Xigduo^® XR

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Dapagliflozin, Metformin mit retardierter Wirkstofffreisetzung (XR).

Hilfsstoffe: Laktose, Excipiens pro compresso obducto. Xigudo XR 5 mg/500 mg zusätzlich den Farbstoff E110.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu:

5 mg Dapagliflozin als Dapagliflozin-Monohydrat-Propandiol und 500 mg Metformin­hydro­chlorid (XR).

5 mg Dapagliflozin als Dapagliflozin-Monohydrat-Propandiol und 1000 mg Metformin­hydro­chlorid (XR).

10 mg Dapagliflozin als Dapagliflozin-Monohydrat-Propandiol und 500 mg Metformin­hydro­chlorid (XR).

10 mg Dapagliflozin als Dapagliflozin-Monohydrat-Propandiol und 1000 mg Metformin­hydro­chlorid (XR).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Xigduo XR ist indiziert bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2, als Ergänzung zu Diät und Bewegung zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle,

• wenn der Blutzucker mit Metformin allein nicht ausreichend kontrolliert wird;
• wenn bereits mit der Kombination aus Dapagliflozin und Metformin als separate Tabletten behandelt wird;
• in Kombination mit einem DPP4 Inhibitor oder Insulin, wenn unter der Behandlung mit Metformin und einem DPP4 Inhibitor oder mit Metformin und Insulin keine ausreichende glykämische Kontrolle erreicht wird.

Dosierung/Anwendung

Die Dosierung von Xigduo XR richtet sich individualisiert nach dem laufenden Behandlungsregime des Patienten, sowie der Wirksamkeit und Verträglichkeit.

Xigduo XR Tabletten werden im Allgemeinen 1× täglich mit dem Abendessen eingenommen. Sie sind als Ganzes zu schlucken und dürfen nicht zerstossen oder zerteilt werden.

Die Höchstdosis Xigduo XR liegt bei 10 mg Dapagliflozin/2000 mg Metformin XR in der Formulierung mit retardierter Wirkstofffreisetzung; dabei werden 1× täglich 2 Tabletten Xigduo XR 5 mg/1000 mg eingenommen.

Therapieänderungen bei Diabetes mellitus Typ 2 müssen wegen der möglichen Störungen der Blutzuckerkontrolle stets mit Vorsicht und unter angemessener Überwachung erfolgen. Dies gilt auch bei einem Wechsel von schnell freisetzenden Metformin-Tabletten auf Metformin mit retardierter Freisetzung, wie z.B. Xigduo XR.

Gelegentlich werden die nicht wirksamen Bestandteile von Xigduo XR im Stuhl als weiche Quellmasse ausgeschieden, die im Aussehen der ursprünglichen Tablette ähnelt.

Dosierungsempfehlung

Patienten, bei denen mit einer Metformin-Monotherapie eine ungenügende Blut­zucker­einstellung erreicht wird

Für Patienten, bei denen mit einer Metformin-Monotherapie eine ungenügende Blut­zucker­einstellung erreicht wird, sollte die übliche Initialdosis von Xigduo XR 1× täglich 5 mg Dapagliflozin betragen, plus die bisherige Metformin-Tagesdosis oder die Metformin-Dosis, die der bisherigen Metformin-Tagesdosis am nächsten kommt. Bei Patienten, die Xigduo XR mit einer Dapagliflozin-Dosis von 5 mg vertragen und die eine stärkere glykämische Kontrolle benötigen, kann die Dapagliflozin-Dosis von Xigduo XR auf 10 mg 1× täglich erhöht werden.

Patienten, die von einer Kombinationstherapie mit Dapagliflozin und Metformin zu Xigduo XR wechseln

Bei Patienten, die von einer Kombinationstherapie mit Dapagliflozin und Metformin zu Xigduo XR wechseln, sollte dieselbe Dapagliflozin-Dosis und die bisherige Metformin-Tagesdosis oder die Metformin-Dosis, die der bisherigen Metformin-Tagesdosis am nächsten kommt, als Kombinationspräparat Xigduo XR verabreicht werden. Bei Patienten, die Xigduo XR mit einer Dapagliflozin-Dosis von 5 mg vertragen und die eine stärkere glykämische Kontrolle benötigen, kann die Dapagliflozin-Dosis von Xigduo XR auf 10 mg 1× täglich erhöht werden. Patienten, die 5 mg Dapagliflozin und 2000 mg Metformin erhalten, können nicht auf Xigduo XR umgestellt werden, wenn diese Dosierungen so beibehalten werden sollen.

