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ARZERRA Inf Konz 1000 mg/50ml

2016-10-07 08:33:53 来源: 作者: 【大中小】浏览:1069次评论:0条

Arzerra^®

Novartis Pharma Schweiz AG

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ofatumumabum.

Hilfsstoffe: Argininum, Natrii acetas (E262), Natrii chloridum, Polysorbatum 80 (E433), Dinatrii edeteas (E586), Acidum hydrochloricum (E507), Aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat (20 mg/mL) zur Herstellung einer Infusionslösung.

Durchstechflasche zu 100 mg/5 mL und 1'000 mg/50 mL Ofatumumab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Ofatumumab ist indiziert:

Bislang unbehandelte chronische lymphatische Leukämie (CLL):

in Kombination mit einer Therapie auf Alkylanzien-Basis für die Behandlung von bislang unbehandelten Patienten mit CLL und Komorbidität, die für eine Therapie auf Fludarabin-Basis nicht in Betracht kommen.

Rezidivierende oder refraktäre CLL:

Zur Behandlung von Patienten mit Progression der CLL nach Behandlung mit Fludarabin, Alemtuzumab und Rituximab, oder bei welchen entsprechende Kombinationen und andere therapeutische Alternativen nicht in Betracht kommen.

Dosierung/Anwendung

Arzerra darf nur unter Aufsicht eines in der Anwendung antineoplastischer Arzneimittel erfahrenen Arztes und in einem Umfeld, in dem eine vollständige Reanimationsausrüstung einsatzbereit zur Verfügung steht, verabreicht werden.

Arzerra ist zur intravenösen Infusion vorgesehen und muss vor der Verabreichung verdünnt werden (siehe «Hinweise für die Handhabung»).

Bislang unbehandelte chronische lymphatische Leukämie (CLL):

Die empfohlene Dosierung und das empfohlene Schema lauten wie folgt: 300 mg am Tag 1; 1 Woche später gefolgt von 1000 mg am Tag 8 (Zyklus 1), gefolgt von 1000 mg am Tag 1 der nachfolgenden Zyklen bis zum maximalen Ansprechen oder bis zu maximal 12 Zyklen (alle 28 Tage).

Rezidivierende oder Refraktäre CLL:

Die empfohlene Dosis ist 300 mg für die erste Infusion und 2'000 mg für alle folgenden Infusionen. Das Infusionsschema sieht 8 aufeinander folgende wöchentliche Infusionen vor, gefolgt von 4 aufeinander folgenden monatlichen Infusionen (d.h. alle 4 Wochen).

Prämedikation

Die Patienten müssen 30 Minuten bis 2 Stunden vor jeder Infusion folgende Vorbehandlung erhalten:

Bislang unbehandelte CLL:

Paracetamol (Acetaminophen) 1000 mg p.o. (oder Gleichwertiges), plus
ein Antihistaminikum (Diphenhydramin 50 mg oder Cetirizin 10 mg oder Gleichwertiges) p.o. oder i.v., plus
ein Corticosteroid (Prednisolon 50 mg oder Gleichwertiges) i.v.

Falls bei dem Patienten keine schwere unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) festgestellt wird, kann nach Ermessen des Arztes nach der ersten und zweiten Infusion die Corticosteroid-Vorbehandlung bei den nachfolgenden Infusionen verringert oder weggelassen werden.

Rezidivierende oder Refraktäre CLL:

Paracetamol (Acetaminophen) 1000 mg p.o. (oder Gleichwertiges), plus
ein Antihistaminikum (Diphenhydramin 50 mg oder Cetirizin 10 mg oder Gleichwertiges) p.o. oder i.v., plus
ein Corticosteroid (Prednisolon 100 mg oder Gleichwertiges) i.v.

Die Corticosteroid-Dosen können gegebenenfalls wie folgt verringert werden:

3. bis 8. Infusion: Die Corticosteroid-Dosis kann reduziert oder ganz weggelassen werden, wenn bei der vorangegangenen Infusion keine Infusionsreaktion Grad 3 oder höher aufgetreten ist.

10. bis: 12. Infusion Verabreichung von Prednisolon 50 mg oder 100 mg i.v. oder äquivalente Dosis eines anderen Corticosteroids, wenn bei Infusion 9 keine Infusionsreaktion Grad 3 oder höher aufgetreten ist.

Bei der 1., 2. und 9. Infusion soll die Corticosteroid-Dosis nicht verringert werden.

Applikation

Bislang unbehandelte CLL:

Erste Infusion

Die Anfangsgeschwindigkeit der ersten Ofatumumab-Infusion sollte 12 mL/h betragen. Während der Infusion sollte die Geschwindigkeit alle 30 Minuten erhöht werden, bis ein Maximum von 400 mL/h erreicht ist (siehe «Hinweise für die Handhabung»).

Nachfolgende Infusionen

Wird die erste Infusion ohne schwere infusionsbedingte UAW abgeschlossen, können die nachfolgenden Infusionen mit einer Geschwindigkeit von 25 mL/h begonnen werden, die alle 30 Minuten erhöht wird, bis ein Maximum von 400 mL/h erreicht ist (siehe «Hinweise für die Handhabung»).

Rezidivierende oder Refraktäre CLL:

Erste und zweite Infusion

Die anfängliche Rate für die erste und zweite Infusion von Arzerra sollte 12 mL/h betragen. Während der Infusion ist die Rate alle 30 Minuten bis zu einem Maximum von 200 mL/h zu erhöhen (siehe «Hinweise für die Handhabung»).

