Eylea^® Lösung zur intravitrealen Injektion

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Aflibercept.

Hilfsstoffe: Polysorbatum 20, Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, Dinatrii phosphas heptahydricus, Natrii chloridum, Saccharosum, Aqua ad injectabilia q.s. ad solutionem pro 50 µl.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Einzeldosis Durchstechflasche mit 2 mg Aflibercept in 50 µl Injektionslösung (extrahierbares Volumen von ca. 100 µl).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der exsudativen (feuchten) altersbedingten Makuladegeneration.

Behandlung des Makulaödems infolge eines retinalen Zentralvenenverschlusses (CRVO).

Behandlung des Makulaödems infolge eines retinalen Venenastverschlusses (BRVO).

Behandlung des diabetischen Makulaödems (DME).

Dosierung/Anwendung

Das Präparat darf nur durch einen Ophthalmologen mit Erfahrung in intravitrealen Injektionen angewendet werden. Eylea wird in den Glaskörper (intravitreal) injiziert.

Exsudative (feuchte) altersbedingte Makuladegeneration (wAMD)

Eylea 2 mg in 50 µl wird über die ersten drei Monate mit einer 4-wöchentlichen Injektion verabreicht. Basierend auf den Resultaten der Sehschärfeprüfung und den morphologischen Untersuchungsergebnissen kann die Behandlung nach den ersten 3 Monaten mit 8-wöchentlichen Injektionen fortgesetzt werden und nach dem ersten Behandlungsjahr eventuell auf alle 12 Wochen ausgedehnt werden.

Im Rahmen jeder Behandlung ist eine Kontrolluntersuchung erforderlich.

Zusätzliche Kontrollen werden je nach Zustand des Patienten nach Massgabe des behandelnden Arztes empfohlen.

Makulaödem infolge eines retinalen Zentralvenenverschlusses (CRVO)

Makulaödem infolge eines retinalen Venenastverschlusses (BRVO)

Nach der Initialinjektion wird Eylea 2 mg in 50 µl mit 4-wöchentlichen Intervallen intravitreal verabreicht. Drei oder mehr aufeinanderfolgende monatliche (alle 4 Wochen) Injektionen können erforderlich sein, bis der maximale Visus erreicht ist und/oder keine Zeichen von Krankheitsaktivität mehr zu erkennen sind.

Die Behandlung kann fortgesetzt werden und die Intervalle können basierend auf den Resultaten der Sehschärfeprüfung und den morphologischen Untersuchungsergebnissen ausgedehnt werden.

Im Rahmen jeder Behandlung ist eine Kontrolluntersuchung erforderlich.

Zusätzliche Kontrollen werden je nach Zustand des Patienten nach Massgabe des behandelnden Arztes empfohlen.

Diabetisches Makulaödem (DME)

Eylea 2 mg in 50 µl wird über die ersten drei Monate mit 4-wöchentlichen Intervallen intravitreal verabreicht. Basierend auf den Beurteilungsparametern Visus und morphologische Netzhaut-Bildanalyse können die Injektionsintervalle anschliessend bis auf 8 Wochen ausgedehnt werden. Sollte sich bei den weiteren Analysen der individuellen Wirksamkeit wieder eine Verschlechterung der Parameter einstellen, wird das geeignete individuelle Behandlungsintervall empirisch angepasst. Nach dem ersten Behandlungsjahr soll geprüft werden, ob die Injektionsintervalle weiter ausgedehnt werden können.

Im Rahmen jeder Behandlung ist eine Kontrolluntersuchung erforderlich. Zusätzliche Kontrollen werden je nach Zustand des Patienten nach Massgabe des behandelnden Arztes empfohlen.

Anwendung

Generell müssen eine adäquate Anästhesie und aseptische Bedingungen (geeignete Räumlichkeiten, chirurgische Händedesinfektion, sterile Handschuhe, keimfreie Abdeckung und ein steriles Lidspekulum), inklusive Anwendung eines topischen Breitband-Biozids (z.B. Povidon-Iod), aufgetragen auf die periokuläre Haut, das Augenlid und die Augenoberfläche, sichergestellt werden. Unmittelbar nach der intravitrealen Injektion sollte der Augeninnendruck des Patienten gemessen und die Durchblutung der Sehnervenpapille untersucht werden. Falls nötig sollte eine sterile Parazentese durchgeführt werden können.

Nach der intravitrealen Injektion muss der Patient instruiert werden, allfällige Symptome, welche auf eine Endophthalmitis hinweisen (z.B. Augenschmerzen, Augenrötung, Lichtempfindlichkeit verschwommene Sicht), unverzüglich zu melden.

Jede Durchstechflasche darf nur für die Behandlung eines einzigen Auges verwendet werden.

Nicht gebrauchte Lösung ist nach der Injektion zu verwerfen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit wurde in der Pädiatrie nicht untersucht, es besteht keine Indikation.

Ältere Patienten

Die klinischen Studien wurden vornehmlich in älteren Patienten durchgeführt.

Patienten mit Leber- und/oder Niereninsuffizienz

Es wurden keine spezifischen Studien bei Patienten mit Leber- und/oder Niereninsuffizienz durchgeführt.

Da die systemische Exposition von Aflibercept nach intravitrealer Applikation sehr gering ist, ist keine Dosisanpassung bei diesen Patienten erforderlich.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsnamen und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Kontraindikationen

• Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Aflibercept oder einem der Hilfsstoffe.
• Okuläre oder periokuläre Infektion.
• Aktive oder vermutete intraokuläre Entzündung.
• Schwangerschaft, Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Intravitreale Injektionen können eine Endophthalmitis zur Folge haben. Es muss eine aseptische Injektionstechnik angewendet werden. Die Patienten sollen angewiesen werden, jegliche Symptome, welche auf eine Endophthalmitis hinweisen, unverzüglich zu melden.

