Velcade®
Janssen-Cilag AG
AMZV
Zusammensetzung
Wirkstoff: Bortezomib.
Hilfsstoff: Mannitol.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionslösung:
Durchstechflaschen à 1,0 mg oder 3,5 mg.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Multiples Myelom
In Kombination mit Melphalan und Prednison bei bisher unbehandelten Patienten mit multiplem Myelom.
In Kombination mit Standardchemotherapie und Stammzelltransplantation bei erwachsenen Patienten mit multiplem Myelom.
Behandlung von Patienten mit rezidivierendem/refraktärem multiplem Myelom, welche mindestens eine vorhergehende Therapie erhielten.
Mantelzell-Lymphom
In Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit vorgängig unbehandeltem Mantelzell-Lymphom, die für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation nicht geeignet sind.
Behandlung von Patienten mit rezidivierendem/refraktärem Mantelzell-Lymphom Stadium III/IV, welche mindestens eine vorhergehende Therapie erhielten und bei welchen vor Beginn der Therapie mit Bortezomib eine Translokation t (11; 14) (q13; q32) oder Überexpression von Cyclin D1 nachgewiesen wurde. Behandelt werden sollten nur Patienten, bei welchen eine Stammzelltransplantation nicht durchführbar ist.
Dosierung/Anwendung
Die Behandlung mit Velcade sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in zytostatischer Chemotherapie initiiert und durchgeführt werden.
Velcade kann intravenös (1 mg/ml) oder subkutan (2,5 mg/ml) verabreicht werden. Zubereitung der Injektionslösung und Handhabung siehe «Sonstige Hinweise».
Dosierungsschema
Velcade wird in einem dreiwöchigen Therapiezyklus in einer Dosierung von 1,3 mg/m² Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von zwei Wochen (Tage 1, 4, 8 und 11; Mindestzeitspanne von 72 Stunden zwischen zwei Dosen) verabreicht, gefolgt von einer 10-tägigen Therapiepause. Die Dauer der Kombinationstherapie-Behandlung ist variabel (siehe unten).
Multiples Myelom - Unbehandelte Patienten, Kombination mit Melphalan und Prednison
Zusätzlich zu Velcade wird orales Melphalan (9 mg/m² Körperoberfläche) und orales Prednison (60 mg/m² Körperoberfläche) an den Tagen 1–4 jedes zweiten Zyklus (Zyklen 1, 3, 5, 7) verabreicht.
Nach 8 Zyklen Velcade im obigen Schema folgen 10 weitere Zyklen, in welchen Velcade nur noch einmal wöchentlich an den Tagen 1 und 8 jedes Zyklus verabreicht wird. Die Melphalan und Prednison Dosierung bleibt gleich wie in den ersten 8 Zyklen.
Multiples Myelom - Induktionstherapie vor Stammzelltransplantation
Velcade wird in Kombination mit Standardchemotherapie (Dosierung siehe jeweilige Fachinformation) über 3–4 Zyklen verabreicht (Therapiepause 10–18 Tage).
Multiples Myelom und Mantelzelllymphom - Rezidivierende/refraktäre Patienten
Velcade wird gemäss obigem Schema verabreicht. Bei einem kompletten Ansprechen, sollte über weitere zwei Zyklen behandelt werden. Bei Patienten, die ansprechen, aber keine vollständige Remission haben, wird empfohlen, über insgesamt 8 Zyklen zu behandeln. Erfahrungen mit einer Wiederholung der Behandlung sind begrenzt.
Mantelzell-Lymphom - Unbehandelte Patienten, Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison
Velcade wird nach Dosierungsschema über 6 Zyklen verabreicht. Für Patienten, bei welchen in Zyklus 6 erstmals ein Ansprechen festgestellt wird, werden 2 weitere Zyklen Velcade empfohlen.