Nachfolgende Infusionen

Wurde die zweite Infusion ohne schwere infusionsbedingte unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAWs) abgeschlossen, können die verbleibenden Infusionen mit einer Rate von 25 mL/h begonnen werden, die alle 30 Minuten erhöht wird, bis ein Maximum von 400 mL/h erreicht ist (siehe «Hinweise für die Handhabung»).

Dosisanpassung und Neubeginn der Therapie – in Patienten mit bislang unbehandelter CLL und Patienten mit rezidivierender oder refraktärer CLL

Infusionsbedingte UAWs können zu langsameren Infusionsraten führen.

Im Falle einer leichten oder mittelschweren UAW muss die Infusion unterbrochen und mit halber Infusionsrate wieder begonnen werden, nachdem sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat. Wurde die Infusionsrate vor der Unterbrechung wegen einer UAW gegenüber der Anfangsrate von 12 mL/h nicht erhöht, ist die Infusion mit der Standard-Infusionsrate von 12 mL/h wieder neu zu beginnen. Die Infusionsrate kann gemäss Standardverfahren, nach Ermessen des Arztes und entsprechend der Verträglichkeit für den Patienten weiter erhöht werden (eine Verdopplung der Rate darf frühestens alle 30 Minuten erfolgen).

Im Falle einer schweren UAW muss die Infusion unterbrochen und mit einer Rate von 12 mL/h wieder begonnen werden, nachdem sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat. Die Infusionsrate kann gemäss Standardverfahren, nach Ermessen des Arztes und entsprechend der Verträglichkeit für den Patienten weiter erhöht werden (eine Erhöhung der Rate darf frühestens alle 30 Minuten erfolgen).

Spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche (im Alter bis zu 18 Jahren):

In der pädiatrischen Altersgruppe wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Arzerra bisher nicht untersucht.

Ältere Patienten (im Alter ab 65 Jahren):

Auf der Grundlage der verfügbaren Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Es wurden keine Studien zu Arzerra mit Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt.

Patienten mit Leberfunktionsstörung:

Es wurden keine Studien zu Arzerra mit Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Ofatumumab oder einem anderen Bestandteil des Präparates.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infusionsbedingte Reaktionen

Im Zusammenhang mit der intravenösen Verabreichung von Arzerra traten Infusionsreaktionen auf, die zu einer vorübergehenden Unterbrechung oder zum Absetzen der Behandlung führten. Diese Infusionsreaktionen können mittels Prämedikation abgeschwächt werden, treten aber dennoch vorwiegend während der ersten Infusion auf. Bei diesen Infusionsreaktionen handelt es sich um anaphylaktoide Reaktionen, Bronchoobstruktion, kardiale Ereignisse (wie z.B. myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Bradykardie), Schüttelfrost/Rigor, Husten, Zytokin-Freisetzungssyndrom, Diarrhoe, Dyspnoe, Müdigkeit, Flush, Blutdruckanstieg, Blutdruckabfall, Übelkeit, Schmerzen, Lungenödeme, Pruritus, Fieber, Hautausschlag, Angiooedem und Urtikaria (Liste nicht abschliessend).

In einzelnen Fällen sind diese Reaktionen mit einem klinischen Verlauf verbunden, der einen lethalen Ausgang haben kann. Auch mit Prämedikation kann es nach der Anwendung von Arzerra zu schweren Reaktionen wie dem Zytokin-Freisetzungssyndrom kommen. Im Falle von schweren Infusionsreaktionen muss die Infusion von Arzerra sofort unterbrochen und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden. Für den Fall einer Überempfindlichkeitsreaktion sollten Adrenalin (bei Anaphylaxie mit Blutdruckabfall, respiratorischen Symptomen oder Angiooedem), Antihistaminika und Glukokortikoide für den sofortigen Einsatz zur Verfügung stehen.

Arzerra sollte nur angewendet werden, falls medizinisches Fachpersonal, das Infusionsreaktionen bewerten und behandeln kann, sofort verfügbar ist, sowie nur in einer Einrichtung, in der alle Vorrichtungen zur Reanimation vorhanden sind.

Patienten sollten aktiv vor jeder Anwendung von Arzerra befragt werden, wie sie die letzte Infusion vertragen haben und ob besondere Symptome aufgetreten sind.

Infusionsreaktionen treten in der Mehrzahl der Fälle am ersten Infusionstag auf und gehen mit den folgenden Infusionen tendenziell zurück. Für Patienten mit beeinträchtigter Lungenfunktion in der Anamnese besteht unter Umständen ein erhöhtes Risiko für pulmonale Komplikationen infolge schwerer Reaktionen; diese Patienten müssen während der Infusion von Arzerra engmaschig überwacht werden.

Tumorlysesyndrom

Bei Patienten mit CLL kann unter der Behandlung mit Arzerra ein Tumorlysesyndrom (TLS) auftreten. Die Behandlung eines TLS besteht in der Korrektur der Elektrolytentgleisungen, der Überwachung der Nierenfunktion, der Erhaltung des Flüssigkeitsgleichgewichts und einer unterstützenden Versorgung.

