).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypercholesterinämie.

Häufig: Appetitlosigkeit, gesteigerter Appetit, Gewichtszunahme.

Gelegentlich: Gewichtsabnahme.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Depressionen.

Gelegentlich: Angst, Nervosität, Reizbarkeit.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.

Gelegentlich: Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Gedächtnisstörungen, Dysästhesien, Parästhesien, Hypoästhesien; Störung des Geschmacksempfindens, Karpaltunnelsyndrom.

Augen

Gelegentlich: Katarakt, Augenreizungen, verschwommenes Sehen.

Herz

Gelegentlich: Herzklopfen, Tachykardie, ischämische Herzkrankheit (einschliesslich neu auftretende oder sich verschlechternde Angina, Angina mit Operationsbedarf), Angina Pectoris, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, Herzversagen.

Gefässe

Häufig: Hypertonie, Thromboembolie.

Gelegentlich: oberflächliche und tiefe Thrombophlebitis, Hypotonie, zerebrovaskulärer Insult.

Selten: Lungenembolie, arterielle Thrombose.

Atmungsorgane

Gelegentlich: Dyspnoe, Husten.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Verdauungsstörungen, Obstipation, Diarrhoe, Abdominalschmerzen.

Gelegentlich: Stomatitis, trockener Mund, trockene Schleimhäute.

Leber und Galle

Gelegentlich: erhöhte Leberenzyme.

Sehr selten: Hepatitis.

Haut

Sehr häufig: verstärktes Schwitzen.

Häufig: Haarausfall, trockene Haut, erythematöse, maculo-papuläre, psoriasiforme und vesikuläre Hautausschläge.

Gelegentlich: Pruritus, Urtikaria.

Nicht bekannt: Angiooedem, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme.

Muskelskelettsystem

Sehr häufig: Arthralgie (13.1%).

Häufig: Myalgie, Knochenschmerzen, Osteoporose, Knochenbrüche.

Gelegentlich: Arthritis.

Nicht bekannt: Trigger-Finger.

Nieren und Harnwege

Gelegentlich: erhöhte Miktionshäufigkeit.

Reproduktionssystem und Brust

Häufig: vaginale Blutung.

Gelegentlich: vaginaler Ausfluss, trockene Scheide, Brustschmerzen.

Allgemeine Störungen

Sehr häufig: Müdigkeit, Asthenie, Krankheitsgefühl.

Häufig: periphere Oedeme.

Gelegentlich: generalisierte Oedeme, Fieber, Durst.

Kardiale unerwünschte Wirkungen

Zusätzlich zu den aufgelisteten unerwünschten Wirkungen wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen bei der adjuvanten Behandlung für Letrozol bzw. Tamoxifen (mittlere Behandlungsdauer von 5 Jahren) berichtet: Angina mit Operationsbedarf (1.0% vs. 1.0%); Herzinsuffizienz (1.1% vs. 0.6%); Hypertonie (5.6% vs. 5.7%); zerebrovaskuläres Ereignis/transiente ischämische Attacke (2.1% vs. 1.9%).

In der erweiterten adjuvanten Behandlung wurden für Letrozol (mittlere Behandlungsdauer 5 Jahre) bzw. Placebo (mittlere Behandlungsdauer 3 Jahre) die folgenden Ereignisse beobachtet: Angina mit Operationsbedarf (0.8% bzw. 0.6%), neu auftretende oder sich verschlechternde Angina (1.4% bzw. 1.0%), Myokardinfarkt (1.0% und 0.7%), Thromboembolisches Ereignis* (0.9% bzw. 0.3%), Hirnschlag/TIA (1.5% bzw. 0.8%).

Mit * markierte Ereignisse waren statistisch signifikant unterschiedlich in den beiden Behandlungsarmen.

Unerwünschte Wirkungen auf das Skelett

Zu den Sicherheitsdaten für das Skelett im adjuvanten Setting, siehe obige Auflistung.

Im verlängerten adjuvanten Setting kam es bei signifikant mehr Patientinnen unter der Behandlung mit Letrozol zu Knochenbrüchen oder Osteoporose (Knochenbrüche 10,4% bzw. Osteoporose 12,2%) als unter Placebo (5,8% bzw. 6,4%). Die mittlere Behandlungsdauer mit Letrozol betrug 5 Jahre, verglichen mit 3 Jahren für Placebo.