Zusätzlich zu Velcade werden Rituximab (375 mg/m2 Körperoberfläche), Cyclophosphamid (750 mg/m2 Körperoberfläche) und Doxorubicin (50 mg/m2 Körperoberfläche) als intravenöse Infusion am Tag 1 eines jeden Zyklus verabreicht. Orales Prednison (100 mg/m2 Körperoberfläche) wird an den Tagen 1, 2, 3, 4 und 5 eines jeden Zyklus verabreicht.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen bei rezidivierendem/refraktärem multiplem Myelom und Mantelzell-Lymphom.
Bei Auftreten peripherer Neuropathie Grad 1 mit Schmerzen oder Grad 2 ist die Dosis auf 1,0 mg/m² zu reduzieren oder das Behandlungsschema auf einmal wöchentlich 1,3 mg/m2 zu ändern.
Bei Auftreten einer peripheren Neuropathie Grad 2 mit Schmerzen oder Grad 3 ist die Behandlung bis zum Abklingen der Symptome abzusetzen. Anschliessend Wiederaufnahme der Behandlung mit einer reduzierten Dosis von 0,7 mg/m² einmal wöchentlich.
Bei Neuropathie mit Schweregrad 4 und/oder schwerer autonomer Neuropathie ist die Velcade-Behandlung abzubrechen.
Bei sonstiger nicht-hämatologischer Toxizität Grad 3 oder hämatologischer Toxizität Grad 4: Absetzen der Behandlung bis zum Abklingen der Symptome. Anschliessend kann die Behandlung mit einer reduzierten Dosis erneut aufgenommen werden (1,3 mg/m² reduziert auf 1,0 mg/m²; 1,0 mg/m² reduziert auf 0,7 mg/m²). Wenn die Toxizitätssymptome nicht abklingen, muss ein Abbruch der Velcade-Behandlung in Betracht gezogen werden.
Dosisanpassungen aufgrund unerwünschter Effekte – in Kombination mit Melphalan und Prednison bei bisher unbehandeltem multiplem Myelom.
Hämatologische Toxizität
Vor Beginn eines neuen Therapiezyklus sollte die Thrombozytenzahl ≥70× 109/l und der ANC ≥1,0× 109/l betragen.
Bei Auftreten einer anhaltenden Neutropenie Grad 4 oder Thrombozytopenie oder Thrombozytopenie mit Blutungen, welche im vorhergehenden Zyklus beobachtet wurden, sollte eine Reduktion der Melphalandosis um 25% in Betracht gezogen werden.
Bei einer Thrombozytenzahl ≤30× 109/l oder ANC ≤0,75× 109/l am Tag der Velcade-Gabe (ausser am Tag 1) sollte die Velcade-Dosis nicht gegeben werden. Die Velcade-Behandlung kann wieder aufgenommen werden, sobald die Blutwerte sich erholt haben.
Wenn mehrere Velcade-Dosen in einem Zyklus nicht gegeben wurden (≥3 Dosen während der zweimal wöchentlichen Therapie oder ≥2 Dosen während der wöchentlichen Therapie), sollte die Velcade Dosis um ein Dosislevel reduziert werden (von 1,3 mg/m² auf 1,0 mg/m², oder von 1,0 mg/m² auf 0,7 mg/m²).
Nicht-hämatologische Toxizität
Bei nicht-hämatologischer Toxizität Grad ≥3 siehe Anweisungen unter Dosisanpassungen bei rezidivierendem/refraktärem multiplem Myelom.
Für weitere Informationen betreffend Melphalan und Prednison sollte deren Fachinformation konsultiert werden.
Dosisanpassungen bei multiplen Myelom in Kombination mit Standardtherapie und Stammzelltransplantation siehe Dosisanpassungen bei rezidivierendem/refraktärem multiplem Myelom
Dosisanpassungen während der Behandlung von Patienten mit vorgängig unbehandeltem Mantelzell-Lymphom
Vor dem ersten Tag jedes Zyklus (ausser Zyklus 1) sollte:
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Die Thrombozytenzahl ≥100× 109/l und die absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5× 109/l betragen.
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Der Hämoglobinwert ≥8 g/dl (≥4,96 mmol/l) betragen.