Progressive Multifokale Leukoenzephalopathie (PML)

Bei Patienten mit CLL, die eine zytotoxische Pharmakotherapie erhielten, darunter auch Arzerra, wurde das Auftreten einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) mit Todesfolge beobachtet. Die Diagnose einer PML ist bei jedem mit Arzerra behandelten Patienten in Betracht zu ziehen, bei dem ein Neuauftreten oder eine Veränderung bereits bestehender neurologischer Zeichen und Symptome festgestellt werden. Bei Verdacht auf PML muss Arzerra abgesetzt und die Überweisung zu einem Neurologen erwogen werden.

Impfungen

Die Sicherheit einer Immunisierung mit lebenden abgeschwächten oder inaktivierten Impfstoffen unter der Behandlung mit Arzerra und die Möglichkeit, eine primäre oder anamnestische Reaktion auf den Impfstoff hervorzurufen, wurden bisher nicht untersucht. Die Reaktion auf einen Impfstoff könnte aufgrund des Mangels an B-Zellen beeinträchtigt sein. Daher muss vor der Impfung eines Patienten während der Therapie mit Arzerra eine sorgfältige Abwägung der Risiken und des Nutzens erfolgen.

Hepatitis B Infektion und/oder Reaktivierung

Unter der Behandlung mit Ofatumumab sind Hepatitis B Infektionen und HBV Reaktivierungen mit fulminantem Verlauf, einschliesslich Leberversagen und Tod beobachtet worden. Eine Reaktivierung trat nicht nur bei HBsAg-Positivität oder -Negativität und Anti-HBc-Positivität auf, sondern auch bei Patienten mit serologisch geheilter HBV Infektion (anti-HBs positiv). Über eine HBV Reaktivierung wurde bis zu 12 Monate nach Abschluss der Ofatumumab Therapie berichtet. Vor Beginn der Therapie sind alle Patienten auf das Vorhandensein einer HBV Infektion (Hepatitis B Oberflächenantigen (HBsAg) und Antikörper gegen das Hepatitis-B-Core Protein (Anti-HBc)) zu untersuchen. Patienten mit aktiver HBV Infektion dürfen nicht mit Ofatumumab behandelt werden. Bei Patienten mit inaktiver HBV Infektion und auch serologisch geheilter HBV Infektion sollte die Therapie mit Ofatumumab unter antiviralem Schutz unter Beiziehung eines Hepatitis Spezialisten erfolgen.

Tritt unter Behandlung mit Ofatumumab eine aktive HBV Infektion oder Reaktivierung auf, sollte die Therapie mit Ofatumumab sofort abgebrochen werden.

Herz-Kreislauf-System

Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Anamnese sind engmaschig zu überwachen. Treten bei einem Patienten schwere oder lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen auf, muss Arzerra abgesetzt werden.

Darmverschluss

Bei Patienten, die eine Therapie mit monoklonalen Anti-CD20-Antikörpern erhielten, zu denen auch Arzerra zählt, wurden Darmverschlüsse beobachtet. Bei Auftreten von Unterleibsschmerzen, insbesondere zu einem frühen Zeitpunkt während der Therapie mit Arzerra, muss der betroffene Patient untersucht und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Überwachung der Laborwerte

Während der Therapie mit Ofatumumab sind Zytopenien, darunter prolongierte und spät einsetzende Neutropenien, beobachtet worden. Während der Behandlung mit Arzerra soll daher regelmässig ein vollständiges Blutbild erstellt und die Zahl der Neutrophilen und Thrombozyten bestimmt werden. Bei Patienten, die Zytopenien entwickeln, sind die Zeitabstände kürzer zu wählen und eine entsprechende Behandlung zu erwägen.

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält 34,8 mg Natrium pro Dosis von 300 mg, und 232 mg Natrium pro Dosis von 2'000 mg.

Dies ist bei Patienten, die auf eine kontrollierte Natriumdiät achten müssen, zu berücksichtigen.

Interaktionen

Obwohl nur begrenzte Daten aus Arzneimittel-Interaktionsstudien mit Ofatumumab vorliegen, sind keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln bekannt. Ofatumumab hat keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Chlorambucil oder dessen wirksamen Metaboliten, Phenylessigsäurelost.

Die Wirksamkeit von Lebend- oder inaktivierten Impfstoffen kann durch Ofatumumab beeinträchtigt werden. Daher sollte eine gleichzeitige Gabe dieser Arzneimittel mit Ofatumumab vermieden werden. Wenn eine zeitgleiche Gabe für unvermeidbar gehalten wird, muss der Nutzen gegen die Risiken einer Impfung bei Patienten unter einer Ofatumumab-Therapie abgewogen werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft:

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Arzerra bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf Teratogenität (siehe «Präklinische Daten»).

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Arzerra und über einen Zeitraum von mindestens zwölf Monaten nach der letzten Verabreichung eine wirksame und sichere Methode der Schwangerschaftsverhütung anwenden.

Arzerra darf bei schwangeren Frauen nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig.

Stillzeit:

Die Sicherheit einer Anwendung von Arzerra in der Stillzeit ist nicht bekannt. Es ist nicht bekannt, ob Arzerra in die Muttermilch übergeht.