Erhöhungen des Augeninnendrucks wurden innerhalb von 60 Minuten nach intravitrealen Injektionen beobachtet. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit nicht ausreichend therapiertem Glaukom geboten. Unmittelbar nach der intravitrealen Injektion muss deshalb der Augeninnendruck und die Perfusion der Sehnervenpapille überwacht werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer gleichzeitigen Behandlung beider Augen mit Eylea wurden nicht systematisch untersucht.

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien mit Eylea durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung und bis mindestens 3 Monate nach der letzten Behandlung mit Eylea eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.

Schwangerschaft

Es gibt keine Daten zur Anwendung von Aflibercept bei schwangeren Frauen.

Tierstudien haben nach systemischer Anwendung eine Reproduktionstoxizität gezeigt («Präklinische Daten»).

Daher sollte Eylea während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Aflibercept in die Muttermilch ausgeschieden wird. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden, daher wird die Anwendung von Eylea während der Stillzeit nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nach der intravitrealen Injektion und den damit verbundenen Augenuntersuchungen kann es zu vorübergehenden Sehstörungen kommen. Patienten mit Sehstörungen dürfen keine Fahrzeuge fahren und keine Maschinen bedienen, bis sich die Sehfunktion erholt hat.

Unerwünschte Wirkungen

Insgesamt 2986 mit Eylea behandelte Patienten bildeten die Sicherheitspopulation in den sieben Phase-III-Studien. Von diesen Patienten wurden 2385 mit der empfohlenen Dosis von 2 mg behandelt.

Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit dem Injektionsvorgang traten bei weniger als einer von 2400 intravitrealen Injektionen auf und umfassten Endophthalmitis, Netzhautablösung, traumatischen Katarakt, Katarakt, Glaskörperabhebung und erhöhten Augeninnendruck (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen (bei mindestens 5% der mit Eylea behandelten Patienten) waren Bindehautblutung (25.6%), Augenschmerzen (10.3%), Katarakt (7.9%), Anstieg des Augeninnendrucks (7.8%), Glaskörperabhebung (7.7%) und Mouches volantes (7.2%).

Integrierte Sicherheitsdaten aus der Patientenpopulation mit feuchter AMD, CRVO, BRVO und DME

Die unten aufgeführten Sicherheitsdaten enthalten alle unerwünschten Wirkungen (schwerwiegende und nicht schwerwiegende) aus den Phase-III-Studien zur feuchten AMD, CRVO, BRVO und/oder DME.

Die unerwünschten Wirkungen sind gemäss folgendem Prinzip nach Organklasse und Häufigkeit geordnet:

Sehr häufig (≥1/10 Patienten), häufig (≥1/100 bis <1/10 Patienten), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100 Patienten), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000 Patienten)

Innerhalb einer Häufigkeitsklasse sind die unerwünschten Wirkungen ebenfalls nach Häufigkeit geordnet.

Augen

Sehr häufig: Bindehautblutung (25.6%), Augenschmerzen (10.3%).

Häufig: Katarakt, erhöhter Augeninnendruck, Glaskörperabhebung, Mouches Volantes, erhöhter Tränenfluss, okuläre Hyperämie, Fremdkörpergefühl in den Augen, verschwommenes Sehen, Ablösung des retinalen Pigmentepithels, Schmerzen an der Injektionsstelle, Keratitis punctata, Kernkatarakt, subkapsulärer Katarakt, Glaskörperblutungen, Lidödeme, Hornhautabrasion, Blutungen an der Injektionsstelle, Hyperämie der Bindehaut, kortikaler Katarakt, Risse im retinalen Pigmentepithel, Hornhauterosion, Hornhautödem.

Gelegentlich: Netzhautablösung, Linsentrübung, Hornhautepitheldefekt, Vorderkammerreiz, Netzhautriss, Iridocyclitis, Endophthalmitis, Iritis, Uveitis.

Selten: Vitritis, Hypopyon, traumatischer Katarakt.

Störungen des Immunsystems

Gelegentlich: Hypersensitivitätsreaktionen.

Gefässe

Häufig: Arteriell thrombotische Ereignisse (nicht-fatale Myokardinfarkte, nicht-fatale Schlaganfälle oder vaskulär bedingte Todesfälle).

Immunogenität

Antikörper gegen Aflibercept wurden vor der Behandlung bei circa 1-3% der Patienten gemessen. Nach 96 (wAMD), 76 (CRVO), 52 (BRVO) bzw. 100 (DME) Wochen Behandlung, wurden Antikörper gegen Aflibercept bei einem ähnlichen Prozentsatz von Patienten festgestellt. Insgesamt scheint das Risiko für eine klinisch relevante Immunogenität unter Eylea sehr niedrig zu sein.

Überdosierung

In klinischen Studien wurden Dosen von bis zu 4 mg in monatlichen Intervallen und einzelne Fälle von Überdosierung mit 8 mg im Allgemeinen gut vertragen.

Die Überdosierung mit einem erhöhten Injektionsvolumen kann den Augeninnendruck erhöhen. Deshalb sollte der Augeninnendruck in Fällen von Überdosierung überwacht werden und es sollte, sofern nötig, eine angemessene Behandlung eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: S01LA05

Aflibercept ist ein rekombinantes Fusionsprotein, das aus Teilen der extrazellulären Domänen des humanen VEGF Rezeptors 1 und 2 und dem Fc-Fragment des humanen IgG1 besteht.

Aflibercept wird durch rekombinante DNA Technologie in chinesischen Hamster Ovar-K1-Zellen (CHO) produziert.

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Aflibercept bindet alle Isoformen von vaskulärem endothelialem Growth Faktor (VEGF-A und PlGF) mit höherer Affinität als ihre natürlichen Rezeptoren. Es verhindert dadurch die Bindung und Aktivierung der VEGF-Rezeptoren.

Vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor A (VEGF-A) und plazentaler Wachstumsfaktor (PlGF) sind Mitglieder der VEGF Familie. VEGF wirkt über zwei Rezeptor-Tyrosinkinasen VEGFR-1 und VEGFR-2, welche auf der Oberfläche von Endothelzellen vorkommen. PlGF bindet nur an VEGFR-1, der auch auf der Oberfläche von Leukozyten vorkommt. Die übermässige Aktivierung dieser Rezeptoren durch VEGF-A kann in einer pathologischen Neovaskularisation und einer erhöhten Durchlässigkeit der Gefässe resultieren. PlGF kann in diesen Prozessen mit VEGF-A synergistisch wirken und ist verantwortlich für die Förderung der Leukozyteninfiltration und Gefässentzündung. Verschiedene Augenerkrankungen, inklusive die feuchte AMD, gehen mit einer pathologischen Neovaskularisation und einem Flüssigkeitsaustritt aus den Gefässen einher, wodurch eine Verdickung und Ödeme der Retina resultieren können. Dies trägt vermutlich zum Verlust der Sehfähigkeit bei.

In Tierstudien konnte Aflibercept pathologische Neovaskularisationen und damit verbundene Gefässdurchlässigkeit in verschiedenen Modellen von Augenerkrankungen verhindern. Zum Beispiel verhinderte die intravitreale Anwendung von Aflibercept bei Affen die Entwicklung einer signifikanten choroidalen Neovaskularisation (CNV) nach Laserverletzung und machte Gefässdurchlässigkeiten von bestehenden CNV Läsionen rückgängig.

Exsudative (feuchte) altersbedingte Makuladegeneration

Die feuchte AMD wird durch pathologische choroidale Neovaskularisationen (CNV) charakterisiert. Der Austritt von Blut und Flüssigkeit durch CNV kann retinale Ödeme und/oder sub-/intra-retinale Blutungen bewirken, was den Verlust der Sehschärfe zur Folge hat.

Bei Patienten, welche mit Aflibercept behandelt wurden (eine Injektion 4-wöchentlich während 3 aufeinanderfolgenden Monaten, gefolgt von einer Injektion 4-wöchentlich oder 8-wöchentlich), nahm die retinale Schichtdicke bald nach Behandlungsbeginn ab und die mittlere Grösse der CNV-Läsionen wurde reduziert.

Die CNV-Fläche und die retinale Schichtdicke blieben im zweiten Studienjahr konstant.

Die maximale Plasmakonzentration von freiem Aflibercept liegt ungefähr 50- bis 500-mal niedriger als die Aflibercept Konzentration, die nötig ist, um die biologische Aktivität von systemischem VEGF in Tiermodellen um 50% zu hemmen. In diesen Tiermodellen wurden Änderungen des Blutdrucks bei einem Plasmaspiegel von 10 µg/ml zirkulierendem freien Aflibercept beobachtet. Nachdem die Plasmaspiegel wieder unter 1 µg/ml abfielen, gingen die Blutdruckwerte wieder auf den Ausgangswert zurück. Es wird geschätzt, dass bei Patienten nach intravitrealer Anwendung von 2 mg die mittlere maximale Plasmakonzentration von freiem Aflibercept mehr als 100-fach tiefer ist als die Konzentration von Aflibercept, die nötig ist, um systemischen VEGF halb-maximal zu binden. Daher sind systemische pharmakodynamische Wirkungen, wie Veränderungen des Blutdrucks, unwahrscheinlich.

Makulaödem infolge eines retinalen Zentralvenenverschlusses (CRVO)

Bei einem CRVO tritt eine retinale Ischämie ein, welche die Freisetzung von VEGF signalisiert, welches wiederum die Tight Junctions (Zona occludens) destabilisiert und die Proliferation von Endothelzellen fördert. Die Hochregulierung des VEGF geht mit dem Abbau der Blut-Retina-Schranke einher. Diese erhöhte Durchlässigkeit der Gefässe wiederum führt zu Ödemen der Retina, Stimulierung des endothelialen Zellwachstums und einer Neovaskularisation.

Bei Patienten, welche mit Eylea behandelt wurden (eine Injektion monatlich während sechs Monaten), kam es zu einer schnellen Verbesserung der zentralen retinalen Schichtdicke (CRT, bewertet mit OCT). Die Verbesserungen der mittleren CRT wurden bis Woche 24 beibehalten.

Die retinale Schichtdicke mit OCT in Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert war sowohl in der COPERNICUS als auch der GALILEO Studie ein sekundärer Endpunkt für die Wirksamkeit. In beiden Studien war die mittlere Veränderung der retinalen Schichtdicke zwischen dem Ausgangswert und Woche 24 statistisch signifikant zu Gunsten von Eylea, nämlich -145 µm in der Kontrollgruppe und -457 µm in der mit Eylea 2Q4 behandelten Gruppe (COPERNICUS) und -169 µm in der Kontrollgruppe und -449 µm in der mit Eylea 2Q4 behandelten Gruppe (GALILEO).

Makulaödem infolge eines retinalen Venenastverschlusses (BRVO)

Patienten, welche mit Eylea behandelt wurden (eine Injektion monatlich während sechs Monaten), zeigten ein übereinstimmendes, rasch einsetzendes und stabiles morphologisches Ansprechen (zentrale retinale Schichtdicke, CRT, bewertet mit OCT).

Die mittels OCT gemessene Retinadicke in Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert war ein sekundärer Endpunkt für die Wirksamkeit in der VIBRANT-Studie. In der mit Eylea 2Q4 behandelten Gruppe kam es in Woche 24 zu einer statistisch signifikanten Verbesserung im Vergleich zur Kontrollgruppe (-280 µm gegenüber -128 µm). In Woche 24 wurde das Dosierungsintervall auf alle zwei Monate erweitert. Die Abnahme der CRT im Vergleich zum Ausgangswert blieb bis Woche 52 aufrecht erhalten (nämlich -284 µm gegenüber -249 µm, zugunsten von Eylea).

