Revestive^®

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Teduglutid*.

Hilfsstoffe: L-Histidin, Mannitol, Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O, Dinatrium­hydrogen­phosphat 7 H2O.

Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.

* Ein Analog des Glucagon-like Peptids-2 (GLP-2), hergestellt in Escherichia-coli-Zellen mittels rekombinanter DNA-Technologie.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Das Pulver ist weiss und das Lösungsmittel klar und farblos.

Eine Durchstechflasche mit Pulver enthält 5 mg Teduglutid.

Eine Fertigspritze enthält 0.5 ml Lösungsmittel.

Nach Rekonstitution enthält jede Durchstechflasche 5 mg Teduglutid in 0,5 ml Lösung, entsprechend einer Konzentration von 10 mg/ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Revestive ist indiziert zur Behandlung von Erwachsenen mit Kurzdarmsyndrom, die abhängig von parenteraler Ernährung sind. Nach einem chirurgischen Eingriff sollte zunächst eine Phase der intestinalen Adaption abgewartet werden, und die Patienten sollten sich in einer stabilen Phase befinden.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte unter der Aufsicht eines Facharztes mit Erfahrung bei der Behandlung von Patienten mit Kurzdarmsyndrom (KDS) begonnen werden.

Die Wirkung der Behandlung sollte laufend beurteilt werden. Die klinische Beurteilung durch den Arzt sollte individuelle Behandlungsziele und Präferenzen des Patienten berücksichtigen. Wenn nach 6 Monaten keine deutliche Reduzierung des wöchentlichen Infusionsvolumens erreicht wird, sollte die Notwendigkeit einer Behandlungsfortsetzung geprüft werden.

Für Patienten, die nicht mehr parenteral ernährt werden, wird die Fortsetzung der Behandlung empfohlen.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Dosis von Revestive beträgt 0,05 mg/kg Körpergewicht einmal täglich mittels subkutaner Verabreichung. Eine Tabelle mit den Injektionsvolumina pro Körpergewicht ist unten dargestellt:

Falls eine Dosis ausgelassen wurde, sollte diese Dosis so bald wie möglich am selben Tag verabreicht werden. Nehmen Sie nicht zwei Dosen am selben Tag.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung bei Patienten über 65 Jahren ist nicht erforderlich.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit einer leicht ausgeprägten Nierenfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei Patienten mit einer mässigen oder schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) und bei Patienten mit terminalen Nierenerkrankungen sollte die tägliche Dosis um 50% reduziert werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Falls Revestive unmittelbar vor einer Dialyse verabreicht wird, dann ist es möglich, dass Teduglutid durch die Dialyse entfernt wird, was zu einer Unterdosierung führen kann. Es ist zu berücksichtigen, dass Revestive an den Tagen, an denen die Patienten dialysiert werden, nach der Dialyse verabreicht werden soll.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Basierend auf einer klinischen Studie an Patienten im Child-Pugh-Stadium B ist eine Dosisanpassung bei leicht und mässig eingeschränkter Leberfunktion nicht erforderlich. Klinische Studien zu Revestive an Patienten mit schwerwiegenden Leberfunktionsstörungen wurden nicht durchgeführt (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Revestive bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Die rekonstituierte Lösung wird durch subkutane Injektion einmal täglich angewendet. Für die subkutane Injektion wird eine Abwechslung der Stellen empfohlen, geeignete Bereiche umfassen die Oberschenkel, die Arme und die vier Bauchquadranten. Revestive darf nicht intravenös oder intramuskulär angewendet werden.

Für Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Aktive gastrointestinale Malignität (Gastrointestinaltrakt, Leber und Galle, Pankreas).

Patienten mit einer Vorgeschichte maligner Erkrankung des Gastrointestinaltraktes einschliesslich des hepatobiliären Systems, in den vergangenen fünf Jahren.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Dickdarmpolypen

Es wurden kolorektale Polypen während den klinischen Studien festgestellt. Eine Koloskopie des gesamten Dickdarms mit Entfernung der Polypen sollte innerhalb von sechs Monaten vor Beginn der Behandlung mit Revestive erfolgen. Eine Nachfolgekoloskopie (oder alternative Bildgebung) wird zwischen ein und zwei Jahren nach der Einleitung von Revestive empfohlen. Nachfolgende Koloskopien sollten alle fünf Jahre durchgeführt werden, häufiger (bei Bedarf) für Hochrisikopatienten. Falls ein Darmpolyp entdeckt wird, wird die Befolgung der aktuellen Leitlinien zur Nachsorge bei Darmpolypen empfohlen. Bei der Diagnose eines kolorektalen Karzinoms ist die Revestive-Therapie abzusetzen (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).