Die Exkretion von Arzerra in die Milch wurde bisher nicht untersucht. Da maternales IgG in die Muttermilch übergeht, wird empfohlen, während der Gesamtdauer der Behandlung mit Arzerra nicht zu stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Arzerra auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Die pharmakologischen Daten zu Arzerra lassen keine Rückschlüsse auf nachteilige Auswirkungen auf derartige Aktivitäten zu. Bei der Beurteilung der Befähigung des Patienten zur Ausübung von Aufgaben, die Urteilsvermögen, motorische und kognitive Fähigkeiten voraussetzen, sind der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Arzerra zu berücksichtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Das Gesamtsicherheitsprofil von Ofatumumab bei (bislang unbehandelter und rezidivierender oder refraktärer) CLL beruht auf Daten von 511 Patienten in klinischen Studien (siehe «Klinische Studien»). Diese umfassen 250 Patienten, die mit Ofatumumab allein behandelt wurden (Patienten mit rezidivierender oder refraktärer CLL) und 261 Patienten, die in Kombination dazu ein Alkylans erhielten (Patienten mit bislang unbehandelter CLL, die für eine Therapie auf Fludarabin-Basis nicht in Betracht kommen).

Als häufigste UAW wurden bei den Patienten, die im Rahmen klinischer Studien Ofatumumab erhielten, Infusionsreaktionen beobachtet, die bei 68% (348/511) der Patienten zu verschiedenen Zeitpunkten während der Therapie auftraten. Die Mehrzahl der Infusionsreaktionen wies den Schweregrad 1 oder 2 auf. Bei 8% der Patienten traten zu verschiedenen Zeitpunkten während der Therapie Infusionsreaktionen des Schweregrad ≥3 auf. 2% der Infusionsreaktionen führten zu einem Abbruch der Behandlung. In den klinischen Studien traten keine tödlichen Impfreaktionen auf, nach Markteinführung wurden jedoch Fälle von Impfreaktionen mit tödlichem Ausgang gemeldet (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei insgesamt 162 Patienten (73%) der 223 in die Zulassungsstudie eingeschlossenen Patienten mit rezidivierender oder refraktärer CLL traten bakterielle, virale oder Pilz-Infektionen auf; bei 64 (29%) der 223 Patienten traten Infektionen vom Grad ≥3 auf. Bei einundzwanzig (9%) der 223 Patienten verlief die Infektion letal. Der Anteil der letal verlaufenden Infektionen in der Fludarabin- und Alemtuzumab-refraktären Gruppe betrug 14%.

In der pivotalen komparativen Studie wurde bei 41 Patienten (23 Patienten, die mit Ofatumumab und Chlorambucil behandelt wurden, 18 Patienten, die mit Chlorambucil allein behandelt wurden) eine prolongierte Neutropenie (definiert als Neutropenie vom Grad 3 oder 4, die sich 24 bis 42 Tage nach der letzten Behandlung nicht zurückgebildet hat) festgestellt. Neun mit Ofatumumab und Chlorambucil behandelte Patienten und 3 mit Chlorambucil allein behandelte Patienten entwickelten eine spät auftretende Neutropenie, definiert als Neutropenie vom Grad 3 oder 4, die mindestens 42 Tage nach der Behandlung beginnt.

Die beobachteten unerwünschten Reaktionen mit Arzerra allein oder in Kombination mit einer Alkylans sind nachfolgend nach der Häufigkeit wiedergegeben. Häufigkeitskategorien:

sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (23%), Anämie (13%).

Häufig: Febrile Neutropenie, Thrombozytopenie, Leukopenie.

Gelegentlich: Agranulozytose, Koagulopathie, Erythroblastopenie, Lymphopenie.

Infektionen und Infestationen

Sehr häufig: Infektionen der unteren Atemwege einschliesslich Pneumonie (15%), Infektion der oberen Atemwege (27%).

Häufig: Sepsis einschliesslich neutropenische Sepsis und septischer Schock, Herpes-Virus-Infektion, Infektion der Harnwege.

Gelegentlich: Progressive Multifokale Leukoenzephalopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Selten: Hepatitis B (Infektion und Reaktivierung) (Post Marketing Daten, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr häufig: Infusionsreaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Häufig: Hypersensitivität*, anaphylaktische Reaktionen, einschliesslich anaphylaktischer Schock*.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Tumorlysesyndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie*.

Gelegentlich: Bradykardie*.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertonie*, Hypotonie*.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Pharyngolaryngeale Schmerzen*, Dyspnoe*, Husten*, Bronchospasmus*, Schmerzen in der Brust*, verstopfte Nase*, Hypoxie*.

Gelegentlich: Lungenödeme*.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit* (11%).

Häufig: Durchfall*.

Gelegentlich: Dünndarmverschluss (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Ausschlag (15.6%)*.

Häufig: Juckreiz*, Urtikaria*, Rötung*.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Rückenschmerzen*.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fieber* (10%).

Häufig: Müdigkeit*, Schüttelfrost*, Rigor*, übermässiges Schwitzen*, Zytokin-Freisetzungssyndrom*.

* Diese Ereignisse können wahrscheinlich Ofatumumab im Rahmen einer Infusionsreaktion zugeschrieben werden. Typischerweise treten sie nach Beginn der Infusion und innert 24 Stunden nach Ende der Infusion auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Es liegen keine Daten zur Überdosierung von Arzerra aus klinischen Studien vor.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XC10

Wirkungsmechanismus:

Ofatumumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper (IgG1kappa) gegen CD20, der an beide extrazellulären Schleifen des CD20-Moleküls, die kleine und die grosse, bindet. CD20 wird auf Prä-B-Zellen bis reifen B-Lymphozyten sowie auf B-Zell-Lymphomen exprimiert. Bei der CLL ist die CD20-Expression im Allgemeinen niedrig.