Diabetisches Makulaödem (DME)

Das diabetische Makulaödem zeichnet sich durch eine erhöhte Gefässpermeabilität und Schädigung der Netzhautkapillaren aus, die zu einem Verlust der Sehschärfe führen können.

Bei Patienten, die mit Eylea behandelt wurden, zeigte sich kurz nach Therapieeinleitung morphologisch ein rasches und robustes Ansprechen (zentrale Retinadicke [CRT]), gemessen mittels OCT (optische Kohärenztomographie).

Die retinale Schichtdicke mit OCT in Woche 52 war in beiden Phase III Studien ein sekundärer Endpunkt für die Wirksamkeit. In beiden Studien war die mittlere Veränderung der retinalen Schichtdicke zwischen dem Ausgangswert und Woche 52 statistisch signifikant zu Gunsten von Eylea, nämlich -66.2 µm in der Laserkontrollgruppe und -195.0 µm bzw. -192.4 µm in der mit Eylea 2Q4 bzw. 2Q8 behandelten Gruppe (VIVID^DME) und -73.3 µm in der Laserkontrollgruppe und -185.9 µm bzw. -183.1 µm in der mit Eylea 2Q4 bzw. 2Q8 behandelten Gruppe (VISTA^DME). Diese Ergebnisse konnten bis Woche 100 beibehalten werden, nämlich -85.7 µm in der Laserkontrollgruppe und -211.8 µm bzw. -195.8 µm in der mit Eylea 2Q4 bzw. 2Q8 behandelten Gruppe (VIVID^DME) und -83.9 µm in der Laserkontrollgruppe und -191.4 µm bzw. -191.1 µm in der mit Eylea 2Q4 bzw. 2Q8 behandelten Gruppe (VISTA^DME).

Klinische Wirksamkeit

Exsudative (feuchte) altersbedingte Makuladegeneration

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eylea wurde in zwei randomisierten, multizentrischen, doppelt verblindeten, aktiv kontrollierten Studien bei Patienten mit feuchter AMD untersucht. 2412 Patienten wurden in den beiden Studien (VIEW1 und VIEW2) behandelt und bezüglich der Wirksamkeit ausgewertet (1817 mit Eylea). In beiden Studien wurden die Patienten randomisiert und in einem Verhältnis von 1:1:1:1 einem der 4 Dosierungsschemen zugewiesen.

1. Initial während 3 Monaten Eylea 2 mg alle 4 Wochen, danach Eylea 2 mg alle 8 Wochen (Eylea 2Q8),
2. Eylea 2 mg alle 4 Wochen (Eylea 2Q4),
3. Eylea 0.5 mg alle 4 Wochen (Eylea 0.5Q4) und
4. Ranibizumab 0.5 mg alle 4 Wochen (Ranibizumab 0.5Q4).

Das Alter der Patienten lag zwischen 49 und 99 Jahren mit einem durchschnittlichen Alter von 76 Jahren.

Im zweiten Studienjahr erhielten die Patienten weiterhin die Dosierungsstärke für die sie ursprünglich randomisiert waren, jedoch mit einem modifizierten Dosierungsschema, welches an die visuellen und anatomischen Resultate angepasst war, mit einem per Protokoll definierten maximalen Dosierungsintervall von 12 Wochen. Während des zweiten Studienjahres erhielten 90% der Patienten, die ursprünglich mit Eylea 2Q8 behandelt wurden und das zweite Studienjahr beendeten, 6 Dosen oder weniger und 72% erhielten 4 Dosen oder weniger.

In beiden Studien war der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit der Anteil an Patienten im Per Protocol Set, welcher keinen Sehverlust erlitt, definiert als ein Verlust der Sehschärfe um weniger als 15 Buchstaben in Woche 52 im Vergleich zum Ausgangswert.

In der VIEW1 Studie behielten in Woche 52 95.1% der Patienten in der Eylea 2Q8 Behandlungsgruppe und 95.1% der Patienten in der Eylea 2Q4 Behandlungsgruppe ihre Sehschärfe im Vergleich zu 94.4% der Patienten in der Ranibizumab 0.5Q4 Gruppe bei. Alle Eylea Behandlungsgruppen erwiesen sich als nicht unterlegen und klinisch äquivalent zur Ranibizumab 0.5Q4 Gruppe.

In der VIEW2 Studie behielten in Woche 52 95.6% der Patienten in der Eylea 2Q8 Behandlungsgruppe und 95.6% der Patienten in der Eylea 2Q4 Behandlungsgruppe ihre Sehschärfe im Vergleich zu 94.4% der Patienten in der Ranibizumab 0.5Q4 Gruppe bei. Alle Eylea Behandlungsgruppen erwiesen sich als nicht unterlegen und klinisch äquivalent zur Ranibizumab 0.5Q4 Gruppe.

Die Auswertung der sekundären Endpunkte der kombinierten Analysen von beiden Studien zeigten folgende Resultate:

Die durchschnittlichen Veränderungen der BCVA gegenüber dem Ausgangswert, gemessen mittels ETDRS*-Letter Score (* Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) brachten die folgenden Ergebnisse: 8.40 in der Eylea 2Q8 Gruppe (n= 607), 9.26 in der Eylea 2Q4 Gruppe (n= 613 und 8.74 in der Ranibizumab-Gruppe (n= 595).

Der Anteil der Patienten die gegenüber dem Ausgangswert mindestens 15 Buchstaben an Sehschärfe gewannen, lag in der Eylea 2Q8 Behandlungsgruppe bei 30.97% und in der Eylea 2Q4 Behandlungsgruppe bei 33.44%, im Vergleich zu 32.44% in der Ranibizumab 0.5Q4 Gruppe.

In beiden Studien zeigte sich in allen Dosierungsgruppen eine Abnahme der mittleren CNV-Fläche.