Neoplasien des gastrointestinalen und hepatobiliären Systems

Auf der Grundlage der pharmakologischen Aktivität und Befunden beim Tier hat Revestive das Potenzial, hyperplastische Veränderungen im Dünndarm und hepatobiliären Trakt zu verursachen, einschliesslich Neoplasie.

Die Patienten sollten klinisch auf Dünndarm- und hepatobiliäre Neoplasien überwacht werden. Wird ein gutartiger Tumor festgestellt, sollte dieser entfernt werden. Bei Patienten mit aktiver gastrointestinaler Malignität (Gastrointestinaltrakt, Leber und Galle, Pankreas), ist die Revestive-Therapie abzusetzen. Bei Patienten mit aktiver nicht-gastrointestinaler Malignität oder einem erhöhten Risiko für eine maligne Erkrankung, sollte die klinische Entscheidung zur Fortsetzung der Behandlung mit Revestive auf den Risiko-Nutzen-Überlegungen basieren (siehe Abschnitt «Kontraindikationen» und «Präklinische Daten»).

Gallenblase und Gallenwege

Fälle von Gallenblasenentzündung (Cholezystitis), Gallengangentzündung (Cholangitis) und Gallensteinbildung (Cholelithiasis) sind in klinischen Studien berichtet worden. Zur Feststellung des Auftretens oder der Verschlechterung einer Gallenblasen-/Gallenerkrankung sollten sich die Patienten vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung mit Revestive einer Laboruntersuchung von Bilirubin und alkalischer Phosphatase unterziehen. Werden klinisch relevante Veränderungen festgestellt oder besteht verdächtige Symptomatik, wird eine weitere Beurteilung einschliesslich Bildgebung der Gallenblase und/oder Gallen wege empfohlen, auch sollte die Notwendigkeit der weiteren Behandlung mit Revestive neu bewertet werden.

Erkrankungen des Pankreas

Es sind Nebenwirkungen in klinischen Studien beobachtet worden, die die Bauchspeicheldrüse betreffen: chronische oder akute Pankreatitis, Stenosen des Pankreasgangs, Pankreasinfektionen oder erhöhte Amylase und Lipase im Blut. Zur Feststellung des Auftretens oder der Verschlechterung einer Pankreaserkrankung sollten sich Patienten vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung mit Revestive einer Laboruntersuchung von Lipase und Amylase unterziehen. Werden klinisch relevante Veränderungen festgestellt oder besteht verdächtige Symptomatik, wird eine weitere Beurteilung wie eine Bildgebungsuntersuchung des Pankreas empfohlen, auch sollte die Notwendigkeit der weiteren Behandlung mit Revestive neu bewertet werden.

Darmverschluss

In klinischen Studien sind Fälle von Darmverschluss berichtet worden. Bei Patienten, die einen Darm- oder Stomaverschluss entwickeln, sollte Revestive vorübergehend abgesetzt werden, während der Patient klinisch behandelt wird. Falls klinisch indiziert, kann Revestive nach vollständigem Rückgang der Obstruktions-Symptomatik neu eingeleitet werden.

Herz-Kreislauf-System

In klinischen Studien wurden periphere Ödeme und Herzinsuffizienz beobachtet. Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit peripheren Ödemen traten am häufigsten während der ersten vier Wochen der Therapie auf und nahmen im Laufe der Zeit ab.

Aufgrund der erhöhten Flüssigkeitsaufnahme sollten Patienten mit und ohne eine Vorgeschichte von kardiovaskulären Erkrankungen (wie Herzinsuffizienz und Bluthochdruck) im Hinblick auf periphere Ödeme überwacht werden, dies insbesondere zu Beginn der Therapie. Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt aufzusuchen bei plötzlicher Gewichtszunahme, Schwellungen der Fussknöchel und/oder Dyspnoe. Generell kann eine Flüssigkeitsretention durch angemessene und rechtzeitige Bewertung bzw. Anpassung des Bedarfs an parenteraler Ernährung vermieden werden. Diese Beurteilung ist häufiger innerhalb der ersten Monate der Behandlung und mit einer engmaschigen Überwachung danach durchzuführen. Im Fall einer signifikanten Verschlechterung der kardiovaskulären Erkrankung muss die Notwendigkeit der weiteren Therapie mit Revestive neu bewertet werden.

Begleitmedikation

Die Patienten sollten aufgrund eventuell erhöhter Absorption sorgfältig überwacht werden wenn sie eine orale Begleitmedikation mit Arzneimitteln erhalten, die eine Dosistitration erfordern oder einen engen therapeutischen Bereich haben; eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel kann während der Therapie mit Revestive erforderlich sein. Beispiele für solche Arzneimittel sind Benzodiazepine, Opiate, Digoxin, Antihypertonika (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Besondere Begleiterkrankungen

Revestive wurde an Patienten mit schwerwiegenden, klinisch instabilen Begleiterkrankungen (z.B. kardiovaskuläre, respiratorische, renale, infektiöse, endokrine, hepatische oder ZNS-Erkrankungen) und an Patienten mit einer Krebserkrankung in der Vorgeschichte der letzten 5 Jahre nicht untersucht (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»). Bei Verschreibung von Revestive ist daher bei diesen Patientengruppen besondere Vorsicht geboten.

Therapieeinstellung

Das Absetzen der Behandlung mit Revestive kann Flüssigkeits- und Elektrolytstörungen verursachen, die zu potenzieller Austrocknung führen können. Daher sollte der Flüssigkeits- und Elektrolytstatus der Patienten sorgfältig überwacht werden.

Hilfsstoffe

Revestive enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Basierend auf der pharmakodynamischen Wirkung von Teduglutid besteht die Möglichkeit einer erhöhten Absorption von oraler Begleitmedikation, die berücksichtigt werden sollte, wenn diese Arzneimittel eine Titration erfordern oder einen engen therapeutischen Bereich haben. Es wurden keine Studien bezüglich Wirkstoff-Transporter durchgeführt.

Es wurden keine klinischen Untersuchungen zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Basierend auf In-vitro-Studien wurde keine Inhibition oder Induktion des Cytochrom P450-Enzymsystems beobachtet, wobei die Relevanz der In-vitro-Studien für eine In-vivo-Situation unbekannt ist (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichts­massnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Revestive bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben in Bezug auf Reproduktionstoxizität nicht auf direkt oder indirekt schädliche Auswirkungen hingewiesen (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Da Reproduktionsstudien an Tieren nicht immer aussagekräftig für das menschliche Ansprechen sind, sollte Revestive während der Schwangerschaft nur bei strenger Indikationsstellung angewendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Teduglutid in die Muttermilch ausgeschieden wird. Nach einmaliger subkutaner Injektion von 25 mg/kg lag bei Ratten die mittlere Teduglutid-Konzentration in der Milch bei 2.9% der mütterlichen Teduglutid-Plasmakonzentration. Ein Risiko für das gestillte Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.

Aufgrund des Risikos schwerer unerwünschter Reaktionen von Säuglingen auf Revestive und aufgrund des Risikos für eine Tumorbildung (das für Teduglutid bei Mäusen und Ratten gezeigt wurde), sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung von Revestive für die Mutter eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Revestive einzustellen ist.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Revestive hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Allerdings sind Fälle von Synkopen in den klinischen Studien berichtet worden. Derartige Ereignisse könnten die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen bei mit Revestive behandelten Patienten mit Kurzdarmsyndrom, die an zwei randomisierten, placebokontrollierten, 24-wöchigen, doppelblinden klinischen Studien (Studie CL0600-020 und Studie CL0600-004, zusammen 109 Patienten mit Revestive behandelt) teilnahmen, sind nachfolgend aufgeführt. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Bauchschmerzen (39%), aufgetriebenes Abdomen (17%), Infektionen der oberen Atemwege (28%), Übelkeit (27%), Reaktionen an der Injektionsstelle (20%), Kopfschmerzen (17%), Erbrechen (14%) und peripheres Ödem (10%). Bei etwa 38% der behandelten Patienten mit Stoma gab es gastrointestinale Komplikationen des Stomas. Die Mehrheit dieser Reaktionen war leicht oder mässig ausgeprägt.

Die erfassten Nebenwirkungen sind gemäss MedDRA nach Systemorganklassen und Häufigkeiten aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt festgelegt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).