Patienten, bei denen mit einem DPP4 Inhibitor und Metformin keine ausreichende glykämische Kontrolle erreicht wird

Die übliche Initialdosis Xigduo XR sollte 1× täglich 5 mg Dapagliflozin betragen plus die bisherige Metformin-Tagesdosis oder die Metformin-Dosis, die der bisherigen Metformin-Tagesdosis am nächsten kommt. Die bisherige Dosis des DPP4 Inhibitors soll beibehalten werden. Bei Patienten, die Xigduo XR mit einer Dapagliflozin-Dosis von 5 mg vertragen und die eine stärkere glykämische Kontrolle benötigen, kann die Dapagliflozin-Dosis von Xigduo XR auf 10 mg 1× täglich erhöht werden.

Patienten, bei denen mit Insulin und Metformin keine ausreichende glykämische Kontrolle erreicht wird

Die übliche Initialdosis Xigduo XR sollte 1× täglich 5 mg Dapagliflozin betragen plus die bisherige Metformin-Tagesdosis oder die Metformin-Dosis, die der bisherigen Metformin-Tagesdosis am nächsten kommt. Es empfiehlt sich, die Insulindosis initial tiefer anzusetzen, um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten, die Xigduo XR mit einer Dapagliflozin-Dosis von 5 mg vertragen und die eine stärkere glykämische Kontrolle benötigen, kann die Dapagliflozin-Dosis von Xigduo XR auf 10 mg 1× täglich erhöht werden.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Xigduo XR darf bei Patienten mit mässig bis stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <60 ml/min) nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung erforderlich.

Patienten mit Beeinträchtigung der Leberfunktion

Xigduo XR sollte nicht angewendet werden bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion. Bei Patienten, die eine eingeschränkte Leberfunktion hatten, wurde die Einnahme von Metformin mit einigen Fällen von Laktatazidose in Verbindung gebracht (siehe «Kontra­indikationen», «Warn­hinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit von Xigduo XR wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht. Deshalb darf Xigduo XR bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden.

Ältere Patienten

Da Metformin über die Nieren ausgeschieden wird und ältere Patienten eher eine verminderte Nierenfunktion haben, sollte Xigduo XR mit zunehmendem Alter mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmako­kinetik»). Das Risiko für das Auftreten eines Volumenmangels unter Dapagliflozin sollte ebenfalls berücksichtigt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Die therapeutische Erfahrung mit Dapagliflozin bei Patienten ab 75 Jahren ist begrenzt.

Kontraindikationen

Xigduo XR ist kontraindiziert bei Patienten mit:

• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe dieses Arzneimittels;
• akuter oder chronischer metabolischer Azidose, inklusive diabetischer Ketoazidose, mit oder ohne Koma;
• mässiger bis starker Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <60 ml/min) (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»);
• akuten Zuständen mit möglichem Einfluss auf die Nierenfunktion, wie: Dehydrierung, schwere Infektion, Schock;
• intravaskulärer Verabreichung von jodhaltigen Kontrastmitteln (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»);
• akuten oder chronischen Erkrankungen, die eine Gewebshypoxie verursachen können, wie: Herz- oder Ateminsuffizienz, frischer Myokardinfarkt, Schock;
• Einschränkung der Leberfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»);
• akuter Alkoholvergiftung, Alkoholismus.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Xigduo XR sollte nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder zur Behandlung einer diabetischen Ketoazidose angewendet werden.

Laktatazidose

Laktatazidose ist eine sehr seltene, aber schwerwiegende metabolische Komplikation (hohe Mortalität ohne sofortige Behandlung), die infolge der Akkumulation von Metformin, einem Bestandteil von Xigduo XR, auftreten kann. Die bei Patienten unter Metformin berichteten Fällte von Laktatazidose betrafen vor allem Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit erheblich eingeschränkter Nierenfunktion. Die Inzidenz von Laktatazidose kann und soll reduziert werden, indem andere Risikofaktoren wie mangelhaft eingestellter Diabetes mellitus, Ketose, längere Nahrungskarenz, übermässiger Alkoholkonsum, Leberinsuffizienz und jegliche mit Hypoxie einhergehenden Zustände beurteilt werden.