Bei der kombinierten Datenanalyse der VIEW1 und VIEW2 Studien zeigte Eylea beim vorab definierten sekundären Wirksamkeitsendpunkt (National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25) klinisch bedeutsame Veränderungen in Bezug auf den Ausgangswert. Das Ausmass dieser Änderungen war mit denjenigen aus veröffentlichten Studien vergleichbar und entsprach einem Gewinn von 15 Buchstaben bei der bestmöglich korrigierten Sehschärfe (BCVA).

In Woche 52 wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede zwischen Eylea und der Referenzsubstanz Ranibizumab betreffend Veränderungen der NEI VFQ-25 Gesamtzahl und Teilskalen (nahe Aktivitäten, entfernte Aktivitäten und sichtspezifische Abhängigkeit) gegenüber dem Ausgangswert gefunden.

In beiden Studien sowie in der kombinierten Analyse stimmten die Resultate zur Wirksamkeit in allen auswertbaren Untergruppen (z.B. Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Ausgangswert der Sehschärfe, Läsionstyp, Läsionsgrösse) mit den Resultaten der gesamten Patientenpopulation überein.

Im zweiten Studienjahr blieb die Wirksamkeit bis zur letzten Auswertung in Woche 96 erhalten. Über den Zeitraum von 2 Jahren, erhielten die Patienten in der Eylea 2Q8 Gruppe im Durchschnitt 11.2 Dosen und die Patienten in der Ranibizumab Gruppe erhielten im Durchschnitt 16.5 Dosen.

Geriatrische Patienten

In den klinischen Studien waren ca. 89% (1616/1817) der für die Behandlung mit Eylea randomisierten Patienten über 65 Jahre alt oder älter und ca. 63% (1139/1817) waren 75 Jahre alt oder älter.

Makulaödem infolge eines retinalen Zentralvenenverschlusses (CRVO)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eylea wurden in zwei randomisierten, multizentrischen, doppelt verblindeten, mit Scheininjektionen kontrollierten Studien bei Patienten mit Makulaödem infolge eines CRVO beurteilt. Insgesamt 358 Patienten wurden in den beiden Studien COPERNICUS und GALILEO behandelt und bezüglich der Wirksamkeit ausgewertet (217 mit Eylea). In beiden Studien wurden die Patienten randomisiert und in einem Verhältnis von 3:2 folgenden Behandlungen zugewiesen: entweder 2 mg Eylea alle 4 Wochen (2Q4) oder Scheininjektionen alle 4 Wochen in insgesamt 6 Injektionen (Kontrollgruppe).

Nach 6 monatlichen Injektionen erhielten die Patienten nur dann eine Behandlung, wenn sie die vorspezifizierten Kriterien für eine erneute Behandlung erfüllten, mit Ausnahme der Patienten in der Kontrollgruppe in der GALILEO Studie, die auch weiterhin eine Scheininjektion erhielten (Kontrolle an Kontrolle).

Das Alter der Patienten lag zwischen 22 und 89 Jahren mit einem durchschnittlichen Alter von 64 Jahren.

In beiden Studien war der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit der Anteil an Patienten, die mindestens 15 Buchstaben in der bestmöglich korrigierten Sehschärfe (BCVA) in Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert gewannen.

In der COPERNICUS-Studie betrug der Anteil Patienten mit einem Gewinn von mindestens 15 Buchstaben in der bestkorrigierten Sehschärfe gegenüber dem Ausgangswert nach 24 Wochen 12% in der Kontrollgruppe und 56% in der mit Eylea 2Q4 behandelten Gruppe. Diese Werte unterschieden sich signifikant voneinander. Die mittlere Veränderung der bestkorrigierten Sehschärfe anhand des ETDRS-Letter Scores betrug -4.0 in der Kontrollgruppe und 17.3 in der mit Eylea 2Q4 behandelten Gruppe. Nach der sich anschliessenden, bis Woche 52 dauernden Phase, während der beide Gruppen Eylea 2 mg nach Bedarf erhielten, betrug der Anteil der Patienten mit einem Gewinn von mindestens 15 Buchstaben 55% in der von Beginn an mit Eylea behandelten Gruppe, im Gegensatz zu 30% in der ursprünglich mit Scheininjektionen behandelten Gruppe. Die mittlere Veränderung der bestkorrigierten Sehschärfe anhand des ETDRS-Letter Scores betrug nach 52 Wochen 16.2 in der zuvor mit Eylea 2Q4 behandelten Gruppe und unterschied sich damit von der ursprünglich mit Scheininjektionen behandelten Gruppe, mit einem ETDRS-Letter Score von 3.8.

In der GALILEO-Studie betrug der Anteil Patienten mit einem Gewinn von mindestens 15 Buchstaben in der bestkorrigierten Sehschärfe gegenüber dem Ausgangswert nach 24 Wochen 22% in der Kontrollgruppe und 60% in der mit Eylea 2Q4 behandelten Gruppe. Die mittlere Veränderung der bestkorrigierten Sehschärfe anhand des ETDRS-Letter Scores betrug 3.3 in der Kontrollgruppe und 18.0 in der mit Eylea 2Q4 behandelten Gruppe. Nach der sich anschliessenden, bis Woche 52 dauernden Phase, während derer die Patienten nach Bedarf behandelt wurden, betrug der Anteil Patienten mit einem Gewinn von mindestens 15 Buchstaben in der bestkorrigierten Sehschärfe gegenüber dem Ausgangswert 60% in der mit Eylea 2 mg behandelten Gruppe, im Gegensatz zu 32% in der mit Scheininjektionen behandelten Gruppe. Die mittlere Veränderung der bestkorrigierten Sehschärfe anhand des ETDRS-Letter Scores betrug nach 52 Wochen 16.9 in der mit Eylea 2Q4 behandelten Gruppe und unterschied sich damit von der Kontrollgruppe, mit einem ETDRS-Letter Score von 3.8.