Überdosierung

Es wurde über vereinzelte Fälle von Überdosierung mit Letrozol berichtet. Eine spezifische Behandlung der Überdosierung ist nicht bekannt. Die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L02BG04

Wirkungsmechanismus

Die Ausschaltung der stimulatorischen Estrogenwirkung ist eine Voraussetzung dafür, dass eine Tumorerkrankung, bei der das Tumorwachstum estrogenabhängig ist, auf die Behandlung anspricht. Bei Frauen nach der Menopause wird Estrogen hauptsächlich durch das Enzym Aromatase gebildet, das Androgene aus der Nebenniere, vor allem Androstendion und Testosteron, in Estron (E1) und Estradiol (E2) umwandelt. Die Unterdrückung der Estrogenbiosynthese in peripheren Geweben und im Tumorgewebe selbst kann daher durch die spezifische Hemmung des Enzyms Aromatase erreicht werden.

Letrozol ist ein selektiver nichtsteroidaler Aromatasehemmer, der die Aromatase durch kompetitive Bindung an das Häm der Cytochrom-P450-Untereinheit des Enzyms hemmt und dadurch die Estrogenbiosynthese in allen Geweben reduziert.

Pharmakodynamik

Bei gesunden Frauen nach der Menopause verringert Letrozol in Einzeldosen von 0.1/0.5 und 2.5 mg die Serumspiegel von Estron um 75–78% und von Estradiol um 78% gegenüber dem Ausgangswert. Der maximale Effekt wird innerhalb von 48–78 h erreicht.

Bei postmenopausalen Frauen mit Mammakarzinom in fortgeschrittenem Stadium verringern Tagesdosen von 0.1 bis 5 mg die Plasmaspiegel von Estradiol, Estron und Estronsulfat aller behandelten Patientinnen um 75–95% gegenüber dem Ausgangswert. Bei einer Dosierung von 0.5 mg und darüber liegen viele Werte von Estron und Estronsulfat unter der Nachweisgrenze; mit diesen Dosen wurde also eine stärkere Estrogenverminderung erreicht. Die Unterdrückung der Estrogenbiosynthese hielt während der Behandlung in allen Fällen an.

Eine Unterdrückung der Steroidproduktion der Nebenniere wurde nicht beobachtet. Bei postmenopausalen Patientinnen, die Letrozol in Tagesdosen von 0.1 bis 5 mg erhielten, wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Cortisol, Aldosteron, 11-Deoxycortisol, 17-Hydroxyprogesteron und ACTH oder der Plasmareninaktivität festgestellt. Der nach 6 und 12 Wochen der Behandlung mit Tagesdosen von 0.1/0.25/0.5/1/2.5 und 5 mg durchgeführte ACTH-Stimulationstest ergab keine Abschwächung der Aldosteron- oder Cortisolproduktion. Eine Substitution von Glukokortikoiden und Mineralokortikoiden ist daher nicht erforderlich.

Bei gesunden postmenopausalen Frauen, die Einzeldosen von 0.1/0.5 und 2.5 mg Letrozol erhielten, wurden keine Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Androgenen (Androstendion und Testosteron) gefunden; bei postmenopausalen Patientinnen, die mit Tagesdosen von 0.1 bis 5 mg behandelt wurden, wurden keine Veränderungen der Plasmakonzentration von Androstendion gefunden. Daraus geht hervor, dass die Hemmung der Estrogenbiosynthese nicht zu einer Akkumulation der androgenen Vorstufen führt. Die Plasmakonzentrationen von LH und FSH werden bei Patientinnen, die Letrozol erhalten, nicht beeinträchtigt; dies gilt auch für die Schilddrüsenfunktion, wie sich anhand von TSH, T₄- und T₃-Aufnahme zeigte.

Klinische Wirksamkeit

Adjuvante Therapie des Mammakarzinoms

In einer doppelblinden, randomisierten Studie (BIG 1-98) mit über 8'000 postmenopausalen Frauen mit Rezeptor-positivem frühem Mammakarzinom, wurde in eine der folgenden Behandlungen randomisiert: Tamoxifen während 5 Jahren (A), Letrozol während 5 Jahren (B), Tamoxifen während 2 Jahren gefolgt von Letrozol während 3 Jahren (C) oder Letrozol während 2 Jahren gefolgt von Tamoxifen während 3 Jahren (D).