Nach der Bindung von Ofatumumab an CD20 kommt es zu einer Komplement-abhängigen Zytotoxizität mit resultierender Lyse von normalen B-Zellen und B-Lymphomzellen. Darüber hinaus bewirkt die Bindung von Ofatumumab die Induktion antikörperabhängiger, zellvermittelter Zytotoxizität. Es kommt zur Lyse von Zellen mit hoher oder geringer CD20-Expression, sowie von Rituximab-resistenten Zellen.

Die Anzahl der B-Zellen im peripheren Blut verringerte sich in der Hx-CD20-406 Studie nach der ersten Infusion von Arzerra um 22% und um 92% nach der achten Infusion. Die Anzahl der peripheren B-Zellen blieb bei den meisten Patienten im weiteren Therapieverlauf gering wobei sie bei ansprechenden Patienten bis zu 15 Monate nach der letzten Dosis unter dem Ausgangswert blieb. In der Hx-CD20-402 Studie verringerte sich die Anzahl peripherer B-Zellen um 55% nach der ersten Infusion von Arzerra und um 97% nach der vierten Infusion. Die Anzahl peripherer B-Zellen blieb während 9-12 Monaten nach Beendigung der Therapie mit Arzerra bei einigen der Patienten weiterhin gering.

In Patienten mit bislang unbehandelter CLL betrug der mediane Rückgang der Anzahl der B-Zellen nach dem ersten Zyklus und vor dem sechsten monatlichen Zyklus 94% bzw. >99% bei Ofatumumab in Kombination mit Chlorambucil und 73% bzw. 97% bei Chlorambucil allein. Sechs Monate nach der letzten Dosis betrug der mediane Rückgang der Anzahl der B-Zellen >99% bei Ofatumumab in Kombination mit Chlorambucil und 94% bei Chlorambucil allein.

Immunogenität:

Serumproben von mehr als 440 Patienten des klinischen CLL-Programms wurden (mittels Enzyme Linked Immunosorbent Assay (ELISA) oder Elektrochemilumineszenz) während und nach dem 4- bis 45-wöchigen Behandlungszeitraum auf Anti-Ofatumumab-Antikörper getestet. Bei den CLL-Patienten kam es nach der Behandlung mit Ofatumumab zu keiner Bildung von Anti-Ofatumumab-Antkörpern.

Klinische Studien:

Die Wirksamkeit von Arzerra wurde in Patienten mit bislang unbehandelter CLL, die für eine Therapie auf Fludarabin-Basis nicht in Betracht kamen, sowie 2 klinischen Studien (Hx CD20 406 und Hx-CD20-402) in Patienten mit rezidivierender oder refraktärer CLL untersucht.

Bislang unbehandelte CLL:

(Eine randomisierte, offene, multizentrische Studie mit parallelen Armen) untersuchte die Wirksamkeit von Ofatumumab in Kombination mit Chlorambucil im Vergleich zu Chlorambucil allein in 447 Patienten mit bislang unbehandelter CLL, die (z.B. aufgrund von fortgeschrittenem Alter oder Komorbiditäten) für eine Behandlung auf Fludarabin-Basis nicht in Betracht kamen. Die Patienten erhielten entweder Ofatumumab als monatliche intravenöse Infusion (Zyklus 1: 300 mg am Tag 1 und 1000 mg am Tag 8. Nachfolgende Zyklen: 1000 mg am Tag 1 alle 28 Tage) in Kombination mit Chlorambucil (10 mg/m2 p.o. an den Tagen 1-7 alle 28 Tage) oder Chlorambucil allein (10 mg/m2 p.o. an den Tagen 1-7 alle 28 Tage). Die Behandlung wurde über mindestens 3 Monate bis zum maximalen Ansprechen oder bis zu maximal 12 Zyklen gegeben. Das mediane Alter lag bei 69 Jahren (Spannweite: 35 bis 92 Jahre), 63% der Patienten waren männlich und 89% waren weisshäutig. Ca. 60% der Patienten erhielten 3-6 Zyklen Ofatumumab; 32% erhielten 7-12 Zyklen. Im Median schlossen die Patienten 6 Zyklen ab (Ofatumumab-Gesamtdosis: 6'300 mg).

Primärer Endpunkt war das mediane progressionsfreie Überleben (median progression-free survival, mPFS), das von einem geblindeten unabhängigen Prüfungskomitee anhand der aktualisierten Leitlinien der National Cancer Institute-sponsored Working Group (NCI-WG) (2008) beurteilt wurde. Ofatumumab in Kombination mit Chlorambucil führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung (71%) beim mPFS im Vergleich zu Chlorambucil allein (22,4 Monate vs. 13,1 Monate; HR: 0.57; 95% KI: 0.45-0.72). Hinsichtlich des PFS wurde durch den Zusatz von Ofatumumab bei allen Patienten ein Nutzen beobachtet, auch bei jenen mit ungünstigen biologischen Faktoren (wie z.B. 17p- oder 11q-Deletion, unmutierter IgVH-Mutationsstatus, β2M >3500 μg/l und ZAP-70-Expression).

Die Overall Response Rate (ORR) betrug 82% (95% KI 76,7; 87,1) für den Ofatumumab + Chorambucil-Kombinationsarm verglichen mit 69% (95% KI 62,1; 74,6)für den Chlorambucil-Monotherapiearm (P = 0,001). Mit einer vergleichbaren Progressionsrate (PR) von 67% in beiden Armen führte die höhere ORR im Ofatumumab + Chlorambucil-Kombinationsarm zu einer höheren Complete Response (CR + Cri) Rate im Vergleich zum Chlorambucil-Monotherapiearm (12% vs. 1%). Die mediane Dauer des Ansprechens war beim Ofatumumab + Chlorambucil-Kombinationsarm mit 22,1 Monaten 9 Monate länger als beim Chlorambucil-Monotherapiearm mit 13,2 Monaten (HR = 0,56; p <0,001).

