Olysio®
Janssen-Cilag AG
AMZV
Zusammensetzung
Wirkstoff: Simeprevir (als Simeprevir-Natrium).
Hilfsstoffe: Croscarmellose-Natrium (aus gentechnisch veränderten Baumwollsamenkapseln hergestellt), Excipiens pro capsula.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
1 Hartkapsel enthält 150 mg Simeprevir (als Simeprevir-Natrium).
Weisse Gelatinekapsel mit schwarzer Aufschrift «TMC435 150».
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Olysio ist in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin indiziert zur Behandlung der chronischen Hepatitis C bei erwachsenen Patienten mit kompensierter Lebererkrankung (einschliesslich Zirrhose) mit oder ohne Ko-infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus-1 (HIV-1),
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die behandlungsnaiv sind (Genotyp 1* oder 4),
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die einen Rückfall nach einer vorherigen Interferon-Therapie (pegyliert oder nicht pegyliert) mit oder ohne Ribavirin erlitten haben (Genotyp 1* oder 4),
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oder bei denen eine vorherige Interferon-Therapie (pegyliert oder nicht pegyliert) mit oder ohne Ribavirin versagt hat (Non-Responder einschliesslich partiellem und fehlendem Ansprechen) (Genotyp 1*) (siehe «Klinische Studien»).
* Ausser Patienten mit HCV Genotyp 1a mit NS3 Q80K Polymorphismus (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Dosierung/Anwendung
Olysio muss in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin verabreicht werden. Dosierungsanweisungen für Peginterferon alfa und Ribavirin entnehmen Sie bitte der Fachinformation zu diesen Arzneimitteln.
Die empfohlene Dosierung von Olysio beträgt 150 mg einmal täglich für 12 Wochen, eingenommen mit Nahrung. Die Art der Nahrung hat keine Auswirkungen auf Simeprevir (siehe «Pharmakokinetik»). Die Kapsel muss als Ganzes eingenommen werden.
Behandlungsdauer
Bei allen Patienten muss die Behandlung mit Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin eingeleitet und über einen Zeitraum von 12 Wochen verabreicht werden. Die empfohlene Behandlungsdauer mit Olysio, Peginterferon alfa und Ribavirin wird in Tabelle 1 dargestellt. Kriterien zum Behandlungsabbruch siehe Tabelle 2.
Tabelle 1: Empfohlene Arzneimittel, die in Kombination mit Olysio verabreicht werden, und Behandlungsdauer für die Kombinationstherapie mit Olysio
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Patientenpopulation
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Behandlungsschema und Behandlungsdauer
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Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin
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Behandlungsnaive Patienten und Patienten mit vorherigem Rückfall¹ mit HCV Genotyp 12- oder Genotyp 4
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mit/ohne Zirrhose, die nicht mit HIV ko-infiziert sind
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12 Wochen Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin, gefolgt von zusätzlichen 12 Wochen Peginterferon alfa und Ribavirin (gesamte Behandlungsdauer 24 Wochen)3
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ohne Zirrhose, die mit HIV ko-infiziert sind
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mit Zirrhose, die mit HIV ko-infiziert sind
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12 Wochen Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin, gefolgt von zusätzlichen 36 Wochen Peginterferon alfa und Ribavirin (gesamte Behandlungsdauer 48 Wochen)3
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Vorherige Non-Responder4 (einschliesslich partiellem und fehlendem Ansprechen) mit HCV Genotyp 12, mit/ohne Zirrhose, mit/ohne HIV-Ko-infektion
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12 Wochen Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin, gefolgt von zusätzlichen 36 Wochen Peginterferon alfa und Ribavirin (gesamte Behandlungsdauer 48 Wochen)3
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1 Rückfall nach vorheriger Behandlung mit Interferon (pegyliert oder nicht pegyliert) mit oder ohne Ribavirin (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
2 Bei Patienten mit Genotyp 1a muss eine Untersuchung zur Identifizierung des NS3 Q80K Polymorphismus im HCV Genom vor Beginn der Behandlung in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin durchgeführt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
3 Empfohlene Behandlungsdauer unter der Voraussetzung, dass der Patient kein Kriterium zum Behandlungsabbruch erfüllt (siehe Tabelle 2).
