Kalydeco
Vertex Pharmaceuticals (Switzerland) Sàrl
AMZV
Zusammensetzung
Wirkstoff: Ivacaftor
Hilfsstoffe:
Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, Hypromelloseacetatsuccinat, Croscarmellose-Natrium, Natriumdodecylsulfat, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.
Filmüberzug: Poly(vinylalkohol); Titandioxid (E171); Macrogol; Talkum; Indigocarmin, Aluminiumsalz (E132); Carnaubawachs
Druckfarbe: Schellack, Eisen(II,III)-oxid (E172), Propylenglycol, Ammoniumhydroxid
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Eine Filmtablette enthält 150 mg Ivacaftor.
Hellblaue ovale Tabletten, auf der einen Seite mit dem Aufdruck «V 150» in schwarzer Druckfarbe und auf der anderen Seite unbedruckt (16,5 mm x 8,4 mm in abgewandelter Kapselform).
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Kalydeco ist angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten ab 6 Jahren mit einer der folgenden Gating-Mutationen (Klasse III) im CFTR-Gen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N oder S549R (siehe Abschnitte 7 und 13).
Dosierung/Anwendung
Kalydeco sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der zystischen Fibrose verordnet werden. Wenn der Genotyp des Patienten nicht bekannt ist, sollte das Vorliegen einer der weiter oben aufgeführten Gating-Mutationen (Klasse III) in mindestens einem Allel des CFTR-Gens mithilfe einer zuverlässigen und validierten Genotypisierungsmethode bestätigt werden, bevor mit der Behandlung begonnen wird.
Dosierung
Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 6 Jahren
Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg oral alle 12 Stunden (300 mg Tagesgesamtdosis).
Kalydeco sollte mit einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden. Die in CF-Leitlinien empfohlenen Mahlzeiten und Zwischenmahlzeiten bzw. die in Standardleitlinien zur Ernährung empfohlenen Mahlzeiten enthalten ausreichende Mengen an Fett. Beispiele für fetthaltige Mahlzeiten sind mit Butter oder Öl zubereitete oder eier-, käse-, nuss-, vollmilch- oder fleischhaltige Speisen. Auf Speisen, die Grapefruit oder Pomeranzen (Bitterorangen) enthalten, sollte während der Behandlung mit Kalydeco verzichtet werden (siehe Abschnitt 8).
Art der Anwendung
Zum Einnehmen. Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten im Ganzen zu schlucken (d.h. die Tabletten nicht zu kauen, zu zerbrechen oder aufzulösen).
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Kalydeco bei Patienten über 65 Jahren wurden nicht untersucht.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zur Vorsicht wird geraten bei der Anwendung von Ivacaftor bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz (siehe Abschnitte 7 und 14).
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) wird eine reduzierte Dosis von 150 mg einmal täglich empfohlen. Zur Anwendung von Kalydeco bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Erfahrungen vor. Die Anwendung von Kalydeco bei diesen Patienten wird daher nur empfohlen, wenn der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. In diesem Fall sollte mit einer Anfangsdosis von 150 mg jeden zweiten Tag begonnen werden. Die Dosierungsintervalle sind je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit anzupassen (siehe Abschnitte 7 und 14).
Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren
Bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin) sollte Kalydeco in einer Dosis von 150 mg zweimal wöchentlich eingenommen werden (siehe Abschnitte 7 und 8).
Bei gleichzeitiger Anwendung mit mittelstarken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Fluconazol, Erythromycin) sollte Kalydeco einmal täglich als Tagesdosis von 150 mg eingenommen werden (siehe Abschnitte 7 und 8).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kalydeco bei Kindern unter 6 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe Abschnitt 2).
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
In die Studien 1, 2 und 5 wurden nur Patienten mit CF aufgenommen, welche eine G551D-, G1244E-, G1349D-, G178R-, G551S-, G970R-, S1251N-, S1255P-, S549N- oder S549R-Gating-Mutation (Klasse III) in mindestens einem Allel des CFTR-Gens aufwiesen (siehe Abschnitt 13). Von Patienten, die Träger der G551D-CFTR-Mutation sind und die einen Wert der Einsekundenkapazität (FEV1–forciertes exspiratorisches Volumen in der ersten Sekunde) von weniger als 40% des Sollwerts haben, sind nur begrenzte Daten verfügbar (12 Patienten). Patienten mit einem FEV1 unter 40% des Sollwerts waren nicht in die Studie bei Patienten mit CF und Nicht-G551D-Gating-Mutationen eingeschlossen worden (Studie 5, siehe Abschnitt 13).