Die Studie war zur Beantwortung zweier primärer Fragestellungen angelegt:

1. Ob die Monotherapie mit Letrozol für 5 Jahre der Monotherapie mit Tamoxifen für 5 Jahre überlegen war;

2. Ob der Wechsel endokriner Agentien bei ungefähr 2 Jahren einer Weiterführung des identischen Agens für insgesamt 5 Jahre überlegen war.

Die Erst-Analyse, welche die erste Fragestellung adressierte, wurde nach einem medianen Follow-up von 26 Monaten durchgeführt (mediane Behandlungsdauer 24 Monate) und schloss Daten von den Behandlungsarmen ohne Wechsel (Arme A und B) zusammen mit Daten, die bis 30 Tage nach dem Wechsel in den Wechselarmen (Arme C und D) erhoben wurden, ein. Letrozol für 5 Jahre war Tamoxifen in allen Endpunkten ausser Gesamtüberleben und kontralateralem Brustkrebs überlegen. Für den primären Endpunkt der Studie, krankheitsfreies Überleben (DFS), war Letrozol signifikant wirksamer als Tamoxifen (hazard ratio (HR): 0.81; CI 95%: 0.70, 0.93; P= 0.003). Die Werte für das 5-jährige krankheitsfreie Überleben waren für Letrozol 84.0% und 81.4% für Tamoxifen. Im Gesamtüberleben gab es zwischen Letrozol und Tamoxifen keinen signifikanten Unterschied (166 Todesfälle mit Letrozol, 192 mit Tamoxifen; HR 0.86; CI 95%: 0.70, 1.06).

Nach einem medianen Follow-up von insgesamt 73 Monaten (mediane Therapiedauer 60 Monaten) war der Unterschied im DFS weiterhin signifikant (HR 0.88, CI 95% 0.78, 0.99; P= 0.03), während der Unterschied im Gesamtüberleben nicht statistisch signifikant blieb (HR 0.87, CI 95% 0.75, 1.02).

Betreffend der zweiten primären Fragestellung gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen einem Behandlungswechsel bei ungefähr zwei Jahren mit einer Weiterführung des identischen Agens für 5 Jahre.

Nach einer Behandlung von 60 Monaten wurde ein signifikant höheres Risiko für Myokardinfarkt mit Letrozol (1.0%) im Vergleich zu Tamoxifen (0.5%) beobachtet (relatives Risiko, RR 2.0, CI 95% 1.00, 3.99), wogegen ein signifikant niedrigeres Risiko thromboembolischer Ereignisse mit Letrozol (2.1%) als mit Tamoxifen (3.6%) beobachtet wurde (RR 0.57, CI 95% 0.41, 0.80). Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungen bezüglich anderer kardiovaskulärer oder cerebrovaskulärer Ereignisse. Ein signifikant höheres Risiko für Knochenfrakturen wurde mit Letrozol (10.1%) im Vergleich mit Tamoxifen (7.1%) beobachtet (RR 1.42, CI 95% 1.18, 1.71), sowie ein höheres Osteoporoserisiko (Letrozol 5.1%; Tamoxifen 2.7%; RR 1.88, CI 95% 1.40, 2.52).

Es fand sich ein signifikant geringeres Risiko für endometriale Hyperplasie oder Krebs mit Letrozol (0.2%) im Vergleich zu Tamoxifen (2.3%) (RR 0.11, CI 95% 0.05, 0.24). Zweite Nicht-Brust-Primärmalignitäten traten, besonders während der Studienbehandlung weniger häufig mit Letrozol als mit Tamoxifen auf.

Eine separate Studie (D2407) der Knochenmineraldichte (BMD), Knochenmarker und Serumlipidspiegel, in welcher 262 Patientinnen bis zu zwei Jahren mit Letrozol oder Tamoxifen behandelt wurden, zeigte einen signifikanten Unterschied zugunsten von Tamoxifen in der BMD gegenüber dem Ausgangswert. Es wurde eine mediane Abnahme der BMD der Lendenwirbelsäule mit Letrozol von –4.1% bei zwei Jahren beobachtet im Vergleich zu einer medianen Zunahme +0.3% mit Tamoxifen. Ähnliche Ergebnisse wurden bei der BMD der Hüfte beobachtet.