Immunogenität

Basierend auf Daten aus zwei Studien an Erwachsenen mit Kurzdarmsyndrom (einer sechsmonatigen, randomisierten, placebokontrollierten Studie, gefolgt von einer 24-monatigen offenen Studie) lag die Inzidenz der Anti-Teduglutid-Antikörper bei Teilnehmern, die einmal täglich eine subkutane Verabreichung von 0,05 mg/kg Revestive erhielten, bei 3% (2/60) im Monat 3, 18% (13/74) im Monat 6, 25% (18/71) im Monat 12, 31% (10/32) im Monat 24 und 48% (14/29) im Monat 30. Die Anti-Teduglutid-Antikörper waren kreuzreaktiv mit dem nativen Glucagon-ähnlichen Peptid (GLP-2) bei 5 der 6 Patienten (83%), die Anti-Teduglutid Antikörper aufwiesen. Anti-Teduglutid-Antikörper scheinen keinen Einfluss auf die kurzfristige Wirksamkeit und Sicherheit (bis über 2,5 Jahre) zu haben, wobei die langfristige Auswirkung nicht bekannt ist.

In denselben beiden Studien wurden insgesamt 36 Teilnehmer für neutralisierende Antikörper untersucht: Neun dieser Teilnehmer hatten keine neutralisierenden Antikörper; bei den restlichen 27 Teilnehmern konnten keine neutralisierenden Antikörper nachgewiesen werden, wobei die Anwesenheit von geringen Teduglutid-Mengen in diesen Studienproben allerdings zu falsch negativen Ergebnissen (keine neutralisierenden Antikörper festgestellt, obschon solche vorhanden) geführt haben könnte.

Überdosierung

Die maximale Teduglutid-Dosis, die während der klinischen Entwicklung getestet wurde, betrug 80 mg/Tag über einen Zeitraum von 8 Tagen. Es wurden keine unerwarteten systemischen Nebenwirkungen beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient einer sorgfältigen Überwachung durch das medizinische Fachpersonal unterstellt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A16AX08

Wirkungsmechanismus

Teduglutid ist ein Analogon des natürlich vorkommenden menschlichen Glucagon-ähnlichen Peptid-2 (GLP-2), ein Peptid, das von L-Zellen des distalen Darmabschnitts sezerniert wird. Ähnlich dem GLP-2 ist Teduglutid ein Peptid mit einer Länge von 33 Aminosäuren, bei dem das Alanin an der 2. Position des N-Terminus durch ein Glycin ersetzt wurde. Im Vergleich zu dem in der Natur vorkommendem GLP-2 resultiert der Austausch dieser einzelnen Aminosäure in einer In-vivo-Resistenz gegen den Abbau durch das Enzym Dipeptidyl-Peptidase-IV (DPP-IV) und somit in einer verlängerten Halbwertszeit von Teduglutid. GLP-2 erhöht die Durchblutung von Darm und Pfortadersystem, verringert die intestinale Motilität und inhibiert die Sekretion von Magensäure. Teduglutid bindet an die Glucagon-ähnlichen Peptid-2-Rezeptoren, die sich in intestinalen Subpopulationen enteroendokriner Zellen, subepithelialer Myofibroblasten und enterischer Neuronen der Plexus submucosus und myentericus befinden. Die Aktivierung dieser Rezeptoren führt zu der lokalen Freisetzung mehrerer Mediatoren, einschliesslich Insulin-ähnlichem Wachstumsfaktor (IGF)-1, Stickstoffmonoxid und Keratinozyten-Wachstumsfaktor (KGF). Teduglutid hat gezeigt, dass es die Integrität der Schleimhaut bewahrt durch Förderung von Reparatur und normalem Wachstums des Darms, dem liegt eine Zunahme der Darmzottenhöhe und der Darmkryptentiefe zugrunde.

Pharmakodynamik

Basierend auf Befunden aus den präklinischen Studien sowie dem Wirkmechanismus von Teduglutid (insbesondere die trophischen Effekte auf die Darmschleimhaut) scheint es ein höheres Risiko für die Fördeung von Neoplasien im Dünndarm und/oder Colon zu geben. Klinische Studien konnten ein solches, erhöhtes Risiko weder ausschliessen noch bestätigen.