Diagnose: Laktatazidose ist durch azidotische Dyspnoe, Bauchschmerzen und Hypothermie gefolgt von Koma gekennzeichnet. In der Labordiagnostik finden sich ein verminderter Blut-pH, Laktatspiegel im Plasma von über 5 mmol/l sowie eine vergrösserte Anionenlücke und ein erhöhter Laktat-Pyruvat-Quotient. Bei Verdacht auf metabolische Azidose sollte die Behandlung mit dem Arzneimittel abgesetzt und der Patient unverzüglich hospitalisiert werden (siehe «Überdosierung»). Die vorausgehende Symptomatik ist unspezifisch und kann sich durch das Auftreten von Muskelkrämpfen, begleitet von gastrointestinalen Störungen, Bauchschmerzen, erhöhter Atemfrequenz und grosser Schwäche äussern. Diese Symptome sollten vom behandelnden Arzt beachtet werden. Auch sollte der Arzt den Patienten über mögliche Anzeichen einer Laktatazidose informieren.

Veränderung des klinischen Zustands von Patienten mit zuvor gut eingestelltem Diabetes mellitus Typ 2

Da Xigduo XR Metformin enthält, sollte bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die bisher unter Xigduo XR gut eingestellt waren und bei denen es dann zur Entwicklung auffälliger Laborwerte oder klinischer Erkrankungszeichen kommt (insbesondere von unspezifischen und unklaren Symptomen), unverzüglich eine Untersuchung auf Hinweise für eine Ketoazidose oder Laktatazidose erfolgen. Die Untersuchung sollte eine Bestimmung von Serumelektrolyten und Ketonen, des Blutzuckerspiegels und falls angezeigt des Blut-pH sowie des Laktat- und Pyruvatspiegels umfassen. Beim Auftreten einer Azidose gleich welcher Form muss Xigduo XR sofort abgesetzt, und es müssen weitere geeignete medizinische Massnahmen eingeleitet werden.

Anwendung bei Patienten mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Xigduo XR darf bei Patienten mit mässiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <60 ml/min) oder bei terminaler Niereninsuffizienz nicht angewendet werden.

Metformin wird über die Nieren ausgeschieden, und das Risiko für eine Metformin-Akkumulation und eine Laktatazidose steigt mit zunehmender Niereninsuffizienz (siehe vorherigen Abschnitt). Daher darf Xigduo XR bei Patienten mit moderater bis schwerer Nierenfunktionsstörung nicht angewendet werden (Patienten mit einer CrCl <60 ml/min).

Die Überwachung der Nierenfunktion wird wie folgt empfohlen:

• vor dem Therapiestart und danach mindestens jährlich;
• vor der gleichzeitigen Verschreibung eines Arzneimittels, das die Nierenfunktion beeinträchtigen kann; anschliessend periodische Überprüfung;
• im Falle einer Nierenfunktion, die sich einer mässigen Nierenfunktionsstörung nähert, mindestens zwei- bis viermal jährlich. Falls die Nierenfunktion unter eine CrCl 60 ml/min sinkt, soll die Therapie mit Xigduo XR beendet werden.

Chirurgische Eingriffe

Da Xigduo XR Metformin enthält, sollte die Behandlung 48 Stunden vor einem elektiven chirurgischen Eingriff mit Allgemein-, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetzt werden. Die Anwendung von Xigduo XR sollte in der Regel nicht früher als 48 Stunden nach dem Eingriff und nur nach erneuter Prüfung der Nierenfunktion mit normalem Befund wieder­aufgenommen werden.

Verabreichung von jodhaltigen Kontrastmitteln

Die intravaskuläre Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln für radiologische Untersuchungen kann zu Niereninsuffizienz führen, die bei Patienten unter Metformin mit Laktatazidose verbunden war. Daher sollte Xigduo XR vor oder zum Zeitpunkt der Untersuchung abgesetzt und nicht vor Ablauf von 48 Stunden sowie nur dann wiederaufgenommen werden, wenn eine erneute Prüfung der Nierenfunktion einen normalen Befund ergeben hat (siehe «Interaktionen»).

Anwendung bei Patienten mit Risiko für das Auftreten eines Volumenmangels, einer arteriellen Hypotonie und/oder Störungen des Elektrolythaushalts

Aufgrund des Wirkmechanismus steigert Dapagliflozin die Diurese, verbunden mit einer mässigen Abnahme des Blutdrucks (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»), die bei Patienten mit sehr hohem Blutzuckerspiegel ausgeprägter sein kann.

Xigduo XR wird nicht zur Anwendung bei Patienten empfohlen, die Schleifendiuretika erhalten oder die einen Volumenmangel haben.