Erweiterte adjuvante Therapie nach 5 Jahren adjuvanter Tamoxifentherapie

In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie mit 5'168 postmenopausalen Frauen mit primärem Mammakarzinom von positivem oder unbekanntem Rezeptorstatus, die nach Beendigung einer adjuvanten Standardtherapie mit Tamoxifen (4.5–6 Jahre) rezidivfrei waren, wurde auf Therapie mit Letrozol (N= 2'582) oder Placebo (N= 2'586) randomisiert.

In der primären Analyse nach einem medianen Follow-up von 28 Monaten (mediane Behandlungsdauer 24 Monate) reduzierte Letrozol das Risiko eines Mammakarzinom-Rückfalles im Vergleich zu Placebo um 42% (total events für Letrozol 92 [3.6%] vs. 155 [6%] für Placebo; HR 0.58; CI 95%: 0.45, 0.76; P= 0.00003). Der statistisch signifikante Vorteil für Letrozol war unabhängig vom Lymphknoten-Status, Rezeptor-Status oder von vorgängiger adjuvanter Chemotherapie.

Es wurden insgesamt 113 Todesfälle erfasst (Letrozol 51 [2.0%], Placebo 62 [2.4%]). Der Unterschied zwischen beiden Gruppen war nicht signifikant (HR 0.82; CI 95%: 0.56, 1.19). Bei Lymphknoten-positiven Patientinnen war das Mortalitätsrisiko unter Letrozol signifikant reduziert (HR 0.61; CI 95%: 0.38, 0.97). Bei Lymphknoten-negativen Patientinnen war kein signifikanter Unterschied (HR 1.36; CI 95%: 0.68, 2.71) vorhanden.

In der QoL-Analyse (SF-36) fand sich nach einem medianen Follow-up von 28 Monaten kein klinisch relevanter Unterschied in den Scores für physische Gesundheit, Schmerzen und Vitalität unter Letrozol im Vergleich zu Placebo.

Nach der Entblindung der Studie konnten die Patientinnen auf ihren Wunsch hin von Placebo zu Letrozol wechseln. 1'551 Patientinnen wechselten bei median 31 Monaten nach Studieneinschluss zu Letrozol.

Bei der Abschlussanalyse der Studie nach einem medianen Follow-up von 62 Monaten (mediane Behandlungsdauer 60 Monate) war der Unterschied in den Mammakarzinom-Rückfallereignissen statistisch signifikant zugunsten von Letrozol (HR: 0.75; CI 95%: 0.63, 0.89; P= 0.001). Beim Gesamtüberleben gab es, den Wechsel nicht beachtet, zwischen den Behandlungen keinen signifikanten Unterschied.

In der Analyse der Knochensubstudie (medianer Follow-up 61 Monate) bei 24 Monaten gab es mit Letrozol eine signifikant grössere Abnahme der BMD am Hüftknochen (mediane Abnahme 3.8%) im Vergleich zu Placebo (mediane Abnahme 2.0%).

First-line Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms

Im Rahmen einer kontrollierten Studie wurden 2.5 mg Letrozol und Tamoxifen in der First-line Therapie bei 907 postmenopausalen Frauen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom verglichen. Die Analyse zeigte, dass Letrozol Tamoxifen in den folgenden Endpunkten, mit Zeitdauer bis zur Progression als primärem Endpunkt, überlegen war:

Mediane Zeitdauer bis zur Progression: 9.4 vs. 6.0 Monate (HR 0.70, P= 0.0001); gesamte objektive Responserate (complete response + partial response): 32% vs. 21% (odds ratio 1.71, P= 0.001); Zeitdauer bis zum Therapieversagen: 9.1 vs. 5.7 Monate (P= 0.0001).

Letrozol war Tamoxifen bezüglich objektiver Responserate und Zeitdauer bis zur Progression auch in den Subgruppen mit Rezeptor-positivem Tumorstatus oder unbekanntem Rezeptorstatus überlegen.

In der Subgruppe mit Antiestrogen-Vorbehandlung war die Wirksamkeit von Letrozol in der Responserate und der Zeitdauer bis zur Progression jener von Tamoxifen ebenfalls überlegen.