Studie 5 schloss vier Patienten mit der G970R-Mutation ein. Bei drei dieser vier Patienten wurde eine Abnahme der Chloridkonzentration im Schweiss um <5 mmol/l festgestellt, wobei diese Gruppe nach 8 Wochen Behandlung keine klinisch relevante Besserung der FEV1 zeigte. Die klinische Wirksamkeit bei Patienten mit der G970R-Mutation des CFTR-Gens konnte nicht nachgewiesen werden (siehe Abschnitt 13).
Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus einer Phase-II-Studie bei CF-Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, zeigten über eine 16-wöchige Behandlung mit Ivacaftor gegenüber Placebo keinen statistisch signifikanten Unterschied beim FEV1 (siehe Abschnitt 13). An anderen Populationen von CF-Patienten wurde Ivacaftor nicht untersucht. Daher wird die Anwendung von Kalydeco bei diesen Patienten nicht empfohlen.
Auswirkungen auf Leberfunktionstests
Moderate Transaminaseanstiege [Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST)] sind bei CF-Patienten häufig. Insgesamt waren die Inzidenz und die klinischen Merkmale von Transaminaseanstiegen zwischen den Patienten in der Ivacaftor-Gruppe und der Placebo-Gruppe insgesamt vergleichbar (siehe Abschnitt 11). In der Untergruppe von Patienten mit Transaminaseanstiegen in der Vorgeschichte wurde bei Patienten, die mit Ivacaftor behandelt wurden, häufiger über ALT- oder AST-Anstiege berichtet als in der Placebo-Gruppe. Daher werden Leberfunktionstests vor Beginn der Behandlung mit Ivacaftor, alle 3 Monate im ersten Jahr der Behandlung und danach mindestens einmal jährlich empfohlen. Patienten, bei denen es während der Behandlung zu einem unerklärlichen Transaminaseanstieg kommt, sollten bis zur Rückbildung der pathologischen Werte engmaschig kontrolliert werden, und nach einer Beurteilung des Nutzens und der Risiken der Behandlung für den einzelnen Patienten ist eine Fortsetzung der Behandlung abzuwägen.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz sollte Kalydeco mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 5 und 14).
Eingeschränkte Leberfunktion
Die Anwendung von Kalydeco bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird nur dann empfohlen, wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken einer Überexposition überwiegt. In diesem Fall soll die Anfangsdosis 150 mg Kalydeco betragen und jeden zweiten Tag gegeben werden (siehe Abschnitte 5 und 14).
Patienten nach Organtransplantation
Bei CF-Patienten nach Organtransplantation wurde Kalydeco nicht untersucht. Die Anwendung bei Patienten mit Organtransplantaten wird daher nicht empfohlen. Hinweise zu Interaktionen mit Ciclosporin oder Tacrolimus siehe Abschnitt 8.
Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
Ivacaftor ist ein Substrat von CYP3A4 und CYP3A5. Arzneimittel, welche die CYP3A-Aktivität hemmen oder induzieren, können deshalb die Pharmakokinetik von Ivacaftor beeinflussen (siehe Abschnitt 8). Eine Anpassung der Kalydeco-Dosis ist erforderlich, wenn es gleichzeitig mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren angewendet wird. Die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor wird durch die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren möglicherweise reduziert, was u. U. zu einem Wirksamkeitsverlust bei Kalydeco führen kann (siehe Abschnitte 5 und 8).
Ivacaftor ist ein schwacher CYP3A-Inhibitor und kann die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die über das CYP3A-System metabolisiert werden, modifizieren. In-vitro-Untersuchungen wiesen darauf hin, dass Ivacaftor die Aktivität von CYP2C9 hemmen kann. Ivacaftor ist ein schwacher Hemmer von P-Glykoprotein (P-gp) und kann die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die Substrate von P-gp sind, erhöhen (siehe Abschnitt 8).
Katarakte
Bei Kindern wurde unter der Behandlung mit Ivacaftor über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung ohne Auswirkungen auf das Sehvermögen berichtet. Obgleich in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z.B. die Anwendung von Kortikosteroiden sowie eine Strahlenexposition) vorhanden waren, kann ein mögliches, auf Ivacaftor zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Bei Kindern und Jugendlichen, die eine Therapie mit Ivacaftor beginnen, werden vor Therapiebeginn sowie zur Verlaufskontrolle Augenuntersuchungen empfohlen.
Lactose
Kalydeco enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Interaktionen
Ivacaftor ist ein Substrat von CYP3A4 und CYP3A5. Es ist ein schwacher Inhibitor von CYP3A und P-gp und ein potentieller Inhibitor von CYP2C9.