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Die nicht-hämatologische Toxizität sollte wieder Grad 1 oder den Ausgangswert erreicht haben.
Die Velcade-Behandlung muss bei Auftreten von nicht-hämatologischer Toxizität 3. Grades ausgesetzt werden, Neuropathie ausgenommen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Velcade-Behandlung sollte ausgesetzt werden, bis die Toxizitätssymptome auf Grad 2 oder tiefer zurückgegangen sind. Dann kann die Velcade-Behandlung mit Reduktion um einen Dosislevel (von 1,3 mg/m2 auf 1 mg/m2 oder von 1 mg/m2 auf 0,7 mg/m2) wieder aufgenommen werden.
Bei Velcade-bedingtem neuropathischem Schmerz und/oder peripherer Neuropathie ist die Behandlung wie unter «Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen» beschrieben abzusetzen und/oder anzupassen.
Bei Auftreten einer Neutropenie ≥ Grad 3 mit Fieber, einer Neutropenie Grad 4 von mehr als 7 Tagen Dauer oder bei einer Thrombozytenzahl <10× 109/l sollte die Velcade-Behandlung für bis zu 2 Wochen ausgesetzt werden, bis der Patient einen ANC ≥0,75× 109/l und eine Thrombozytenzahl ≥25× 109/l aufweist. Anschliessend sollte Velcade um einen Dosislevel reduziert werden (von 1,3 mg/m2 auf 1 mg/m2 oder von 1 mg/m2 auf 0,7 mg/m2). Wenn die Toxizität nach Absetzen von Velcade nicht wie oben festgelegt abklingt, muss die Velcade-Behandlung abgebrochen werden.
Bei einer Thrombozytenzahl <25× 109/l oder ANC <0,75× 109/l am Tag der Velcade-Gabe (ausser an Tag 1) sollte die Velcade-Dosis nicht gegeben werden.
Für die Dosierungsanweisungen zu Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison siehe die jeweilige Fachinformation.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Pädiatrische Patienten
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Velcade in der Pädiatrie ist nicht untersucht worden und die Anwendung wird daher nicht empfohlen.
Ältere Patienten
Es liegen keine Hinweise vor, dass eine Dosisanpassung bei älteren Patienten erforderlich ist. Eine erhöhte Empfindlichkeit bei einzelnen älteren Patienten kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Daten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind limitiert. Es fand sich bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion keine Korrelation der Plasmaspiegel mit der Kreatininclearance. Es fand sich auch keine Korrelation der Inhibition der Proteasom-Aktivität mit der Kreatininclearance. Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sind sehr begrenzt. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten sorgfältig überwacht werden, besonders bei einer Kreatininclearance ≤20 ml/Min. Eine Reduzierung der Dosis sollte in Betracht gezogen werden. Da eine Dialyse die Velcade-Konzentration verringern kann, soll das Arzneimittel, falls bei Dialysepatienten benötigt, nach der Dialyse verabreicht werden.
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Patienten mit leichter Leberstörung brauchen keine Dosisanpassung und sollten entsprechend der empfohlenen Dosierung behandelt werden. Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung sollte die Bortezomib Behandlung im ersten Zyklus mit einer reduzierten Dosis von 0,7 mg/m2 begonnen werden. Danach kann in Abhängigkeit von der Patientenverträglichkeit eine Dosissteigerung auf 1,0 mg/m2 oder eine Dosisreduktion auf 0,5 mg/m2 in Erwägung gezogen werden.
Kontraindikationen
Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Bortezomib, Bor oder dem Hilfsstoff.
Schwangerschaft/Stillzeit.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Es sind tödlich verlaufende Fälle bei intrathekaler Verabreichung von Velcade aufgetreten. Velcade ist nur zur intravenösen und subkutanen Anwendung bestimmt und darf nicht intrathekal verabreicht werden.
Das Gesamtblutbild einschliesslich Thrombozytenzählung und Laborparameter wie Natrium, Kalium, Calcium, Kreatinin und Leberenzyme sollte während der gesamten Behandlung mit Velcade regelmässig kontrolliert werden.
Im Rahmen der klinischen Studien wurden verschiedentlich schwere Senkungen von Natrium, Kalium und Calcium im Plasma beobachtet. Elektrolytstörungen sollten klinisch angemessen korrigiert werden.
Periphere Neuropathie (PN)
Im Zusammenhang mit der Velcade-Behandlung tritt sehr häufig eine periphere Neurophathie auf, die vorwiegend sensorisch ist. Jedoch sind auch Fälle von schwerer motorischer Neurophathie mit oder ohne sensorischer, peripherer Neuropathie berichtet worden.
Patienten mit vorbestehender, schwerer Neuropathie dürfen nur nach vorheriger, sorgfältiger Nutzen-Risiko Abwägung mit Velcade behandelt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Es wird empfohlen, die Patienten sorgfältig auf Anzeichen einer Neuropathie zu überwachen; dazu gehören ein Gefühl von Brennen, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Parästhesie, Unwohlsein, neuropathischer Schmerz oder Schwäche.
Patienten mit neu auftretender oder sich verschlechternder peripherer Neuropathie sollten neurologisch untersucht werden. Zur Anpassung der Dosis und des Verabreichungsschemas von Velcade siehe «Dosierung/Anwendung». Eine Verbesserung oder eine Behebung der peripheren Neuropathie wurde bei 51% der Patienten mit peripherer Neuropathie Grad ≥2 in der Phase-III-Studie sowie bei 71% der Patienten mit peripherer Neuropathie Grad 3 oder 4 in Phase-II-Studien, beobachtet.
Zusätzlich zur peripheren Neuropathie kann zum Teil auch eine autonome Neuropathie zu einigen unerwünschten Wirkungen beitragen, wie z.B. orthostatische Hypotonie und schwere Obstipation mit Ileus. Derzeit liegen nur wenige Angaben über eine autonome Neuropathie und ihren Beitrag zu diesen unerwünschten Wirkungen vor.
Epileptische Anfälle
Gelegentlich wurde über das Auftreten von Krampfanfällen berichtet, ohne dass eine Anamnese von Krampfanfällen oder Epilepsie bestand. Eine besondere Überwachung ist notwendig, wenn Patienten mit einem Risiko für Krampfanfälle behandelt werden.
Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
Selten tritt ein posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) auf. Es ist charakterisiert durch Kopfschmerzen, einen veränderten Bewusstseinszustand, Sehstörungen bis hin zu Blindheit und Krampfanfälle. Oft ist das Syndrom von einer arteriellen Hypertonie begleitet. Eine Diagnostik mit Magnetresonanztomographie sollte erfolgen. Bei Vorliegen eines PRES soll die Therapie abgebrochen werden. Es gibt keine Daten zur erneuten Verabreichung von Bortezomib an Patienten, die zuvor ein PRES erlitten hatten.
Hypotonie
Im Zusammenhang mit der Velcade-Behandlung kann eine orthostatische/posturale Hypotonie auftreten. In den meisten Fällen ist diese leicht bis mittelschwer; sie kann während der gesamten Behandlungsdauer auftreten. Bei einem kleinen Teil der Patienten mit orthostatischer Hypotonie traten Synkopen auf. Die Patienten sollten angehalten werden, sich an ihren Arzt oder ihre Ärztin zu wenden, wenn Symptome wie Schwindel, Benommenheit oder Ohnmachtsanfälle auftreten. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Synkopen/orthostatischer Hypotonie in der Anamnese, im Besonderen bei Patienten, die aufgrund rezidivierender Diarrhö oder Erbrechen dehydriert sind. Eine Dosisanpassung einer blutdrucksenkenden Medikation und Flüssigkeitsersatz sollte erfolgen und die Gabe von Mineralocorticoiden und/oder Sympathomimetika sollte in Erwägung gezogen werden.
Herzstörungen
Das Auftreten oder die Verschlechterung einer dekompensierten Herzinsuffizienz und/oder eine neu auftretende Verringerung der linksventrikulären Auswurffraktion wurde bei Patienten unter der Behandlung mit Bortezomib beobachtet. In einer Phase-III-Studie (mit Velcade vs. Dexamethason beim multiplen Myelom) trat Herzinsuffizienz in der Velcade-Gruppe bei 7 (2%) von 331 Patienten mit multiplem Myelom und in der Dexamethason-Gruppe bei 3 (<1%) von 332 Patienten mit multiplem Myelom auf. Eine Flüssigkeitsretention könnte auf eine Herzinsuffizienz hindeuten. Patienten mit Risikofaktoren oder vorbestehenden Herzkrankheiten sollten sorgfältig überwacht werden.
In den klinischen Studien gab es vereinzelte Fälle einer Verlängerung des QT-Intervalls, ein kausaler Zusammenhang ist nicht gesichert. Die bisherigen Erfahrungen sind limitiert. Gemäss guter medizinischer Praxis ist Vorsicht geboten, wenn Velcade in Kombination mit Arzneimitteln verabreicht wird, welche zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen können.
Renale Störungen
Renale Komplikationen treten bei Patienten mit multiplem Myelom häufig auf. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht werden.
Bei den Probanden mit einer Kreatininclearance ≤60 ml/min, die in der nicht-randomisierten Studie M34103-053 (PINNACLE) Velcade Monotherapie gegen rezidivierendes/refraktäres MCL erhielten, traten mehr hochgradige unerwünschte Ereignisse auf und es kam häufiger zum Abbruch der Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignissen sowie zu deutlich höheren (10% oder höher) Häufigkeiten von Thrombozytopenie, Anämie, Asthenie, Erbrechen, Husten, peripherer Neuropathie, Schwindel, Appetitmangel und Dehydrierung als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion. Solche Patienten sollten sorgfältig überwacht werden.
Tumor-Lyse-Syndrom
Da Bortezomib eine zytotoxische Substanz ist und sehr schnell maligne Plasmazellen abtöten kann, können die Komplikationen eines Tumor-Lyse-Syndroms auftreten. Risikopatienten für ein Tumor-Lyse-Syndrom sind diejenigen Patienten, die vor der Behandlung eine hohe Tumorbelastung hatten. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht und angemessene Vorsichtsmassnahmen sollten eingeleitet werden.
Patienten mit Leberstörung
Bortezomib wird über Leberenzyme metabolisiert. Die Bortezomib Exposition ist bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung erhöht. Diese Patienten sollten mit reduzierten Bortezomib-Dosen behandelt und bezüglich Toxizität engmaschig überwacht werden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen» unter «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Seltene Fälle akuten Leberversagens sind bei Patienten mit mehrfacher Begleitmedikation und schwerwiegenden Begleiterkrankungen berichtet worden. Es wurde auch von asymptomatischer Zunahme der Leberenzymwerte, von Hyperbilirubinämie und Hepatitis berichtet. Diese Veränderungen können nach dem Absetzen von Velcade reversibel sein. Es liegt nur limitierte Information zur erneuten Gabe von Velcade bei diesen Patienten vor.
Pulmonale Störungen
Bei Patienten unter Velcade-Therapie gab es seltene Fälle von akuten, diffus infiltrierten Lungenerkrankungen unbekannter Ätiologie wie z.B. Pneumonitis, interstitielle Pneumonie, Lungeninfiltration und Atemnotsyndrom (Adult Respiratory Distress Syndrome – ARDS). Einzelne dieser Fälle hatten einen fatalen Ausgang. Ein grösserer Teil dieser Berichte stammte aus Japan. Im Falle neu auftretender oder sich verschlechternder Lungenerkrankungen sollte eine sofortige diagnostische Untersuchung durchgeführt und die Patienten sollten entsprechend behandelt werden.
Vor Therapiebeginn sollte eine Thorax-Röntgenuntersuchung durchgeführt werden. Diese dient zur Bestimmung, ob weiterführende diagnostische Untersuchungen durchgeführt werden sollten. Im Weiteren können potentielle Lungenveränderungen nach der Therapie festgestellt werde