Bei Patientinnen ≥70 Jahren war die Zeitdauer bis zur Progression unter Letrozol signifikant länger als unter Tamoxifen: 12.2 vs. 5.8 Monate (HR 0.72, P= 0.0001) und die Chancen einer objektiven Response blieben unter Letrozol signifikant höher (odds ratio 1.68, P= 0.0009).

Es fand sich auch ein signifikanter Vorteil im Überleben (42 vs. 30 Monate).

Second-line Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms

Es wurden zwei kontrollierte klinische Studien durchgeführt, die zwei Dosierungen von Letrozol (0.5 mg und 2.5 mg) mit Megestrolacetat bzw. mit Aminoglutethimid bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom nach vorangegangener Therapie mit Antiestrogenen vergleichen.

Statistisch signifikante Unterschiede wurden zu Gunsten von Letrozol 2.5 mg gegenüber Megestrolacetat bei der Ansprechrate (24% vs. 16%, P= 0.04) und bei der Zeit bis zum Therapieversagen (Time to Treatment Failure) beobachtet (P= 0.04). Die Zeit bis zur Progression der Erkrankung (Time to Progression) war zwischen Letrozol 2.5 mg und Megestrolacetat nicht signifikant verschieden (P= 0.07). Die Gesamtüberlebensrate war zwischen diesen beiden Therapiearmen nicht signifikant verschieden (P= 0.2).

In der zweiten Studie war die Ansprechrate zwischen Letrozol 2.5 mg und Aminoglutethimid nicht signifikant verschieden (P= 0.06). Letrozol 2.5 mg war Aminoglutethimid statistisch signifikant überlegen bezüglich der Zeit bis zur Progression (Time to Progression, P= 0.008), der Zeit bis zum Therapieversagen (Time to Treatment Failure, P= 0.003) und in der Gesamtüberlebensrate (P= 0.002).

Pharmakokinetik

Absorption

Letrozol wird rasch und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit beträgt 99.9%. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme verringert die Resorptionsgeschwindigkeit geringfügig, hat jedoch keinen Einfluss auf das Ausmass der Resorption (AUC). Letrozol kann daher vor, mit oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Distribution

Letrozol wird zu etwa 60% an Plasmaproteine, hauptsächlich an Albumin (55%) gebunden. Die Konzentration von Letrozol in Erythrozyten beträgt etwa 80% der Plasmakonzentration. Nach Verabreichung von 2.5 mg ¹⁴C-markiertem Letrozol entfielen etwa 82% der Radioaktivität im Plasma auf die unveränderte Substanz. Die systemische Belastung durch Metaboliten ist daher gering. Letrozol wird rasch und in grossem Umfang auf die Gewebe verteilt. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt im Steady-State etwa 1.87 ± 0.47 l/kg.

Metabolismus und Elimination

Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich, d.h. zu ca. 95% der totalen Plasmaclearance, durch metabolische Clearance (Cl_m = 2.1 l/h) mit Umwandlung in einen pharmakologisch inaktiven Carbinolmetaboliten, ist jedoch im Vergleich zur Leberdurchblutung (ca. 90 l/h) relativ langsam. Es zeigte sich, dass CYP3A4 und 2A6 in der Lage sind, Letrozol in diesen Metaboliten umzuwandeln. Für die Gesamtelimination von Letrozol sind die Bildung von unbedeutenden, nicht identifizierten Metaboliten und die direkte Ausscheidung über die Niere und in den Fäzes von untergeordneter Bedeutung. Innerhalb von 2 Wochen nach Verabreichung von 2.5 mg ¹⁴C-markiertem Letrozol wurden bei gesunden postmenopausalen Frauen 88.2 ± 7.6% der Radioaktivität im Urin und 3.8 ± 0.9% in den Fäzes wiedergefunden. Mindestens 75% der nach bis zu 216 h im Urin aufgefundenen Radioaktivität (84 ± 7.8% der Dosis) entfielen auf das Glukuronid des Carbinolmetaboliten, etwa 9% auf 2 nicht identifizierte Metaboliten und 6% auf unverändertes Letrozol.

Die scheinbare terminale Halbwertszeit im Plasma beträgt etwa 2 bis 4 Tage.