Arzneimittel mit Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ivacaftor:
CYP3A-Inhibitoren
Ivacaftor ist ein CYP3A-Substrat. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ketoconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, erhöhte sich die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor [gemessen als Fläche unter der Kurve (AUC) der Plasmakonzentrationen] um das 8,5-Fache, und die systemische Exposition gegenüber Hydroxymethylivacaftor (M1) erhöhte sich in einem geringeren Mass als die von Ivacaftor. Bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren wie Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin wird eine Reduktion der Kalydeco-Dosierung auf 150 mg zweimal wöchentlich empfohlen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluconazol, einem mässigen CYP3A-Inhibitor, erhöhte sich die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor um das 3-Fache, während sich die systemische Exposition gegenüber dem Metaboliten M1 in geringerem Mass erhöhte als die Exposition gegenüber Ivacaftor. Bei Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren wie Fluconazol und Erythromycin erhalten, wird eine Reduktion der Kalydeco-Dosierung auf 150 mg einmal täglich empfohlen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Kalydeco mit Grapefruitsaft, der einen oder mehrere Bestandteile mit mässiger Hemmwirkung auf CYP3A enthält, kann es zu einem Anstieg der Bioverfügbarkeit von Ivacaftor kommen. Während der Behandlung mit Kalydeco sollte auf Speisen, die Grapefruit oder Pomeranzen (Bitterorangen) enthalten, verzichtet werden.
CYP3A-Induktoren
Bei gleichzeitiger Anwendung von Ivacaftor und Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, kam es zu einer Abnahme der systemischen Exposition gegenüber Ivacaftor (AUC) um 89% sowie zu einer Abnahme der systemischen Exposition gegenüber dem Metaboliten M1, die geringer ausfiel als die von Ivacaftor. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren wie Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut (Hypericum perforatum) wird nicht empfohlen.
Die gleichzeitige Anwendung schwacher bis mässiger CYP3A-Induktoren (z.B. Dexamethason, hochdosiertes Prednison) kann die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor reduzieren und damit auch die Wirksamkeit von Kalydeco herabsetzen.
Ciprofloxacin
Die gleichzeitige Anwendung von Ciprofloxacin mit Ivacaftor hatte keinen Einfluss auf die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor. Eine Dosisanpassung von Kalydeco bei gleichzeitiger Anwendung mit Ciprofloxacin ist daher nicht erforderlich.
Arzneimittel, die von Ivacaftor beeinflusst werden:
CYP3A-, P-gp- oder CYP2C9-Substrate
Ergebnisse von In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass Ivacaftor und sein M1-Metabolit das Potential zur Hemmung von CYP3A und P-gp besitzen. Bei gleichzeitiger Anwendung von (oral verabreichtem) Midazolam, einem sensitiven CYP3A-Substrat, erhöhte sich die Bioverfügbarkeit von Midazolam um das 1,5-Fache, entsprechend einer schwachen CYP3A-Hemmung durch Ivacaftor. Die gleichzeitige Anwendung mit Digoxin, einem sensiblen P-gp-Substrat, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin um das 1,3-Fache, was mit einer schwachen Hemmung von P-gp durch Ivacaftor übereinstimmt. Die Anwendung von Kalydeco kann die systemische Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A und/oder P-gp sind, erhöhen, wodurch ihre therapeutische Wirkung sowie unerwünschte Wirkungen verstärkt oder länger anhaltend auftreten können. Bei Anwendung zusammen mit Midazolam, Alprazolam, Diazepam oder Triazolam ist Vorsicht geboten und der Patient auf Benzodiazepin-bedingte unerwünschte Wirkungen zu überwachen. Bei Anwendung zusammen mit Digoxin, Ciclosporin oder Tacrolimus ist Vorsicht geboten und eine entsprechende Überwachung angezeigt. Ivacaftor kann CYP2C9 hemmen. Daher werden bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin INR-Kontrollen empfohlen.
Weitere Empfehlungen
Ivacaftor wurde zusammen mit einem oralen Östrogen-Progesteron-Kontrazeptivum untersucht und hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit des oralen Kontrazeptivums. Es ist nicht zu erwarten, dass Ivacaftor die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva verändert. Daher ist bei oralen Kontrazeptiva keine Dosisanpassung erforderlich.
Ivacaftor wurde zusammen mit dem CYP2C8-Substrat Rosiglitazon untersucht. Es fand sich keine signifikante Beeinflussung der Bioverfügbarkeit von Rosiglitazon. Daher ist bei CYP2C8-Substraten wie Rosiglitazon keine Dosisanpassung erforderlich.
Ivacaftor wurde zusammen mit dem CYP2D6-Substrat Desipramin untersucht. Es fand sich keine signifikante Beeinflussung der Bioverfügbarkeit von Desipramin. Daher ist bei CYP2D6-Substraten wie Desipramin keine Dosisanpassung erforderlich.
Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen
