Aloxi®

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Palonosetronum 0,05 mg ut palonosetroni hydrochloridum.

Hilfsstoffe: Mannitolum, natrii edetas, natrii citras, acidum citricum monohydricum, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 1 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Ampulle der Lösung zur Injektion enthält: 0,25 mg Palonosetron in 5 ml Lösung (0,05 mg/ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Aloxi zur Injektion ist indiziert:

zur Prävention von akuter Übelkeit und Erbrechen bei stark emetogener zytostatischer Chemotherapie;

zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei mässig emetogener zytostatischer Chemotherapie.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene

0,25 mg als einmaliger intravenöser Bolus etwa 30 Minuten vor Beginn jeder antikanzerogenen Chemotherapie. Aloxi muss während einer Zeitdauer von 30 Sekunden injiziert werden.

Aloxi soll ausschliesslich vor Beginn der Chemotherapie angewendet werden.

Die Prävention von Übelkeit und Erbrechen, induziert durch eine stark emetogene Chemotherapie, kann durch Hinzufügen eines vor der Chemotherapie verabreichten Corticosteroids (z.B. Dexamethason) verbessert werden.

Ältere Patienten

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Aloxi darf bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden bis weitere Daten zur Verfügung stehen.

Spezielle Patientengruppen

Bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kontraindikationen

Aloxi ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Da Palonosetron die Dickdarmpassage verlängern kann, sollten Patienten mit anamnestischer Obstipation oder Anzeichen eines subakuten Ileus nach der Gabe von Aloxi überwacht werden. Zwei Fälle von Obstipation mit Stuhlverhaltung, die eine stationäre Einweisung erforderlich machten, wurden nach der Gabe von 0,75 mg Palonosetron während klinischen Studien berichtet.

In allen untersuchten Dosierungen führte Palonosetron nicht zu einer klinisch relevanten Verlängerung des QTc-Intervalls. Wie bei anderen 5HT₃-Antagonisten ist jedoch bei gleichzeitiger Gabe von Palonosetron mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern oder bei Patienten, bei denen das QT-Intervall verlängert ist oder die zu einer solchen Verlängerung neigen, Vorsicht geboten.

Aloxi darf nicht zusammen mit anderen 5-HT₃-Antagonisten verabreicht werden, da diese Kombination noch nicht ausreichend untersucht worden ist.

Die Wirksamkeit gegen verzögerte Übelkeit und Erbrechen bei stark emetogenen Chemotherapien aufgrund einer Krebserkrankung ist nicht erwiesen. Ausser im Zusammenhang mit einer weiteren Chemotherapeutika-Gabe soll Aloxi in den Tagen nach der Chemotherapie weder zur Vorbeugung noch zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen eingesetzt werden.

Es dürfen keine anderen 5-HT₃-Antagonisten als Notfallmedikation verabreicht werden, da die entsprechende klinische Erfahrung sehr beschränkt ist.

Dexamethason oder Metoclopramid können als Notfallmedikation verabreicht werden.

Interaktionen

Palonosetron wird hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert, mit geringfügigem Beitrag der Isoenzyme CYP3A4 und CYP1A2. Auf Basis von in vitro-Studien ist Palonosetron in klinischen Konzentrationen weder Induktor noch Inhibitor von Cytochrom P450-Isoenzymen.

In präklinischen Studien hemmte Palonosetron die antitumorale Aktivität von fünf untersuchten Chemotherapeutika nicht (Cisplatin, Cyclophosphamid, Cytarabin, Doxorubicin und Mitomycin C).

In klinischen Studien wurde keine signifikante pharma­kokinetische Interaktion zwischen einer einmaligen intra­venösen Dosis von Palonosetron und von oralem Meto­clopramid im Steady-state beobachtet.

In einer auf einer Population basierenden pharmakokinetischen Analyse wurde bei gleichzeitiger Gabe von CYP2D6-Induktoren sowie von CYP2D6-Inhibitoren keine signifikante Wirkung auf die Clearance von Palonosetron beobachtet.

Die gleichzeitige Gabe von Palonosetron und Corticosteroiden, Analgetika, Antiemetika/Antivertiginosa, Spasmolytika und Anticholinergika war unbedenklich.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft/Stillzeit

Für Aloxi liegen keine klinischen Daten im Falle von exponierten Schwangerschaften vor.

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen. Beim Verschreiben von Aloxi an schwangere Frauen ist höchste Vorsicht geboten.

Es ist nicht bekannt, ob Aloxi mit der Muttermilch ausgeschieden wird. Deshalb soll es bei stillenden Frauen nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Da Palonosetron Schwindel, Schläfrigkeit oder Müdigkeit hervorrufen kann, sollten die Patienten davor gewarnt werden, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien erwiesen sich bei einer Dosis von 0,25 mg (insgesamt 633 Patienten) die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zumindest möglicherweise mit Aloxi im Zusammenhang standen, als Kopfschmerzen (9%) und Obstipation (5%).

In den klinischen Studien wurden folgende unerwünschte Ereignisse beobachtet, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit Aloxi im Zusammenhang standen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich ≥0,1%, <1%: Hyperkaliämie, Stoffwechselstörungen, Hypokalzämie, Anorexie, Hyperglykämie, Appetitverlust.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich ≥0,1%, <1%: Angst, euphorische Stimmung.

Störungen des Nervensystems

Häufig ≥1%, <10%: Kopfschmerzen, Schwindel.

Gelegentlich ≥0,1%, <1%: Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Parästhesie, Hypersomnie, periphere sensorische Neuropathie.

Augenleiden

Gelegentlich ≥0,1%, <1%: Augenreizung, Amblyopie.

Hörstörungen und Störungen des Labyrinths

Gelegentlich ≥0,1%, <1%: Reisekrankheit, Tinnitus.

Störungen des Herzens

Gelegentlich ≥0,1%, <1%: Tachykardie, Bradykardie, Ex­trasystolen, Myokardischämie, Sinustachykardie, Sinusarrhythmie, supraventrikuläre Extrasystolen, Verlängerung des QT-Intervalls.

Vaskuläre Störungen

Gelegentlich ≥0,1%, <1%: Hypotonie, Hypertonie, Venenverfärbung, Venendehnung.

Gastrointestinale Störungen

Häufig ≥1%, <10%: Obstipation, Diarrhö.

Gelegentlich ≥0,1%, <1%: Dyspepsie, Schmerzen im Oberbauch, Mundtrockenheit, Bauchschmerzen, Schluckauf, Blähungen.

Hepato-biliäre Störungen

Gelegentlich ≥0,1%, <1%: Hyperbilirubinämie.

Störungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich ≥0,1%, <1%: Allergische Dermatitis, juckender Ausschlag.

Störungen der Skelettmuskulatur und des Bindegewebes

Gelegentlich ≥0,1%, <1%: Arthralgie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich ≥0,1%, <1%: Harnverhaltung, Glykosurie.

Allgemeine Störungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich ≥0,1%, <1%: Asthenie, Pyrexie, Müdigkeit, Schwäche, Hitzegefühl, grippeähnliche Erkrankung.

Untersuchungen

Gelegentlich ≥0,1%, <1%: Erhöhte Transaminase-Werte, verminderter Blutkaliumspiegel.

Sehr seltene Fälle (<1/10’000) von Überempfindlichkeitsreaktionen und Reaktionen am Injektionsort (Brennen, Verhärtung, Beschwerden und Schmerzen) wurden im Rahmen der Pharmacovigilance angegeben.

Überdosierung

Es wurden bisher keine Fälle von Überdosierung gemeldet. In klinischen Studien wurden Dosen von bis zu 6 mg angewendet. Die dabei beobachtete Inzidenz unerwünschter Ereignisse war mit jener bei der Dosierung von 0,25 mg vergleichbar. Es waren keine Dosis-Wirkungs-Beziehungen zu beobachten. Sollte der unwahrscheinliche Fall einer Überdosierung mit Aloxi eintreten, sollte diese mit unterstützenden Massnahmen behandelt werden. Es wurden keine Dialyse-Studien durchgeführt; aufgrund des grossen Verteilungsvolumens ist eine Dialyse jedoch vermutlich keine effektive Therapie bei einer Überdosierung mit Aloxi.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A04AA05

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Palonosetron ist ein hoch selektiver 5HT₃-Rezeptor-Antagonist mit einer hohen Bindungsaffinität zu diesem Rezeptor und einer geringen bzw. inexistenten Affinität zu anderen Rezeptoren, einschliesslich der anderen serotonergen Rezeptoren.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit der Injektion einer Einzeldosis Palonosetron zur Prävention von akuter Übelkeit und Erbrechen bei mässig und stark emetogener Chemotherapie ist in drei Phase-III-Studien untersucht worden. In diesen Doppelblindstudien wurden die komplette Ansprechrate (keine Emesis und keine Notfallmedikation) sowie andere sekundäre Wirksamkeitsendpunkte während 120 Stunden nach Gabe der Chemotherapie bewertet.

Zwei doppelblinde Phase-III-Studien mit 1132 Patienten verglichen Palonosetron in i.v.-Einzeldosis mit Ondansetron (32 mg) in i.v.-Einzeldosis (Studie 1) oder mit Dolasetron (100 mg) (Studie 2) in i.v.-Gabe 30 Minuten vor einer mässig emetogenen Chemotherapie mit Carboplatin, Cisplatin ≤50 mg/m², Cyclophosphamid <1500 mg/m², Doxorubicin >25 mg/m², Epirubicin, Irinotecan und Methotrexat >250 mg/m². In Studie 1 erfolgte keine gleichzeitige Verabreichung von Corticosteroiden (Dexamethason) zur Prophylaxe, in Studie 2 erhielten nur 4–6% der Patienten eine solche Medikation.

Eine doppelblinde Phase-III-Studie mit 667 Patienten verglich Palonosetron in i.v.-Einzeldosis mit Ondansetron (32 mg) in i.v.-Einzeldosis (Studie 3) 30 Minuten vor einer hoch emetogenen Chemotherapie mit Cisplatin ≥60 mg/m², Cyclophosphamid >1500 mg/m² und Dacarbazin. 67% der Patienten erhielten vor der Einleitung der Chemotherapie Corticosteroide (Dexamethason) zur Prophylaxe.

Diese Studien zeigen, dass akute Übelkeit und Erbrechen (0–24 h) in Zusammenhang mit den anfänglichen Zyklen mässig und hoch emetogener Chemotherapie aufgrund von Krebserkrankungen mit Palonosetron wirksam verhindert werden konnten. In Studie 3 war die Wirksamkeit höher, wenn gleichzeitig prophylaktisch Corticosteroide verabreicht wurden. Diese Studien belegen weiter, dass Übelkeit und Erbrechen in Verbindung mit Chemotherapiezyklen mit mässigem Emesisrisiko mit Palonosetron während 120 Stunden (5 Tage) nach diesen Zyklen vorgebeugt werden kann.

Die pivotalen Studien waren nicht darauf ausgerichtet, die Wirksamkeit von Palonosetron für verzögerte Übelkeit und Erbrechen zu beurteilen.

Die Ergebnisse der Studien zur mässig emetogenen Chemotherapie und der Studie zur hoch emetogenen Chemotherapie sind in den folgenden Tabellen zusammengefasst.

Die Verträglichkeit von Palonosetron bei wiederholten Chemotherapiezyklen (bis zu 9 Zyklen) wurde in einer offenen Studie beurteilt. Palonosetron wurde während allen Zyklen gut vertragen.

Tabelle 1: Prozentsatz der ansprechenden Patienten¹ nach Therapiegruppe und Phase (in den Studien mit mässig emetogener Chemotherapie im Vergleich zu Ondansetron)

¹ Intent-to-treat-Kohorte.

² Die Studie war dazu konzipiert, die Nicht-Unterlegenheit zu zeigen. Eine untere Grenze über –15% zeigt die Nicht-Unterlegenheit von Aloxi gegenüber der Vergleichssubstanz.

³ Chi-Quadrat-Test. Signifikanzniveau α = 0,05.

Tabelle 2: Prozentsatz der ansprechenden Patienten¹ nach Therapiegruppe und Phase (in der Studie mit mässig emetogener Chemotherapie im Vergleich zu Dolasetron)

¹ Intent-to-treat-Kohorte.

² Die Studien waren dazu konzipiert, die Nicht-Unterlegenheit zu zeigen. Eine untere Grenze über –15% zeigt die Nicht-Unterlegenheit von Aloxi gegenüber der Vergleichssubstanz.

³ Chi-Quadrat-Test. Signifikanzniveau α = 0,05.

Tabelle 3: Prozentsatz der ansprechenden Patienten¹ nach Therapiegruppe und Phase (in der Studie mit hoch emetogener Chemotherapie im Vergleich zu Ondansetron)

¹ Intent-to-treat-Kohorte.

² Die Studien waren dazu konzipiert, die Nicht-Unterlegenheit zu zeigen. Eine untere Grenze über –15% zeigt die Nicht-Unterlegenheit von Aloxi gegenüber der Vergleichssubstanz.

³ Chi-Quadrat-Test. Signifikanzniveau α = 0,05.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach intravenöser Gabe ist die maximale Plasmakonzentration (C_max) und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC_{0–unendlich}) im Allgemeinen im Dosisbereich von 0,3–90 µg/kg bei Gesunden und Krebspatienten dosisproportional.