Geriatrische Patienten

In den CRVO-Studien waren ungefähr 52% (112/217) der für die Behandlung mit Eylea randomisierten Patienten über 65 Jahre alt oder älter und ungefähr 18% (38/217) waren 75 Jahre alt oder älter.

Makulaödem infolge eines retinalen Venenastverschlusses (BRVO)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eylea wurde in einer randomisierten, multizentrischen, doppelt verblindeten, mit Scheininjektionen kontrollierten Studie bei Patienten mit Makulaödem infolge BRVO einschliesslich retinalen Hemizentralvenenverschlusses beurteilt. Insgesamt 181 Patienten wurden in der VIBRANT-Studie behandelt und waren hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbar (91 mit Eylea). In der Studie wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 entweder einer Behandlung mit 2 mg Eylea alle 4 Wochen (2Q4) bei insgesamt 6 Injektionen oder einer Behandlung mittels Laserphotokoagulation bei Studienbeginn (Laser-Kontrollgruppe) randomisiert zugewiesen. Ab Woche 12 konnten Patienten der Laserkontrollgruppe bei Bedarf zusätzliche Laserphotokoagulationen (sogenannte «Bedarfs-Laser-Behandlung») erhalten, falls mindestens ein vorabdefiniertes Kriterium für die Bedarfs-Laser-Behandlung erfüllt war. Das kürzeste Intervall zwischen den Behandlungen mit Laserphotokoagulation war 12 Wochen. Ab Woche 24 erhielten die Patienten der Eylea Gruppe 2 mg alle 8 Wochen bis Woche 48 und es war möglich, Patienten der Laserkontrollgruppe eine Bedarfsbehandlung mit 2 mg Eylea zukommen zu lassen, sofern mindestens ein vorabdefiniertes Kriterium für die Bedarfs-Behandlung erfüllt war. Dabei wurde 2 mg Eylea alle 4 Wochen (2Q4) für 3 Behandlungsintervalle, gefolgt von intravitrealen Injektionen alle 8 Wochen, verabreicht.

Das Alter der Patienten lag zwischen 42 und 94 Jahren mit einem Mittel von 65 Jahren.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt der VIBRANT-Studie war der Anteil der Patienten, die in Woche 24 eine Verbesserung der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) um mindestens 15 Buchstaben im Vergleich zum Ausgangswert erreichten hatten.

Der Anteil Patienten mit einem Gewinn von mindestens 15 Buchstaben in der bestkorrigierten Sehschärfe gegenüber dem Ausgangswert betrug nach 24 bzw. 52 Wochen 26.7% bzw. 41.1% in der Kontrollgruppe und 52.7% bzw. 57.1% in der mit Eylea 2Q4 behandelten Gruppe. Diese Werte unterschieden sich signifikant voneinander.

Die Änderung der Sehschärfe in Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert war eine sekundäre Wirksamkeitsvariable in der VIBRANT Studie.

Die mittlere Veränderung der BCVA anhand des ETDRS-Letter Scores betrug nach 24 bzw. 52 Wochen 6.9 bzw. 12.2 in der Kontrollgruppe und 17.0 bzw. 17.1 in der Eylea 2 mg Gruppe. Differenz nach 24 Wochen: 10.5 [7.1; 14.0]_95%CI; Differenz nach 52 Wochen: 5.2 [1.7; 8.7]_95%CI.

Ab Woche 24 erhielten 67 Patienten der Lasergruppe die Bedarfsbehandlung mit Eylea (aktive Kontrolle/Eylea 2 mg Gruppe). In dieser Behandlungsgruppe verbesserte sich die Sehschärfe um ca. 5 Buchstaben von Woche 24 zu 52.

Diabetisches Makulaödem (DME)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eylea wurden in zwei randomisierten, multizentrischen, doppelt maskierten, aktiv kontrollierten Studien an Patienten mit DME beurteilt. Insgesamt 862 randomisierte und behandelte Patienten wurden in die Wirksamkeitsanalyse eingeschlossen; 576 wurden in den beiden Studien (VIVID^DME und VISTA^DME) mit VEGF Trap-Eye behandelt. In jeder Studie wurden die Patienten per Randomisierung im Verhältnis 1:1:1 einem von drei Dosierungsschemata zugeteilt:

1. Eylea 2 mg alle acht Wochen im Anschluss an fünf initiale monatliche Injektionen (Eylea 2Q8);
2. Eylea 2 mg alle vier Wochen (Eylea 2Q4); und
3. Laserphotokoagulation der Makula (aktive Kontrolle).

Ab Woche 24 konnten Patienten, die entsprechend einem vordefinierten Grenzwert für den Verlust des Sehvermögens geeignet waren, eine zusätzliche Behandlung erhalten: Patienten in den Eylea-Gruppen konnten sich einer Laserbehandlung unterziehen, und Patienten in der Lasergruppe konnten mit Eylea behandelt werden.

Das Alter der Patienten lag zwischen 23 und 87 Jahren, mit einem durchschnittlichen Alter von 63 Jahren.

In beiden Studien war der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit die mittlere Veränderung der bestmöglich korrigierten Sehschärfe (BCVA) in Woche 52 gegenüber Studienbeginn, gemessen anhand des ETDRS-Letter-Scores. Sowohl in der Eylea-2Q8- als auch in der Eylea-2Q4-Gruppe hat sich eine gegenüber der Laserkontrollgruppe statistisch überlegene Wirksamkeit gezeigt.

In der VIVID^DME Studie zeigten in Woche 52 (bzw. 100) die Patienten in der 2Q8 Behandlungsgruppe einen mittleren Buchstabengewinn von 10.7 (bzw. 9.4), in der 2Q4 Behandlungsgruppe einen mittleren Buchstabengewinn von 10.5 (bzw. 11.4), im Vergleich zur Laserkontrollgruppe mit einem mittleren Buchstabengewinn von 1.2 (bzw. 0.7).