Die Fähigkeit von Revestive, die intestinale Resorption von Flüssigkeit und Nährstoffen zu verbessern, wurde in einer 21-tägigen, offenen, multizentrischen Dosisfindungsstudie untersucht, bei 17 erwachsenen Patienten mit Kurzdarmsyndrom und mit täglichen Dosen von 0,03, 0,10 bzw. 0,15 mg/kg (n = 2-3 pro Dosisgruppe). Mit Ausnahme von 0,03 mg/kg einmal täglich verringerten alle untersuchten, subkutan (am Abdomen) verabreichten Dosierungen die stomale Ausscheidung oder die Ausscheidung von fäkaler Flüssigkeit und Makronährstoffen, sie bewirkten eine Verstärkung der gastrointestinalen Flüssigkeitsresorption (Nassgewicht) von etwa 750-1000 ml/Tag und führten zu einer Zunahme von Villushöhe und Kryptentiefe der Darmschleimhaut.

Bei einer vierfach höheren Dosis als die empfohlene Höchstdosis verlängerte Revestive das QTc-Intervall nicht in einem klinisch signifikanten Ausmass.

Klinische Wirksamkeit

Die Sicherheits- und klinischen Wirksamkeitsnachweise zu Revestive bei erwachsenen Patienten mit Kurzdarmsyndrom wurden abgeleitet aus zwei randomisierten, internationalen, multizentrischen, placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen mit Kurzdarmsyndrom und abhängig von parenteraler Ernährung/intravenöser Unterstützung (pE i.v.), sowie aus den entsprechenden zwei offenen Erweiterungsstudien. Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Revestive wurden an Patienten untersucht, die mindestens 12 Monate von parenteraler/intravenöser Ernährung (pE i.v.) abhängig waren und eine pE mindestens dreimal pro Woche benötigten. In diesen Studien erhielten 173 Patienten Revestive in Dosierungen von 0.05 mg/kg (n=134) bzw. 0.10 mg/kg (n=39) als subkutane Injektion.

Patienten mit den folgenden Erkrankungen wurden von einer Studienteilnahme ausgeschlossen: andauernde Strahlenenteritis, Zöliakie, refraktäre oder tropische Sprue, Pseudoobstruktion, aktive und eine chronische Behandlung mit Immunosupressiva benötigende entzüdliche Darmerkrankung, prämaligne oder maligne Änderung auf Basis einer Kolonbiopsie, chronische Pankreatitis, Cholezystitis und geschwächtes Immunsystem (z.B. AIDS, schwerer kombinierter Immundefekt).

Pivotale doppelblinde Studie CL0600-020: Revestive 0.05 mg/kg/Tag (n = 43) oder Placebo (n = 43) wurde während 24 Wochen einmal täglich subkutan verabreicht, nachdem das pE i.v.-Volumen aller Patienten optimiert und stabilisiert wurde. pE i.v.-Volumenanpassungen (bis zu 30% Verringerung) und klinische Bewertungen wurden nach 2, 4, 8, 12, 20 und 24 Wochen vorgenommen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt wurde auf einem klinischen Ansprechen mit der Definition basiert, dass ein Teilnehmer gegenüber seinem Ausgangswert (unmittelbar vor der Randomisierung) eine Reduktion des wöchentlichen pE i.v.-Volumens von mindestens 20% erreicht - dies bei Woche 20 wie auch bei Woche 24.

63% (27/43) der mit Revestive behandelten Patienten versus 30% (13/43) der mit Placebo behandelten Patienten waren Responder nach obiger Definition (p = 0,002).

In Woche 24 betrug die mittlere Reduktion des wöchentlichen pE i.v.-Volumens 4,4 Liter für die mit Revestive behandelten Patienten (mit einem Ausgangswert von 12,9 Liter vor der Behandlung) im Vergleich zu 2,3 Litern bei den mit Placebo behandelten Patienten (mit einem Ausgangswert von 13,2 Liter/Woche vor der Behandlung) (p <0,001).

Bezüglich der Anzahl Tage mit pE i.v.-Ernährung erreichten 21 Teilnehmer auf Revestive (49%) versus 9 auf Placebo (21%) eine Abnahme von mindestens 1 Tag.

Studie CL0600-021: CL0600-021 war eine zweijährige, offene Erweiterung von CL0600-020, in der alle 88 Patienten Revestive 0,05 mg/kg/Tag erhielten. 97 Prozent (76/78) der Patienten, die CL0600-020 abgeschlossen hatten (37 Teduglutid; 39 Placebo), nahmen an CL0600-021 teil, dazu weitere 12 Patienten, die optimiert und stabilisiert, jedoch nicht in CL0600-020 randomisiert worden waren.