Rezidivierende oder Refraktäre CLL:

In Hx-CD20-406 wurden 223 Patienten mit refraktärer CLL eingeschlossen, die im Mittel 5 vorangegangene Therapien einschliesslich Rituximab (57%) erhalten hatten. 207 Patienten waren entweder refraktär gegenüber der Therapie mit Fludarabin und Alemtuzumab (Double Refractory (DR), n=95), oder sie waren refraktär gegenüber Fludarabin und kamen wegen Lymphadenopathie nicht für eine Therapie mit Alemtuzumab in Frage (Bulky Fludarabine Refractory (BFR), n=112). Bei 215 Patienten mit zytogenetischen Ausgangsdaten (FISH) wiesen 47 Patienten eine 17p-Deletion, 82 Patienten eine 11q-Deletion, 39 Patienten eine Trisomie 12q, 11 Patienten eine 6q-Deletion und 109 Patienten eine 13q-Deletion auf. Bei 36 Patienten wurden keine zytogenetischen Abnormalitäten gefunden.

Die Patienten erhielten eine erste Infusion mit 300 mg Arzerra und bei allen folgenden Infusionen eine Dosis von 2'000 mg Arzerra. Das Infusionsschema sah acht aufeinander folgende wöchentliche Infusionen vor, und nach einer Pause von fünf Wochen gefolgt von jeweils einer Infusion alle vier Wochen in den nächsten vier Monaten. Die meisten Patienten (90%) erhielten mindestens acht Infusionen, 68% erhielten mindestens 10 Infusionen und 51% erhielten alle 12 Infusionen. Die Patienten erhielten im Rahmen dieser Studie im Durchschnitt insgesamt 18'542 mg Arzerra.

Primärer Endpunkt dieser pivotalen Studie (Hx-CD20-406) war die Beurteilung der Wirksamkeit von Arzerra anhand der Ansprechrate. Die Gesamt-Ansprechrate wurde von einem unabhängigen Ausschuss (Independent Response Committee) anhand der Richtlinien der National Cancer Institute Working Group (NCIWG) für CLL von 1996 bestimmt.

Die Gesamt-Ansprechraten betrugen 49% in der gegenüber Fludarabin und Alemtuzumab refraktären (DR)-Gruppe und 43% in der «Bulky Fludarabin Refractory» (BFR)-Gruppe. Patienten (n=16), die eine Behandlung mit Fludarabin und/oder Alemtuzumab nicht vertrugen oder dafür nicht in Frage kamen, hatten eine Ansprechrate von 63%.

Patienten, die zuvor Rituximab als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Medikationen erhalten hatten, sprachen vergleichbar häufig auf die Therapie mit Arzerra an (DR-Gruppe 45%, BFR-Gruppe 38%) wie Patienten, die zuvor keine Therapie mit Rituximab erhalten hatten (DR-Gruppe 56%, BFR-Gruppe 49%).

Patienten mit chromosomalen Aberrationen sprachen auch auf die Therapie an. Patienten mit 17p-Deletionen hatten Ansprechraten von 37% in der DR-Gruppe und 21% in der BFR-Gruppe. Patienten mit 11q-Deletionen hatten Ansprechraten von 47% und 53% in der DR-, bzw. der BFR-Gruppe.

In der DR-Gruppe betrug das mediane Gesamtüberleben 13.9 Monate, bei einem progressionsfreien Überleben von 4.6 Monaten (BFR-Gruppe: 17.4 resp. 5.5 Monate). Die mediane Dauer des Ansprechens betrug in der DR-Gruppe 5.5 Monate (BFR-Gruppe: 6.4 Monate) und die mediane Zeit bis zur nächsten CLL-Therapie 8.5 Monate (BFR-Gruppe: 8.2 Monate).

Verbesserungen wurden auch in Bezug auf symptomatische Beschwerden, Lymphadenopathie und Organomegalie gefunden:

In der Gruppe DR und BFR normalisierte sich die Lymphozytenzahl (≤4× 10⁹) bei 51% und 43% der Patienten, die Lymphadenopathie besserte sich um ≥50% bei 58% und 56% der Patienten und bildete sich völlig zurück bei 19% und 15% der Patienten. Eine vollständige Rückbildung der Splenomegalie fand sich bei 49% und 41% und der Hepatomegalie bei 46% und 53% der Patienten.

Pharmakokinetik

Pharmakokinetische Daten sind von 215 Patienten mit refraktärer CLL verfügbar. Die C_max nach der ersten Infusion von 300 mg Ofatumumab betrug 61 µg/mL. Nach der achten wöchentlichen Infusion (siebte Infusion von 2'000 mg) betrug die C_max 1'391 µg/mL und das geometrische Mittel für die AUC_(0-∞₎ war bei 463'418 µg.h/mL. Nach der zwölften Infusion (vierte monatliche Infusion, 2'000 mg) betrug das geometrische Mittel für C_max 827 µg/mL und das geometrische Mittel für die AUC_(0-∞₎ war bei 203'536 µg.h/mL. Bei Patienten mit bislang unbehandelter CLL, die Ofatumumab und Chlorambucil erhielten, betrug das geometrische Mittel für C_max nach der ersten Infusion (300 mg), der 1000 mg-Infusion am Tag 8 und der 1000 mg-Infusion des vierten monatlichen Zyklus 52 µg/mL, 241 µg/mL bzw. 285 µg/mL; das geometrische Mittel für die AUC_(0-τ) im vierten Zyklus betrug 65'100 µg.h/mL.