Distribution

Das Verteilungsvolumen von Palonosetron beträgt in der empfohlenen Dosierung etwa 6,9 bis 7,9 l/kg. Etwa 62% des Palonosetrons sind an Plasmaproteine gebunden.

Nach intravenöser Gabe folgt auf eine anfängliche Abnahme der Plasmakonzentrationen eine langsame Elimination aus dem Organismus.

Metabolismus

Palonosetron wird etwa zu 50% in zwei primäre Metaboliten umgewandelt, die im Vergleich zu Palonosetron über weniger als 1% der antagonistischen Wirkung am 5HT₃-Rezeptor verfügen. In-vitro-Studien zur Metabolisierung haben gezeigt, dass CYP2D6 und, in geringerem Masse, CYP3A4 und CYP1A2 am Metabolismus von Palonosetron beteiligt sind. Die klinisch-pharmakokinetischen Parameter differieren jedoch zwischen schwachen und starken Induktoren des Metabolismus von CYP2D6-Substraten nicht signifikant. In klinisch relevanten Konzentrationen hemmt Palonosetron weder die Cytochrom P450-Isoenzyme noch induziert es sie.

Elimination

Nach einer intravenösen Einzeldosis von 10 µg/kg [14C]-Palonosetron wurden etwa 80% der Dosis innerhalb von 144 Stunden im Urin wiedergefunden, Palonosetron als unveränderter Wirkstoff machte etwa 40% der gegebenen Dosis aus. Die terminale Eliminationshalbwertzeit beträgt etwa 40 Stunden. Zehn Prozent der Patienten haben eine terminale Halbwertszeit von über 100 Stunden. Nach einer einmaligen Bolus-Gabe bei Gesunden betrug die Gesamtkörperclearance von Palonosetron 173 ± 73 ml/min und die renale Clearance 53 ± 29 ml/min.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten: Das Alter beeinflusst die Pharmakokinetik von Palonosetron nicht. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Geschlecht: Das Geschlecht beeinflusst die Pharmakokinetik von Palonosetron nicht. Aufgrund des Geschlechts ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Pädiatrische Patienten: Für Patienten unter 18 Jahren stehen keine pharmakokinetischen Daten zur Verfügung.

Nierenfunktionsstörung

Eine geringe bis mässige Nierenfunktionsstörung beeinflusst die pharmakokinetischen Parameter von Palonosetron nicht signifikant. Bei einer schweren Nierenfunktionsstörung ist die renale Clearance verringert, die Gesamtkörperclearance ist bei diesen Patienten jedoch der bei Gesunden ähnlich. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Für Hämodialysepatienten stehen keine pharmakokinetischen Daten zur Verfügung.

Leberfunktionsstörung

Die Leberfunktionsstörung beeinflusst die Gesamtkörperclearance von Palonosetron im Vergleich zu Gesunden nicht signifikant. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Genetischer Polymorphismus

Der genetische Polymorphismus CYP2D6 beeinflusst die Gesamtkörper-Clearance von Palonosetron im Vergleich zu Gesunden nicht signifikant. Aus diesem Grund ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich.

Präklinische Daten

Präklinische Effekte wurden in den Tests zur Untersuchung der Reproduktionstoxizität und der Karzinogenität nur bei Expositionen beobachtet, die wesentlich über der Dosis lagen, die als maximale humane Dosis gilt, und haben somit keine grosse Relevanz für den klinischen Gebrauch. Palonosetron erwies sich in den Standard-Mutagenitätstests als nicht mutagen.

In Studien ausserhalb des klinischen Rahmens ergaben sich Hinweise darauf, dass Palonosetron nur in sehr hohen Konzentrationen Ionenkanäle blockieren kann, die an der ventrikulären De- und Repolarisation beteiligt sind und die Aktionspotentialdauer verlängern kann.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Den Infusionsschlauch vor und nach der Gabe von Palonosetron mit einer normalen physiologischen Lösung spülen.

Haltbarkeit

Jegliche nicht verbrauchte Lösung muss nach dem Öffnen der Ampulle entsorgt werden.

Aus mikrobiologischen Gründen ist die Lösung unmittelbar nach Anbruch der Ampulle zu verwenden.

Besondere Lagerungshinweise

Den Behälter in der Originalverpackung, vor Licht geschützt und bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern.

Zulassungsnummer

57042 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Vifor SA, Villars-sur-Glâne.

Herstellerin

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd, Dublin 15 – Republik Irland.

Stand der Information

April 2010.

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