65 Teilnehmer schlossen die Studie CL0600-021 ab, davon erhielten 30 eine Teduglutid-Behandlung während 30 Monaten (d.h, inklusive 6 Monate einer Teduglutide-Behandlung in Studie CL0600-020). Die durchschnittliche Reduktion der parenteralen Ernährung betrug für diese 30 Patienten 7.55 l/Woche. 28 dieser 30 Patienten erreichten eine Reduktion des wöchentlichen pE i.v.-Volumens von mindestens 20%. Diese 20%-Responder-Rate lag für die 24 Monate lang behandelten Patienten (während der pivotalen Studie unter Placebo oder nicht rekrutiert) zwischen 55% und 67%. Bezüglich der Anzahl Tage mit pE i.v. pro Woche, wurde am Ende der Studie eine Reduktion von mindestens 1, 2, bzw. 3 Tagen erreicht bei 21 (70%), 18 (60%) resp. 18 (60%) der 30 Patienten nach 30 Monaten Behandlung, und bei 17 (49%), 9 (26%), resp. 7 (20%) der Patienten nach 24 Monaten Behandlung. Nach 30 Monaten waren 10 Patienten vollständig von der pE i.v. entwöhnt und 3 zusätzliche erreichten eine vollständige Entwöhnung nach Behändlung währen 24 Monaten.

Doppelblinde Studie CL0600-004: Die Patienten wurden randomisiert, um über einen Zeitraum von 24 Wochen eines der folgenden Behandlungsschemata zu erhalten: Revestive 0,05 mg/kg/Tag (n = 35), Revestive 0,10 mg/kg/Tagesdosis (n = 33), oder Placebo (n = 16). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ein abgestufter kategorischer Score, der keine statistische Signifikanz für die hohe Dosis erreichte. Die weitere Auswertung der pE/i.v.-Volumenreduktion mittels dem für das Ansprechen definierten sekundären Endpunkt (eine Reduktion der pE/i.v.-Flüssigkeit vom Ausgangswert um mindestens 20% bis Woche 20 und 24) zeigte, dass 46% der Patienten auf Revestive 0,05 mg/kg/Tag ansprach, gegenüber 6% der Patienten auf Placebo. Nach 24 Wochen erreichten die Patienten unter den beiden Revestive-Dosierungen eine Reduktion der parenteralen Ernährungsanforderungen von 2,5 l/Woche, gegenüber 0,9 l/Woche bei Placebo. Zwei Patienten in der Revestive-Dosisgruppe mit 0,05 mg/kg/Tag waren in Woche 24 von parenteraler Ernährung entwöhnt.

Studie CL0600-005: CL0600-005 war eine verblindete, nicht kontrollierte Erweiterung von CL0600-004, in der 65 Patienten aus CL0600-004 Revestive 0,05 mg/kg/Tag (N=31) oder 0,10 mg/kg/Tag (N=34) für bis zu 28 weiteren Behandlungswochen erhielten. Von Respondern in CL0600-004, wiesen in CL0600-005 nach einem Behandlungsjahr 75% ein nachhaltiges Ansprechen auf Revestive auf. In der Revestive-Dosisgruppe 0,05 mg/kg/Tag wurde eine Reduktion der parenteralen Ernährung von mindestens 20% bei 68% (17/25) der Patienten erzielt. Die mittlere Reduktion des wöchentlichen pE/i.v.-Volumens betrug 4,9 l/Woche (eine 52%-Senkung vom Ausgangswert) nach einer einjährigen kontinuierlichen Revestive-Behandlung. Die Patienten, die in CL0600-004 vollständig von der pE/i.v.-Ernährung entwöhnt wurden, benötigten während CL0600-005 weiterhin keine parenterale Ernährung. Während CL0600-005 wurde ein weiterer Patient von parenteraler Ernährung entwöhnt.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Revestive ist bei Kindern und Jugendlichen nicht geprüft worden.

Pharmakokinetik

Absorption

Teduglutid wurde nach subkutaner Verabreichung an drei verschiedenen Injektionsstellen (Abdomen, Oberschenkel und Arm) rasch absorbiert, mit maximalen Plasma-Konzentrationen etwa 3–5 Stunden nach der Injektion. Die Bioverfügbarkeit von Teduglutid nach subkutaner Verabreichung war ähnlich für alle 3 Injektionsstellen.