Linearität/Nicht-Linearität

Nach Verabreichung oraler Einzeldosen von bis zu 10 mg (Dosisbereich: 0.01 bis 30 mg) bzw. täglichen Dosen von bis zu 1.0 mg (Dosisbereich: 0.1 bis 5 mg) verhielt sich die Pharmakokinetik von Letrozol dosisproportional. Bei täglicher Einnahme einer Dosis von 2.5 mg werden innerhalb von 2–6 Wochen Steady-State-Konzentrationen erreicht. Dabei liegen die Plasmakonzentrationen im Steady-State etwa 7× höher als nach einer Einzeldosis von 2.5 mg und sind 1.5–2× höher als die Werte, die aus den Konzentrationen nach einer Einzeldosis vorhergesagt wurden, was auf eine geringe Nichtlinearität der Pharmakokinetik von Letrozol verweist. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 30 mg kam es zu einem im Verhältnis zur Dosis leicht überproportionalen Anstieg des AUC-Wertes. Unter täglichen Dosen von 2.5 bzw. 5 mg stiegen die AUC-Werte im Vergleich zu einer Dosis von 1.0 mg um ungefähr das 3,8- bzw. 12-Fache statt wie erwartet um das 2,5- bzw. 5-Fache. Die empfohlene Dosis von 2.5 mg/Tag liegt daher wahrscheinlich im Grenzbereich, ab dem sich eine Überproportionalität bemerkbar macht, wohingegen diese Überproportionalität bei einer Dosis von 5 mg/Tag bereits deutlich ausgeprägt ist. Die Dosis-Überproportionalität ist wahrscheinlich in einer Sättigung der metabolischen Eliminationsprozesse begründet. Nach ein bis zwei Monaten wurden mit allen untersuchten Dosisschemata (0.1 bis 5.0 mg täglich) Steady-State-Konzentrationen erreicht. Da sich die Steady-State-Konzentrationen im Verlauf der Zeit nicht verändern, kann geschlossen werden, dass es zu keiner kontinuierlichen Akkumulation von Letrozol kommt.

Kinetik spezieller Patientinnengruppen

Ältere Patientinnen

Das Alter hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Letrozol.

Niereninsuffizienz

In einer Studie an 16 Probandinnen mit unterschiedlicher Nierenfunktion (24 h-Kreatinin-Clearance 9–116 ml/min) wurde nach Einzeldosen von 2.5 mg keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Letrozol festgestellt.

Zusätzlich zu dieser Studie zum Einfluss einer eingeschränkten Nierenfunktion auf Letrozol wurde eine kovariate Analyse der Daten aus zwei Pivotstudien (Studie AR/BC2 und Studie AR/BC3) durchgeführt. Die errechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) (Studie AR/BC2 Bereich: 19 bis 187 ml/min; Studie AR/BC3 Bereich: 10 bis 180 ml/min) zeigte keinen statistisch signifikanten Zusammenhang mit den Plasma-Talspiegeln von Letrozol im Steady-State (C_min). Im Weiteren zeigten die Daten aus den Studien AR/BC2 und AR/BC3 zur Zweitlinienbehandlung bei metastasiertem Brustkrebs keine Hinweise auf unerwünschte Auswirkungen von Letrozol auf die CrCl oder die Nierenfunktion.

Aus diesem Grund ist bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl ≥10 ml/min) keine Dosisanpassung nötig. Für Patientinnen mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (<10 ml/min) liegen nur sehr begrenzte Informationen vor.

Leberinsuffizienz

In einer Studie an Probandinnen mit unterschiedlicher Leberfunktion lagen die mittleren AUC-Werte bei mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) etwa um 37% höher als bei Gesunden; sie blieben jedoch innerhalb des Bereichs, der bei Versuchspersonen ohne Einschränkung der Leberfunktion gefunden wird. In einer Pharmakokinetik-Vergleichsstudie bei 8 Patientinnen mit Leberzirrhose und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) und 8 gesunden Probandinnen erhöhten sich bei der 1. Studienpopulation die AUC und die t_½ nach einer einmaligen Verabreichung von Letrozol um 95% bzw. 187%. Bei Mammakarzinompatientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz sind demnach höhere Letrozolspiegel zu erwarten als bei jenen ohne Leberfunktionsstörungen. Da bei Patientinnen, die eine tägliche Dosis von 5 oder 10 mg erhielten, keine erhöhte Toxizität festzustellen war, ist jedoch bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz keine Dosisanpassung angezeigt. Dennoch sollten diese Patientinnen eng überwacht werden.