Distribution

Die Verteilung von Ofatumumab entspricht dem Plasmavolumen.

Metabolismus

Ofatumumab wird wie andere Antikörper durch proteolytische Enzyme metabolisiert.

Elimination

Die Werte der Clearance und der Eliminationshalbwertszeit betrugen in Patienten mit rezidivierender oder refraktärer CLL nach der ersten Infusion 64 mL/h und 1,3 Tage, 8.5 mL/h und 11.5 Tage nach der vierten Infusion 11.7 mL/h und 13.6 Tage nach der achten Infusion und 12.1 mL/h und 11.5 Tage nach der zwölften Infusion.

Bei Patienten mit bislang unbehandelter CLL, die Ofatumumab und Chlorambucil erhielten, lagen die geometrischen Mittelwerte für Clearance und Eliminationshalbwertszeit von Ofatumumab nach der vierten Infusion bei 15.4 mL/h (Spannweite 4.1-146 mL/h) und 18.5 Tagen (Spannweite 2.7-82.6 Tage).

Kinetik spezieller Patientengruppen:

Ältere Patienten (65 Jahre oder älter)

Nach den Ergebnissen einer studienübergreifenden populationspharmakokinetischen Analyse mit Patienten im Alter von 21 bis 87 Jahren stellt das Lebensalter keinen bedeutenden Faktor für die Pharmakokinetik von Ofatumumab dar.

Kinder und Jugendliche

Es sind keine pharmakokinetischen Daten pädiatrischer Patienten verfügbar.

Geschlecht

Das Geschlecht hatte einen mässigen Einfluss auf das zentrale Distributionsvolumen von Ofatumumab, in einer Populationsanalyse über mehrere Studien, wobei höhere C_max- und AUC-Werte bei weiblichen Patienten beobachtet wurden. Diese Effekte wurden als klinisch nicht relevant eingestuft, eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.

Nierenfunktionsstörungen

Da Ofatumumab nicht über die Nieren eliminiert wird, wurden keine relevanten Änderungen der Pharmakokinetik in einer populationspharmakokinetischen Analyse in Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >30 mL/h gefunden.

Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine formalen Studien zur Untersuchung der Auswirkung einer Leberfunktionsstörung durchgeführt. Ofatumumab wird durch ubiquitär vorkommende proteolytische Enzyme abgebaut, deshalb ist es unwahrscheinlich, dass die Leberfunktion einen Einfluss auf die Elimination von Ofatumumab hat.

Präklinische Daten

Da es sich bei Ofatumumab um einen monoklonalen Antikörper handelt, wurden mit Ofatumumab keine Studien zur Genotoxizität und Karzinogenität durchgeführt.

Die intravenöse Verabreichung von Ofatumumab an trächtige Cynomolgus-Affen in Dosen von 20 mg/kg und 100 mg/kg einmal wöchentlich ab Tag 20 bis 50 der Trächtigkeit ergab keine Hinweise auf maternale Toxizität, Entwicklungstoxizität oder Teratogenität.

In beiden Dosierungen führte die Ofatumumab-Verabreichung zu einer Depletion zirkulierender B-Zellen beim Muttertier, mit Zeichen einer initialen Erholung der B-Zellen 50 Tage nach der letzten Dosis. Nach Sectio am Tag 100 der Schwangerschaft zeigten die Foeten von Ofatumumab-behandelten Muttertieren verringerte mediane B-Zell-Zahlen (auf ca. 10% der Kontrollwerte), verringerte B-Zell-Zahlen in der Milz (auf ca. 15-20% der Kontrollwerte) und verringertes Milzgewicht (verglichen mit Kontrollwerten um 15% in der niedrigen Dosis und um 30% in der Hoch-Dosis-Gruppe).

Die Foeten derjenigen behandelten Muttertiere, welche eine Antikörperantwort gegen Ofatumumab zeigten, hatten höhere B-Zell-Werte und eine höheres Milzgewicht verglichen mit den Foeten anderer behandelter Muttertiere. Dies deutet auf eine partielle Erholung in denjenigen Tieren hin, welche Anti-Ofatumumab-Antikörper entwickeln. Ein im Median um 15% verringertes Thymusgewicht wurde beobachtet in Foeten, deren Muttertiere behandelt wurden mit einer Dosis, die dem 3,5-fachen der menschlichen Ofatumumab-Dosis entspricht. Die biologische Bedeutung von verringertem Plazenta- und Thymusgewicht ist unbekannt.

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Ofatumumab auf die menschliche Fertilität vor. Die Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität wurden bisher nicht tierexperimentell untersucht.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Arzerra soll nicht mit anderen Produkten ausser 0,9% NaCl-Lösung verdünnt werden (siehe «Hinweise für die Handhabung»).

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Stabilität

Arzerra (Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) enthält keine Konservierungsstoffe; die Verdünnung muss daher unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Die verdünnte Infusionslösung muss unter 25 °C aufbewahrt und innerhalb von 24 Stunden nach der Herstellung verwendet werden. Nach Ablauf dieser Frist übrig gebliebene Infusionslösung ist zu verwerfen.

Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 48 Stunden bei 25 °C nachgewiesen.

Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten muss die gebrauchsfertige Lösung sofort verwendet werden. Wird die gebrauchsfertige Lösung nicht sofort eingesetzt, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Rekonstitution/Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt ist, darf die gebrauchsfertige Lösung normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C aufbewahrt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Die Arzerra-Durchstechflaschen (20 mg/mL), welche das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten, sind in der Originalpackung, vor Licht geschützt im Kühlschrank (2-8 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren. Nicht einfrieren!

Hinweise für die Handhabung:

Arzerra ist in farblosen Einweg-Glas-Durchstechflaschen Typ I mit latexfreiem Gummistopfen und Aluminiumkappe erhältlich.

Herstellen der Infusionslösung:

1) Vor der Verdünnung von Arzerra

Die Durchstechflasche mit Arzerra für diese Prüfung nicht schütteln.

Das Arzerra Konzentrat vor der Verdünnung auf Niederschläge und Verfärbungen untersuchen. Arzerra ist eine farblose bis leicht gelbliche Flüssigkeit. Bei sichtbaren Verfärbungen darf das Arzerra Konzentrat nicht verwendet werden. Die Lösung sollte klar und frei von Partikeln sein.

2) Herstellen der Infusionslösung

Das Arzerra Konzentrat muss vor der Verabreichung unter aseptischen Bedingungen mit 0,9%iger Kochsalzlösung verdünnt werden.

Dosis von 300 mg: 3 Durchstechflaschen zu 100 mg/5 mL verwenden (insgesamt 15 mL, 5 mL pro Durchstechflasche).

Aus einem Infusionsbeutel mit 1'000 mL Inhalt 15 mL 0,9%ige Natriumchloridlösung für Infusionszwecke entnehmen und verwerfen.

Aus drei Durchstechflaschen jeweils 5 mL Arzerra aufziehen und in den 1'000-mL-Beutel injizieren.

Nicht schütteln; die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Umdrehen mischen.

Dosis von 1'000 mg: 1 Durchstechflasche zu 1'000 mg/50 mL verwenden (insgesamt 50 mL, 50 mL pro Durchstechflasche).

Aus einem Infusionsbeutel mit 1'000 mL Inhalt 50 mL 0,9%ige Natriumchloridlösung für Infusionszwecke entnehmen und verwerfen.

Aus 1 Durchstechflasche 50 mL Ofatumumab aufziehen und in den 1'000-mL-Beutel injizieren.

Nicht schütteln; die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Umdrehen mischen.

Dosis von 2'000 mg: 2 Durchstechflaschen zu 1'000 mg/50 mL verwenden (insgesamt 100 mL, 50 mL pro Durchstechflasche).

Aus einem Infusionsbeutel mit 1'000 mL Inhalt 100 mL 0,9%ige Natriumchloridlösung für Infusionszwecke entnehmen und verwerfen.

Aus 2 Durchstechflaschen jeweils 50 mL Arzerra aufziehen und in den 1'000-mL-Beutel injizieren.

Nicht schütteln; die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Umdrehen mischen.

3) Verabreichen der verdünnten Lösung

Arzerra darf nicht als intravenöse Bolusinjektion verabreicht werden, sondern sollte mittels einer Infusionspumpe infundiert werden.

Die Infusion muss innerhalb von 24 Stunden nach Herstellung der Infusionslösung abgeschlossen sein. Nach Ablauf dieser Frist ist die nicht verwendete Lösung zu verwerfen.

Arzerra darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder intravenösen Lösungen gemischt oder gleichzeitig infundiert werden. Um dies zu vermeiden, die Infusionsschläuche vor und nach der Verabreichung von Arzerra mit 0,9%iger Natriumchloridlösung spülen.

Bislang unbehandelte CLL:

Die erste Infusion über einen peripheren Venenzugang oder einen Verweilkatheter nach folgendem Zeitplan über insgesamt 4,5 Stunden verabreichen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Zeitplan für Infusion 1:

Zeit (Minuten)	mL/Stunde
0–30	12
31–60	25
61–90	50
91–120	100
121-150	200
151-180	300
180 +	400

Wurde die erste Infusion ohne schwere Nebenwirkungen abgeschlossen, werden die verbleibenden Infusionen (2-13) von 1000 mg über einen peripheren Venenzugang oder einen Verweilkatheter nach folgendem Zeitplan über 4 Stunden verabreicht (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Zeitplan für Infusion 2 bis 13:

Zeit (Minuten)	mL/Stunde
0–30	25
31–60	50
61–90	100
91–120	200
121 +	400

Rezidivierende oder Refraktäre CLL

Die erste und zweite Infusion über einen peripheren Venenzugang oder einen Verweilkatheter nach folgendem Zeitplan über insgesamt 6,5 Stunden verabreichen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Zeitplan für Infusionen 1 und 2:

Zeit (Minuten)	mL/Stunde
0–30	12
31–60	25
61–90	50
91–120	100
121 +	200

Wurde die zweite Infusion ohne schwere Nebenwirkungen abgeschlossen, werden die verbleibenden Infusionen (3–12) über einen peripheren Venenzugang oder einen Verweilkatheter nach folgendem Zeitplan über insgesamt 4 Stunden verabreicht (siehe «Dosierung/Anwendung»).