Dosis-Linearität

Die C_max und AUC von Teduglutid stiegen im Bereich von 0,05 bis 0,4 mg/kg Teduglutid proportional zur verabreichten Dosis an.

Distribution

In gesunden Probanden zeigt Teduglutid ein dem Blutvolumen ähnliches Verteilungsvolumen (103 ml/kg).

Metabolismus

Der Stoffwechselweg von Teduglutid wurde beim Menschen nicht untersucht. Allerdings wird Teduglutid voraussichtlich, über Abbauwege ähnlich dem Katabolismus bei anderen Peptiden, in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut.

Elimination

Bei gesunden Probanden betrug die Teduglutid-Plasma-Clearance etwa 123 ml/h/kg, was der GFR ähnlich ist und deshalb darauf hindeutet, dass Teduglutid hauptsächlich über die Niere ausgeschieden wird. Teduglutid hat eine mittlere terminale Halbwertszeit (t_½) von etwa 2 Stunden bei gesunden Probanden und 1,3 Stunden bei Patienten mit Kurzdarmsyndrom.

Kinetik spezieller Patientengruppen:

Geschlechtsspezifitäten

In den klinischen Studien wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den Geschlechtern beobachtet.

Ältere Patienten

Es wurden keine Unterschiede zwischen gesunden Patienten unter 65 Jahren und über 65 Jahren beobachtet. Die Erfahrungen mit Patienten im Alter von über 75 Jahren sind begrenzt.

Patienten mit Lebererkrankungen

Nach einer subkutanen Einzeldosis von 20 mg Teduglutid wiesen Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung niedrigere Werte für die Teduglutid C_max und AUC (10-15%) auf, im Vergleich zu gesunden Probanden. Die Teduglutid-Pharmakokinetik wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Nach einer subkutanen Einzelverabreichung von 10 mg Teduglutid bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) stiegen die Teduglutid-Werte für C_max und AUC_0-inf mit dem Grad der Nierenfunktions-Beeinträchtigung. Die Teduglutid-Exposition war erhöht um den Faktor 2,1 (C_max) bzw. 2,6 (AUC_0-inf) bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz im Vergleich zu gesunden Probanden. Basierend auf den Ergebnisssen einer populationspharmakokinetischen Auswertung lagen die AUC- und C_max-Werte von Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung im Bereich derjenigen von Probanden ohne Nierenfunktionsstörung.

Präklinische Daten

Hyperplasien der Gallenblase, der hepatischen Gallengänge und des Pankreasgangs wurden in subchronischen und chronischen Toxikologie-Studien beobachtet. Diese Effekte waren möglicherweise auf die erwarteten und beabsichtigten pharmakologischen Wirkungen von Teduglutid zurückzuführen, und innerhalb eines 8- bis 13-wöchigen Erholungszeitraums nach chronischer Gabe in unterschiedlichem Ausmass reversibel.

Reaktionen an der Injektionsstelle

In präklinischen Studien wurden schwere granulomatöse Entzündungen an den Injektionsstellen beobachtet.

Mutagenität/Karzinogenität

Teduglutid war negativ im Ames-Test, im Chromosomenaberrationstest bei Ovarialzellen des chinesischen Hamsters und bei einem In-vivo-Maus-Mikrokerntest.

Das kanzerogene Potenzial von Teduglutid wurde in zweijährigen subkutanen Karzinogenitätsstudien an Mäusen und Ratten untersucht.

In einer zweijährigen Karzinogenitätsstudie an Mäusen mit subkutanen Dosen von 1, 3, 5 oder 12,5 mg/kg/Tag (2.4, 45.1 bzw. 185.5-Fach der Exposition beim Menschen nach der empfohlenen Tagesdosis von 0.05 mg/kg) wurde eine erhöhte Inzidenz papillärer Adenome in der Gallenblase beobachtet. Die Inzidenz von Adenokarzinomen war erhöht im Jejunum bei männlichen Mäusen die 12,5 mg/kg/Tag Teduglutid erhielten.

In einer zweijährigen Karzinogenitätsstudie an Ratten mit subkutanen Dosen von 3, 10 bzw. 35 mg/kg/Tag (9.8, 31.9 bzw. 155.3-Fach der Exposition beim Menschen nach der empfohlenen Tagesdosis von 0.05 mg/kg), wurde einen erhöhten Auftreten von Adenomen im Gallengang und Jejunum von männlichen Ratten gezeigt.