In der VISTA^DME Studie zeigten in Woche 52 (bzw. 100) die Patienten in der 2Q8 Behandlungsgruppe einen mittleren Buchstabengewinn von 10.7 (bzw. 11.1), in der 2Q4 Behandlungsgruppe einen mittleren Buchstabengewinn von 12.5 (bzw. 11.5), im Vergleich zur Laserkontrollgruppe mit einem mittleren Buchstabengewinn von 0.2 (bzw. 0.9).

Zusammenfassend zeigen die 2-Jahres-Daten, dass die klinische Wirksamkeit über den gesamten Studienzeitraum erhalten bleibt.

Alle Eylea Behandlungsgruppen erwiesen sich bezüglich des primären Endpunkts für Wirksamkeit als gegenüber der Laserkontrollgruppe statistisch signifikant überlegen.

Die Auswertung der sekundären Endpunkte zeigte folgende Resultate:

In der VIVID^DME Studie lag der Anteil der Patienten, die gegenüber dem Ausgangswert mindestens 15 Buchstaben an Sehschärfe gewannen, in den 2Q8 und 2Q4 Behandlungsgruppen in Woche 52 (bzw. 100) bei 33.3% (bzw. 31.1%) und 32.4% (bzw. 38.2%), im Vergleich zu 9.1% (bzw. 12.1%) in der Laserkontrollgruppe.

In der VISTA^DME Studie lag der Anteil der Patienten, die gegenüber dem Ausgangswert mindestens 15 Buchstaben an Sehschärfe gewannen, in den 2Q8 und 2Q4 Behandlungsgruppen in Woche 52 (bzw. 100) bei 31.1% (bzw. 33.1%) und 41.6% (bzw. 38.3%), im Vergleich zu 7.8% (bzw. 13.0%) in der Laserkontrollgruppe.

In der VIVID^DME Studie war in Woche 52 (bzw. in Woche 100) bei 33.3% (bzw. 29.3%) der 2Q4 Patienten und bei 27.7% (bzw. 32.6%) der 2Q8 Patienten und bei 7.5% (bzw. 8.2%) der Laserkontrollpatienten eine Besserung der Schwere der diabetischen Retinopathie nachweisbar, gemessen als Verbesserung um ≥2 Stufen auf der DRSS-Skala (Diabetic Retinopathy Severity Scale; DRSS).

In der Studie VISTA^DME Studie waren es in Woche 52 (bzw. in Woche 100) 33.8% (bzw. 37.0%) der 2Q4-Patienten, 29.1% (bzw. 37.1%) der 2Q8-Patienten und 14.3% (bzw. 15.6%) der Laserkontrollpatienten.

In der VIVID^DME- bzw. der VISTA^DME-Studie hatten 36 (8.9%) bzw. 197 (42.9%) Patienten eine vorherige Anti-VEGF-Therapie erhalten, wobei die Auswaschphase mindestens drei Monate betrug. Die Behandlungseffekte in der Subgruppe von Patienten, die vor der Studienteilnahme bereits mit einem VEGF-Inhibitor behandelt wurden, waren mit den Behandlungseffekten bei Patienten ohne vorherige VEGF-Inhibitor-Therapie vergleichbar.

Patienten mit bilateraler Erkrankung konnten eine Anti-VEGF-Behandlung im kontralateralen Auge erhalten. In der VISTA^DME-Studie erhielten 217 (70.7%) Eylea-Patienten bilaterale Eylea-Injektionen bis Woche 100, in der VIVID^DME-Studie dagegen wurden 97 (35.8%) Eylea-Patienten am kontralateralen Auge mit einer anderen Anti-VEGF-Therapie behandelt.

Die Behandlungseffekte in den auswertbaren Subgruppen (z.B. Alter, Geschlecht, ethnische Abstammung, Ausgangs-HbA1c, Sehschärfe zu Studienbeginn, vorherige Anti-VEGF-Therapie) der einzelnen Studien sowie in der kombinierten Analyse standen generell mit den Ergebnissen der Gesamtpopulationen in Einklang.

Pharmakokinetik

Absorption/Distribution

Aflibercept wird nach intravitrealer Anwendung langsam vom Auge in den systemischen Kreislauf absorbiert und wird im systemischen Kreislauf vorwiegend als inaktiver, stabiler Komplex mit VEGF vorgefunden.

In einer pharmakokinetischen Teilstudie waren die maximalen Plasmaspiegel von freiem Aflibercept innerhalb von 1 bis 3 Tagen nach einer intravitrealen Injektion von 2 mg tief und lagen bei ungefähr 0.02 µg/ml (Bereich 0 bis 0.054). Zwei Wochen nach der Verabreichung war bei fast allen Patienten kein freies Aflibercept mehr nachweisbar.

Elimination

Freies Aflibercept bindet VEGF und bildet einen stabilen, inerten Komplex. Wie bei anderen grossen Proteinen wird angenommen, dass sowohl freies wie gebundenes Aflibercept durch proteolytischen Abbau eliminiert wird.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Mit Eylea wurden keine speziellen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt.

Die pharmakokinetische Untersuchung von Patienten der klinischen Studien, in welcher 40% eine eingeschränkte Nierenfunktion aufwiesen (24% mild, 15% mässig und 1% schwerwiegend), zeigte keine Unterschiede in Bezug auf die Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs nach intravitrealer Anwendung in 4- oder 8-wöchentlichen Abständen.

Beeinträchtigte Leberfunktion

Mit Eylea wurden keine speziellen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt.

Präklinische Daten

In nicht-klinischen Studien mit wiederholter Dosierung wurde eine toxische Wirkung nur bei einer systemischen Exposition beobachtet, die deutlich über der maximalen Exposition bei Menschen nach intravitrealer Verabreichung der empfohlenen Dosierung liegt. Dies weist auf eine geringe Relevanz für die klinische Anwendung hin.