Mit Vorsicht sollte bei Patienten vorgegangen werden, für die ein Xigduo XR induzierter Blutdruckabfall ein Risiko darstellen könnte, wie zum Beispiel Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung, Patienten, die eine antihypertensive Behandlung erhalten mit einer Hypotonie in der Vorgeschichte, oder ältere Patienten.

Bei Patienten, die Xigduo XR erhalten, wird im Falle interkurrenter Erkrankungen, die zu einem Volumenmangel führen können, eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus (z.B. körperliche Untersuchung, Messungen des Blutdrucks, Labortests einschliesslich Hämatokrit) und der Elektrolyte empfohlen. Bei Patienten, die einen Volumenmangel entwickeln, wird ein zeitweiliges Absetzen der Behandlung mit Xigduo XR empfohlen, bis der Volumenmangel korrigiert worden ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Vitamin B12 Spiegel

Eine Abnahme der Vitamin-B12-Absorption mit einer Abnahme der Vitamin-B12-Blutspiegel wurde unter Langzeitbehandlung mit Metformin beobachtet (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).

Anwendung bei älteren Patienten

Die therapeutische Erfahrung mit Dapagliflozin bei Patienten ab 75 Jahren ist begrenzt; bei der Behandlung dieser Patientengruppe ist daher Vorsicht geboten (siehe «Pharmakokinetik»). Bei älteren Patienten sind eine eingeschränkte Nierenfunktion und/oder eine Behandlung mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinflussen können, wie ACE Hemmer und Angiotensin II Agonisten, wahrscheinlicher. Die für alle Patienten gegebenen Empfehlungen zur Nierenfunktion gelten auch für ältere Patienten (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichts­mass­nahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Bei älteren Patienten kann das Risiko für einen Volumenmangel erhöht und eine Behandlung mit Diuretika wahrscheinlicher sein. Patienten im Alter von ≥65 Jahren hatten unter Dapagliflozin häufiger unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit einem Volumenmangel oder mit einer Nierenfunktionseinschränkung als Patienten unter Placebo (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Genitale Infektionen

Bei Patienten mit rezidivierenden mykotischen genitalen Infektionen sollte die Behandlung mit Xigduo XR überdacht werden, um sicher zu stellen, dass der Nutzen der Therapie mit Xigduo XR das Risiko aufwiegt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Verabreichung an Patienten, die mit Pioglitazon therapiert werden

Obwohl ein kausaler Zusammenhang zwischen Dapagliflozin und Blasentumor unwahrscheinlich ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten»), wird eine Verabreichung von Dapagliflozin, einem Bestandteil dieses Arzneimittels, an Patienten, die gleichzeitig mit Pioglitazon therapiert werden, nicht empfohlen. Epidemiologische Daten von Pioglitazon lassen auf ein leichtes Ansteigen des Blasentumorrisikos unter der Therapie mit Pioglitazon schliessen.

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die bekannterweise Hypoglykämie verursachen

Insulin und insulinotrope Wirkstoffe, etwa Sulfonylharnstoffe, können eine Hypoglykämie induzieren. Daher kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit Xigduo XR eine Reduktion der Dosis von Insulin oder insulinotropem Wirkstoff notwendig sein, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Makrovaskuläre Ergebnisse

Eine Evidenz für eine Verminderung des makrovaskulären Risikos durch Xigduo XR oder andere Antidiabetika hat sich in klinischen Studien nicht ergeben. In einer prospektiven Metaanalyse von 21 klinischen Studien war die Anwendung von Dapagliflozin nicht mit einem erhöhten Risiko unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Hilfsstoffe

Die Tabletten enthalten Laktose. Patienten mit einer hereditären Galaktose-Intoleranz, Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Xigduo XR 5 mg/500 mg enthält den Azofarbstoff Gelborange S (E110). Bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Azofarbstoffen, Acetylsalicylsäure und anderen Prosta­glandin­hemmern soll Xigduo XR 5 mg/500 mg mit Vorsicht angewendet werden.

Interaktionen

Bei gesunden Probanden wurde durch die gleichzeitige Verabreichung von Dapagliflozin und Metformin (Mehrfachdosierung) weder die Dapagliflozin- noch die Metforminpharmakokinetik wesentlich verändert.

Es wurden keine formalen Interaktionsstudien mit Xigduo XR durchgeführt. Die folgenden Aussagen beruhen auf den verfügbaren Daten zu den einzelnen Wirkstoffen.

Dapagliflozin

Die Metabolisierung von Dapagliflozin erfolgt primär durch die UGT1A9-abhängige Glukuronid-Konjugation.