Ein kanzerogenes Potential beim Mensch kann bei einer Langzeitbehandlung nicht ausgeschlossen werden.

Teduglutid (in subkutanen Dosen bis zu 50 mg/kg/Tag) erwies sich als ohne negative Auswirkungen auf Fertilität und Reproduktionsfähigkeit von männlichen und weiblichen Ratten.

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität

Es liegen keine Daten zu Wirkungen von Teduglutid auf die menschliche Fertilität vor. Daten aus tierexperimentellen Studien weisen nicht auf eine Beeinträchtigung der Fertilität hin.

Untersuchungen zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden an Ratten und Kaninchen mit subkutaner Injektion von 0, 2, 10 oder 50 mg/kg/Tag Teduglutid durchgeführt. Teduglutid wurde nicht im Zusammenhang gebracht mit Auswirkungen auf Reproduktionsleistung, embryo-fetale Entwicklung und prä-/postnatale Entwicklung. Pharmakokinetische Daten zeigen, dass die Teduglutid-Exposition bei fetalen Kaninchen und säugenden Rattenjungen sehr gering war.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Nach Rekonstitution:

• Die gebrauchsfertige Injektionszubereitung enthält kein Konservierungsmittel.
• Das Präparat soll nach Rekonstitution Innerhalb von drei Stunden verwendet werden.

Lagerungshinweise

Unter 25 °C lagern.

Nicht einfrieren.

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise/Haltbarkeit».

Hinweise für die Handhabung

Jede Durchstechflasche Revestive zum einmaligen Gebrauch enthält 5 mg Teduglutid als ein weisses lyophilisiertes Pulver zur Herstellung einer Lösung für die subkutane Injektion. Zum Zeitpunkt der Verabreichung wird das lyophilisierte Pulver rekonstituiert mit 0,5 ml Wasser für Injektionszwecke, das in einer Fertigspritze vorliegt. Nach Rekonstitution wird eine sterile Lösung von 10 mg/ml erhalten. Das zur Entnahme ungefähr verfügbare Volumen beträgt 0,38 ml (3,8 mg Teduglutid).

Den Inhalt jeder Flasche Revestive rekonstituieren durch langsames Einspritzen der 0,5 ml konservierungsmittelfreien Wassers für Injektionszwecke, das in der Fertigspritze vorliegt. Die Revestive enthaltende Durchstechflasche mit dem Wasser für etwa 30 Sekunden stehen lassen, die Durchstechflasche dann sanft für etwa 15 Sekunden zwischen den Handflächen rollen. Die Durchstechflasche darf nicht geschüttelt werden. Die Mischung für etwa 2 Minuten stehen lassen. Die Durchstechflasche auf nicht gelöstes Pulver prüfen.

Wird das Verbleiben von ungelöstem Pulver festgestellt, ist die Durchstechflasche erneut sanft zu rollen, bis das gesamte Pulver aufgelöst ist. Die Durchstechflasche darf nicht geschüttelt werden. Die Lösung sollte klar, farblos bis leicht strohfarben und frei von sichtbaren Partikeln sein. Nicht verwenden, wenn das Produkt ungelöst bleibt oder verfärbt ist.

Sobald sich eine klare, farblose Lösung in der Durchstechflasche gebildet hat, ist die Lösung in eine 1-ml-Injektionsspritze mit einer Skalierung von 0,02 ml (oder kleiner) aufzuziehen.

Werden zwei Durchstechflaschen benötigt, ist der Vorgang für die zweite Durchstechflasche zu wiederholen und die zusätzliche Injektionslösung in dieselbe Injektionsspritze aufzuziehen, die bereits die gebrauchsfertige Lösung aus der ersten Durchstechflasche enthält. Das überschüssige Volumen, welches die in ml verschriebene Dosis übersteigt, ist aus der Spritze herauszudrücken und zu verwerfen.

Detaillierte Anwendungshinweise zur Herstellung und Injektion von Revestive finden sich in der Packungsbeilage.

Nur zur einmaligen Anwendung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den diesbezüglichen Anforderungen zu beseitigen.

Alle Nadeln und Spritzen müssen in ein durchstichsicheres Behältnis entsorgt werden.

Zulassungsnummer

65739 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

DRAC AG, CH-3280 Murten.

Stand der Information

August 2016.

Packungen

Beschreibung

Jede Packung enthält 28 Durchstechflaschen mit Pulver, 28 Fertigspritzen und 6 Spritzenkolben.