Präklinische Daten

Die orale Verabreichung von Letrozol an weibliche Ratten führte zu verminderten Paarungen und Trächtigkeitsraten sowie zu vermehrten Präimplantationsverlusten.

Die pharmakologischen Effekte von Letrozol resultierten in skelettalen, neuroendokrinen und reproduktiven Erkenntnissen in einer Jungtier-Studie mit Ratten. Knochenwachstum und Reifung waren von der niedrigsten Dosis (0.003 mg/kg/Tag) in Männchen verringert und von der niedrigsten Dosis (0.003 mg/kg) in Weibchen erhöht. Die Knochenmineraldichte (BMD) war in Weibchen bei dieser Dosis ebenfalls verringert. In derselben Studie war bei allen Dosen eine verringerte Fertilität von Hypertrophie der Hypophyse, testikulären Veränderungen einschliesslich einer Degeneration des Epithels der Hodenkanälchen und Atrophie des weiblichen Reproduktionstraktes begleitet. Mit Ausnahme der Knochengrössen in Weibchen und morphologischen Veränderungen in den Hoden, waren alle Effekte zumindest teilweise reversibel.

Bei Untersuchungen sowohl in vitro als auch in vivo bezüglich erbgutschädigender Eigenschaften ergaben sich keinerlei Hinweise auf Genotoxizität.

In einer konventionellen Karzinogenese-Studie wurden Mäusen Dosen von 0.6 bis 60 mg/kg/d (ungefähr das 1 bis 100-fache der maximalen humanen Tagesdosis, basierend auf mg/m²) via Sondennahrung bis zu 2 Jahren verabreicht. Diese Studie zeigte eine dosisabhängige Zunahme der Inzidenz von gutartigen Stroma-Tumoren des Ovars. Die Inzidenz kombinierter hepatozellulärer Adenome und Karzinome zeigte einen signifikanten Trend bei weiblichen Mäusen, wenn die Hochdosis-Gruppe aufgrund des geringen Überlebens ausgeschlossen wurde. In einer separaten Studie entsprachen die Plasma AUC_{0–12 h} Werte bei Mäusen, die eine Dosis von 0.6 mg/kg/d erhielten, dem 0.4-fachen der AUC_{0–24 h} Werte bei Brustkrebs Patientinnen mit der empfohlenen Dosierung.

In einer 104-wöchigen Studie an Ratten zur Karzinogenität konnten keine behandlungsbedingten Tumore nachgewiesen werden. Bei weiblichen Ratten wurde eine verringerte Inzidenz gutartiger und bösartiger Mammatumore bei allen Letrozol-Dosierungen nachgewiesen.

In einer 104-wöchigen Studie an Mäusen zur Karzinogenität konnten bei männlichen Mäusen keine behandlungsbedingten Tumore nachgewiesen werden. Bei weiblichen Mäusen wurde unter allen untersuchten Dosisniveaus von Letrozol eine im Wesentlichen dosisabhängige Steigerung der Inzidenz von benignen ovariellen Granulosa-Theka-Zell-Tumoren beobachtet. Die Entstehung dieser Tumore wurde auf die pharmakologische Hemmung der Östrogensynthese zurückgeführt und steht möglicherweise mit den infolge verminderter zirkulierender Östrogenspiegel erhöhten LH-Spiegeln in Zusammenhang.

Die orale Verabreichung von Letrozol an trächtige Sprague-Dawley Ratten führte zu einem leichten Ansteigen der Inzidenz foetaler Missbildungen (Kuppelkopf und verwachsenes Zentrum/Wirbelsäule) bei den behandelten Tieren. Ähnliche Missbildungen wurden bei Weissen-Neuseeland-Kaninchen nicht beobachtet. Wie weit dies jedoch eine indirekte Konsequenz der pharmakologischen Eigenschaften (Hemmung der Estrogenbiosynthese) oder ein direkter Effekt von Letrozol als solchem war, konnte nicht geklärt werden.

Die präklinischen Beobachtungen waren auf jene, die in Verbindung mit der anerkannten pharmakologischen Wirkung bestehen, beschränkt. Diese stellen somit die einzigen Sicherheitsbedenken hinsichtlich der Anwendung am Menschen von den Tierstudien her dar. Deshalb ist Letrozol Helvepharm während der Schwangerschaft und in der Stillzeit kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).