Die Auswirkungen von Rauchen, Ernährung, pflanzlichen Präparaten und Alkoholkonsum auf die Pharmakokinetik von Dapagliflozin wurden nicht speziell untersucht.

In-vitro-Untersuchung von Arzneimittelwechselwirkungen

In In‑vitro‑Studien hemmte Dapagliflozin weder Cytochrom‑P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 noch induzierte es CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4. Daher ist nicht zu erwarten, dass Dapagliflozin die metabolische Clearance von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln verändert, die über diese Enzyme metabolisiert werden.

Wirkung von Dapagliflozin auf andere Arzneimittel

In Interaktionsstudien mit gesunden Probanden, in denen hauptsächlich ein Einmalgabe-Design zum Einsatz kam, veränderte Dapagliflozin nicht die Pharmakokinetik von Metformin, Pioglitazon, Sitagliptin, Glimepirid, Hydrochlorothiazid, Bumetanid, Valsartan, Digoxin (ein P‑gp-Substrat) oder Warfarin (S-Warfarin, ein CYP2C9-Substrat) bzw. die anhand der INR gemessenen gerinnungshemmenden Effekte von Warfarin. Die Kombination einer Einmaldosis von Dapagliflozin 20 mg und Simvastatin (ein CYP3A4-Substrat) führte zu einer Zunahme der AUC von Simvastatin um 19% und einer Zunahme der AUC von Simvastatinsäure um 31%. Der Anstieg der Exposition gegenüber Simvastatin und Simvastatinsäure wird als klinisch nicht relevant eingestuft.

Wirkung von anderen Arzneimitteln auf Dapagliflozin

In Interaktionsstudien mit gesunden Probanden, in denen hauptsächlich ein Einmalgabe-Design zum Einsatz kam, wurde die Pharmakokinetik von Dapagliflozin nicht verändert durch: Metformin, Pioglitazon, Sitagliptin, Glimepirid, Voglibose, Hydrochlorothiazid, Bumetanid, Valsartan oder Simvastatin.

Nach gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampicin (ein Induktor verschiedener aktiver Transporter und für die Metabolisierung von Arzneimitteln verantwortlicher Enzyme) wurde eine Reduktion der systemischen Exposition gegenüber Dapagliflozin um 22% beobachtet, die aber keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Glukoseausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden hatte. Daher wird keine Dosisanpassung empfohlen. Ein klinisch relevanter Effekt mit anderen Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) ist nicht zu erwarten.

Nach gleichzeitiger Anwendung von Dapagliflozin und Mefenaminsäure (einem UGT1A9‑Inhibitor) wurde eine 55%ige Zunahme der systemischen Exposition gegenüber Dapagliflozin beobachtet, jedoch ohne klinisch bedeutsame Auswirkungen auf die Glukose‑Ausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden. Es wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Diuretika

Dapagliflozin kann den diuretischen Effekt von Diuretika verstärken und das Risiko für eine Dehydrierung und eine Hypotonie erhöhen (siehe «Warnhinwiese und Vorsichts­massnahmen»).

Metformin

Bei gleichzeitiger Verabreichung der im Folgenden aufgeführten Arzneimittel mit Metformin sowie beim Absetzen dieser Arzneimittel unter Therapie mit Metformin sollte der Blutzuckerspiegel engmaschig kontrolliert werden. Die Patienten sollten entsprechend informiert werden. Wenn notwendig, ist die Dosierung der antidiabetischen Behandlung während der Dauer der Begleitbehandlung anzupassen.

Interaktionen, die die Wirkung von Metformin beeinflussen

Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung

Glukokortikoide (systemisch und lokal), β2-Sympathomimetika, Diuretika, Phenothiazine (z.B. Chlorpromazin), Schilddrüsenhormone, Östrogene, orale Kontrazeptiva, Hormon­ersatz­präparate, Phenytoin, Nikotinsäure, Calciumkanalblocker, Isoniazid und Tetracosactid können den Blutzucker erhöhen.

Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung

Furosemid erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (C_max um 22%, AUC um 15%) ohne signifikante Veränderung der renalen Clearance.

Nifedipin erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (C_max um 20%, AUC um 9–20%) durch Erhöhung der Metformin-Absorption.