Bei Affen, die intravitreal mit Aflibercept behandelt wurden, wurde bei systemischer Exposition, die über der maximalen humanen Exposition lag, Erosionen und Ulzerationen des respiratorischen Epithels der Nasenmuscheln beobachtet. Die systemische Exposition war, basierend auf C_max und AUC für freies Aflibercept, ungefähr 200- bzw. 700-mal höher verglichen mit entsprechenden Werten, die bei Menschen nach einer intravitrealen Dosis von 2 mg beobachtet wurden. Beim No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) von 0,5 mg/Auge bei Affen, war die systemische Exposition basierend auf C_max und AUC 42-bzw. 56-mal höher.

Es wurden keine Studien bezüglich mutagenem oder karzinogenem Potential von Aflibercept durchgeführt.

Systemisch verabreichtes Aflibercept bewirkte glomeruläre Veränderungen, schädigte die Nebennieren und die Gonaden. Aflibercept zeigte embryo-fetale Toxizität (Missbildungen und Aborte) in einer Entwicklungsstudie mit intravenöser (3 bis 60 mg/kg) sowie subkutaner (0,1 bis 1 mg/kg) Applikation bei schwangeren Kaninchen. Die mütterliche NOAEL lag bei einer Dosis von 3 mg/kg bzw. 1 mg/kg. Ein NOAEL für die embryo-fetale Entwicklung wurde nicht identifiziert. Bei der Dosis von 0,1 mg/kg war die systemische Exposition basierend auf C_max und kumulativer AUC für freies Aflibercept ungefähr 17- bzw. 10-mal höher im Vergleich zu entsprechenden Werten, die bei Menschen nach einer intravitrealen Gabe von 2 mg beobachtet wurden.

Die Wirkung auf die männliche und weibliche Fertilität wurde als Teil einer 6-monatigen Studie bei Affen mit intravenöser Anwendung von Aflibercept mit Dosen von 3 bis 30 mg/kg untersucht. Ausbleibende oder unregelmässige Menstruationen einhergehend mit verändertem Spiegel der weiblichen Reproduktionshormone sowie Änderungen in der Morphologie und Beweglichkeit der Spermien wurden bei allen Dosierungen beobachtet. Basierend auf C_max und AUC für freies Aflibercept waren die systemischen Expositionen bei der intravenösen Dosis von 3 mg/kg ungefähr 4900- bzw. 1500-mal höher als die Exposition, die bei Menschen nach einer intravitrealen Dosis von 2 mg beobachtet wurde. Alle Veränderungen waren reversibel.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Eylea darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche ist in der Originalverpackung im Umkarton zu lagern, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweise für die Handhabung

Die Durchstechflasche ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.

Sterile Injektionslösung: klar, farblos bis blassgelb, iso-osmotisch, pH 6.2.

Vor der Anwendung muss die Injektionslösung visuell geprüft werden. Die Durchstechflasche darf nicht verwendet werden, wenn Partikel, Trübungen oder Verfärbungen sichtbar sind.

Vor Gebrauch kann die ungeöffnete Durchstechflasche für bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur (25 °C) gelagert werden. Nach dem Öffnen der Durchstechflasche muss unter aseptischen Bedingungen weitergearbeitet werden.

Für die intravitreale Injektion sollte eine 0.3× 13 mm Injektionsnadel verwendet werden.

Betreffend Vorbereitung der Injektionslösung in der Durchstechflasche sind die Hinweise am Ende der Fachinformation zu berücksichtigen.

Zulassungsnummer

62397 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, 8045 Zürich.

Stand der Information

April 2016.

Hinweise zur Vorbereitung der Injektionslösung in der Durchstechflasche

1.	Die Plastikkappe entfernen und den äusseren Teil des Gummistopfens der Durchstechflasche desinfizieren.
2.	Die im Karton mitgelieferte 18G 5 μm Filternadel auf eine sterile 1-ml Luer-lock Spritze aufsetzen.
3.	Die Filternadel durch die Mitte des Durchstechflaschenstopfens drücken, bis die Nadel sich vollständig in der Durchstechflasche befindet und die Nadelspitze deren Boden berührt.
4.	Unter Verwendung von aseptischer Technik den gesamten Inhalt der Eylea Durchstechflasche in die Spritze aufziehen. Dabei wird die Durchstechflasche aufrecht und leicht geneigt gehalten, um die vollständige Entnahme zu erleichtern. Um das Einbringen von Luft zu verhindern, ist sicherzustellen, dass die Schrägkante der Filternadel unterhalb des Flüssigkeitsspiegels liegt. Während der Entnahme die Durchstechflasche weiter neigen. Dabei darauf achten, dass die Schrägkante der Filternadel unterhalb des Flüssigkeitsspiegels bleibt.
5.	Sicherstellen, dass die Kolbenstange während der Entleerung der Durchstechflasche genügend zurückgezogen ist, um die Filternadel vollständig zu entleeren.
6.	Die Filternadel entfernen und korrekt entsorgen. Anmerkung: Die Filternadel darf nicht für die intravitreale Injektion verwendet werden.
7.	Unter Verwendung von aseptischer Technik eine 0,3 × 13 mm Injektionsnadel fest auf die Luer-lock Spitze der Spritze aufsetzen und zudrehen.
8.	Die Spritze mit der Nadel nach oben zeigend auf Luftblasen kontrollieren. Falls Bläschen sichtbar sind, vorsichtig mit dem Finger auf die Spritze klopfen bis die Bläschen nach oben steigen.
9.	Durch langsames Drücken des Kolbens alle Bläschen entfernen und überschüssiges Arzneimittel ausstossen, so dass die Kolbenspitze an der Linie ausgerichtet wird, die 0.05 ml auf der Spritze markiert.

Packungen

	Menge	CHF	Abgabekat.	Rückerstattungskat.
EYLEA Inj Lös 2 mg/0.05ml Durchstfl	0.05 ml		B	SL (LIM)