Cimetidin erhöht die C_max von Metformin um 60% und die AUC um 40%. Die Eliminationshalbwertszeit von Metformin wird nicht beeinflusst. Andere Wirkstoffe (Amilorid, Digoxin, Morphin, Procainamid, Chinidin, Chinin, Ranitidin, Triamteren, Trimethoprim oder Vancomycin), welche über aktive renale tubuläre Sekretion eliminiert werden, können potentiell eine Interaktion mit Metformin aufweisen. Patienten, die solche Arzneimittel erhalten, sollten bei der Behandlung mit Metformin deshalb sorgfältig beobachtet werden.

ACE-Hemmer können den Blutzucker reduzieren.

Ebenso kann der Blutzucker durch Betarezeptorenblocker reduziert werden, wobei kardioselektive (β1-selektive) Betablocker solche Wechselwirkungen in sehr viel geringerem Mass zeigen als nicht-kardioselektive.

Die gleichzeitige Anwendung von MAO-Hemmern und oralen Antidiabetika kann die Glukosetoleranz verbessern und den hypoglykämischen Effekt verstärken.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Alkohol kann es zur Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin bis zum hypoglykämischen Koma kommen.

Verstärkung oder Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin

H₂-Antagonisten, Clonidin und Reserpin können die Wirkung von Metformin verstärken oder abschwächen.

Störungen der Blutzuckerkontrolle (einschliesslich Hyper- oder Hypoglykämie) wurden bei gleichzeitiger Gabe von Chinolonen und Metformin beobachtet.

Interaktionen, die die unerwünschten Wirkungen von Metformin erhöhen

Diuretika: Infolge einer durch Diuretika (insbesondere Schleifendiuretika) bedingten Nierenfunktionsstörung kann eine Laktatazidose auftreten. Des Weiteren haben Diuretika einen blutzuckersteigernden Effekt.

Jodhaltige Kontrastmittel: Zu Wechselwirkungen mit jodhaltigen Röntgenkontrastmitteln und der Gefahr einer hierdurch ausgelösten Laktatazidose vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Alkohol: Unter Metformin besteht bei akuter Alkoholintoxikation, insbesondere bei vorherigem Fasten oder beim Vorliegen von Mangelernährung oder Leberinsuffizienz, ein erhöhtes Risiko für Laktatazidose.

Interaktionen, die die Wirkung anderer Substanzen beeinflussen

Metformin erniedrigt die Plasmakonzentration von Furosemid (C_max um 33%, AUC um 12%), und die terminale Halbwertzeit wird um 32% reduziert, ohne Veränderung der renalen Clearance von Furosemid.

Die Wirkung von Phenprocoumon kann verringert werden, da seine Ausscheidung durch Metformin beschleunigt wird.

Interaktionsstudien mit Glibenclamid, Nifedipin, Ibuprofen oder Propranolol ergaben keine klinisch relevanten Effekte auf die pharmakokinetischen Parameter dieser Substanzen.

Weitere Interaktionen

Unter dem Einfluss von sympatholytisch wirkenden Substanzen (z.B. Betablocker, Clonidin, Guanethidin, Reserpin) kann die Wahrnehmung der Warnzeichen einer Hypoglykämie beeinträchtigt sein.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten mit der Anwendung von Xigduo XR oder Dapagliflozin bei Schwangeren vor. Studien an Ratten haben eine Toxizität von Dapagliflozin bezüglich der Nierenausbildung während des Zeitraums gezeigt, der dem zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittel beim Menschen entspricht (siehe «Präklinische Daten»). Daher sollte Xigduo XR während des zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittels nicht angewendet werden.

Begrenzte Daten lassen vermuten, dass die Anwendung von Metformin bei Schwangeren nicht mit einem erhöhten Risiko von angeborenen Missbildungen assoziiert ist. Es ist nicht bekannt, ob Metformin die Plazentaschranke passiert.

Falls eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte Xigduo XR abgesetzt werden.

Stillzeit

Mit der Kombination der beiden Wirkstoffe von Xigduo XR wurden keine Studien an säugenden Tieren durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Dapagliflozin oder Metformin beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Studien haben gezeigt, dass sowohl Dapagliflozin als auch Metformin in die Milch von säugenden Ratten übergehen. Die vorliegenden Daten zur Pharmakodynamik/Toxikologie im Tierversuch haben ergeben, dass Dapagliflozin/seine Metaboliten in die Milch ausgeschieden werden; zudem haben sich pharmakologisch vermittelte Effekte bei den gesäugten Nachkommen gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Xigduo XR darf deshalb während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen mit Xigduo XR oder Dapagliflozin durchgeführt. Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass das Risiko für eine Hypoglykämie besteht, wenn Xigduo XR in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin angewendet wird.