4 Non-Responder nach vorheriger Behandlung mit Interferon (pegyliert oder nicht pegyliert) mit oder ohne Ribavirin (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Behandlungsabbruch bei Patienten mit unzureichendem virologischen Ansprechen unter Behandlung
Es ist unwahrscheinlich, dass Patienten mit unzureichendem virologischen Ansprechen unter Behandlung ein dauerhaftes virologisches Ansprechen (Sustained Virologic Response, SVR) erreichen werden, weshalb bei diesen Patienten ein Behandlungsabbruch empfohlen wird. Die HCV-RNA-Grenzwerte, die zu einem Behandlungsabbruch führen (d.h. Abbruchkriterien) sind in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2: Abbruchkriterien bei Patienten mit unzureichendem virologischen Ansprechen unter Behandlung
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HCV RNA
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Massnahme
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Behandlungswoche 4: ≥25 IE/ml
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Absetzen von Olysio, Peginterferon alfa und Ribavirin
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Behandlungswoche 12: ≥25 IE/ml1
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Absetzen von Peginterferon alfa und Ribavirin (Behandlung mit Olysio ist in Woche 12 abgeschlossen)
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Behandlungswoche 24: ≥25 IU/ml1
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Absetzen von Peginterferon alfa und Ribavirin
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1 Eine erneute Beurteilung von HCV-RNA wird im Fall von HCV-RNA ≥25 IU/ml nach zuvor nicht nachweisbarer HCV-RNA empfohlen, um den HCV-RNA-Spiegel vor dem Abbruch der HCV-Behandlung zu bestätigen.
Dosisanpassung oder Unterbrechung der Behandlung mit Olysio
Um einem Behandlungsversagen vorzubeugen, darf die Olysio-Dosis nicht verringert oder die Einnahme unterbrochen werden. Wird die Behandlung mit Olysio aufgrund von unerwünschten Wirkungen oder unzureichendem virologischen Ansprechen unter Behandlung abgebrochen, darf die Behandlung mit Olysio nicht erneut eingeleitet werden.
Dosisanpassung oder Unterbrechung der Behandlung mit Peginterferon alfa und/oder Ribavirin
Wenn unerwünschte Wirkungen auftreten, die möglicherweise mit Peginterferon alfa und/oder Ribavirin in Verbindung stehen und eine Dosisanpassung oder Unterbrechung der Behandlung mit einem der beiden Arzneimittel erfordern, beachten Sie bitte die in der Fachinformation des jeweiligen Arzneimittels beschriebenen Anweisungen.
Wird Peginterferon alfa oder Ribavirin aus irgendeinem Grund abgesetzt, muss Olysio ebenfalls abgesetzt werden. Olysio darf nicht als Monotherapie angewendet werden und muss ebenfalls abgesetzt werden wenn Peginterferon alfa oder Ribavirin abgesetzt werden.
Versäumte Dosis
Wird eine Dosis Olysio versäumt und der Patient erinnert sich innerhalb von 12 Stunden nach der normalen Einnahmezeit daran, sollte der Patient die versäumte Dosis Olysio schnellstmöglich mit Nahrung einnehmen und danach die nächste Dosis Olysio zum regulär geplanten Zeitpunkt einnehmen.
Wird eine Dosis Olysio um mehr als 12 Stunden nach der üblichen Dosierungszeit versäumt, sollte der Patient die versäumte Dosis Olysio nicht einnehmen und die Einnahme von Olysio zum regulär geplanten Zeitpunkt mit Nahrung fortsetzen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Pädiatrische Patienten (<18 Jahre)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olysio bei Kindern und Jugendlichen im Alter von <18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.
Ältere Patienten (>65 Jahre)
Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Olysio bei Patienten im Alter von >65 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor. Bei Patienten im Alter >75 Jahren liegen keine Daten vor. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung von Olysio erforderlich (siehe «Pharmakokinetik – Spezielle Patientengruppen»).
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Olysio erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olysio wurde bisher bei Patienten mit HCV-Infektion und schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) oder einer Nierenerkrankung im Endstadium, einschliesslich Dialyse-Patienten, nicht untersucht. Simeprevir ist stark proteingebunden, weshalb es unwahrscheinlich ist, dass eine Dialyse zu einem signifikanten Entfernen von Simeprevir führt (siehe «Pharmakokinetik»).
Konsultieren Sie die entsprechenden Fachinformationen für Peginterferon alfa und Ribavirin zur Verwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung von Olysio erforderlich; für Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B oder C) kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden; bei der Verschreibung von Olysio an diese Patienten wird zu besonderer Vorsicht geraten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Pharmakokinetik»).
Sicherheit und Wirksamkeit von Olysio wurde bisher bei Patienten mit HCV-Infektion und mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B oder C) nicht untersucht.
Lesen Sie die Fachinformation zu Peginterferon alfa bzw. Ribavirin; beide Arzneimittel sind bei Patienten mit nicht kompensierter Zirrhose (Child-Pugh-Klasse B oder C) kontraindiziert.
Ethnische Zugehörigkeit
Bei Patienten ostasiatischer Abstammung war die Exposition gegenüber Simeprevir erhöht (siehe «Pharmakokinetik»). Dies korrelierte mit einer erhöhten Inzidenz der Bilirubinerhöhung wenn Olysio 150 mg in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin verabreicht wurde (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Das potenzielle Nutzen-Risiko-Verhältnis sollte sorgfältig abgewogen werden, bevor eine Therapie mit Olysio 150 mg in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin bei ostasiatischen Patienten begonnen wird (siehe «Pharmakokinetik»).
HCV/Humanem Immundefizienz-Virus Typ1 (HIV-1) Ko-infektion
Bei Patienten, die gleichzeitig mit HCV/HIV-1 infiziert sind, ist keine Dosisanpassung von Olysio erforderlich (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Klinische Wirksamkeit», «Pharmakokinetik»).
HCV/HIV-1 ko-infizierte Patienten sollten, unabhängig von vorausgegangenen HCV-Behandlungen, wie diejenigen mit nur alleiniger HCV-Infektion behandelt werden. Eine Ausnahme sind ko-infizierte Patienten mit Zirrhose. Diese sollten nach Abschluss der 12-wöchigen Behandlung mit Olysio, Peginterferon alfa und Ribavirin eine 36-wöchige Behandlung mit Peginterferon alfa und Ribavirin erhalten (insgesamte Therapiedauer von 48 Wochen). Für Informationen zu Wechselwirkungen mit antiretroviralen Wirkstoffen siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen».
Dosierungsempfehlungen für Begleitmedikationen
Für Dosierungsempfehlungen mit Begleitmedikationen und Informationen zu Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen».
Kontraindikationen
Da Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin angewendet wird, sind auch die Kontraindikationen für Peginterferon alfa und Ribavirin zu beachten. Konsultieren Sie die entsprechenden Fachinformationen für Peginterferon alfa und Ribavirin für deren Kontraindikationen.
Die Kombinationstherapie ist wegen der notwendigen Ribavirin-Beteiligung kontraindiziert bei Schwangerschaft. Dies schliesst geplante oder mögliche Schwangerschaft bei Patientinnen und bei Partnerinnen von männlichen Patienten ein. Die Behandlung mit Olysio darf solange nicht begonnen werden, bis ein negativer Schwangerschaftstest vorliegt, der unmittelbar vor Beginn der Therapie durchgeführt wurde (siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio und Substanzen, die Cytochrom P450 3A (CYP3A) mässig oder stark induzieren, ist kontraindiziert, da dies zu einer signifikant niedrigeren Simeprevir-Exposition und folglich zu einem Verlust der Wirksamkeit führen kann. Solche Substanzen sind u.a. Efavirenz, Etravirin, Nevirapin, Phenytoin, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Rifampicin, Rifabutin, systemisches Dexamethason und das pflanzliche Mittel Johanniskraut (Hypericum perforatum).
Bei Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe ist eine Therapie mit Olysio kontraindiziert.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Allgemein
Olysio darf nicht als Monotherapie verabreicht werden. Olysio muss in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin verschrieben werden. Aus diesem Grund ist vor Beginn einer Therapie mit Olysio die Fachinformation für Peginterferon alfa und Ribavirin zu konsultieren.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olysio in Kombination mit HCV-Arzneimitteln ausser Peginterferon und Ribavirin wurde bisher nicht untersucht.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen in Bezug auf Peginterferon alfa und Ribavirin gelten auch für die Kombinationsbehandlung mit Olysio.
Verabreichung von Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin bei Patienten mit HCV vom Genotyp 1a
Die Wirksamkeit von Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin ist sehr reduziert bei Patienten mit Hepatitis C vom Genotyp 1a mit NS3 Q80K Polymorphismus im Vergleich zu Patienten ohne Q80K Polymorphismus (siehe «Wirkmechanismus/Pharmakodynamik»). Eine Untersuchung hinsichtlich des Q80K Polymorphismus bei Patienten mit Hepatitis C vom Genotyp 1a muss vor Beginn der Behandlung in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin durchgeführt werden. Bei Patienten mit Hepatitis C vom Genotyp 1a mit NS3-Q80K Polymorphismus oder bei Patienten mit Hepatitis C vom Genotyp 1a bei denen ein solcher Test nicht verfügbar ist, muss eine andere Therapie angewendet werden.
Schwangerschaft und Kontrazeption
Da Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin angewendet werden muss, gelten die für diese Arzneimittel zutreffenden Kontraindikationen und Warnhinweise hinsichtlich Schwangerschaft und Kontrazeption auch für die Kombinationsbehandlung mit Olysio.
Ribavirin kann Geburtsfehler verursachen und/oder zum Tod des exponierten Fetus führen. Aus diesem Grund muss mit grösster Sorgfalt darauf geachtet werden, sowohl bei weiblichen Patienten als auch bei Partnerinnen von männlichen Patienten eine Schwangerschaft zu verhindern (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Siehe auch die Fachinformation von Ribavirin.
Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und ihre männlichen Partner sowie männliche Patienten und ihre weiblichen Partner müssen während und nach Abschluss der Behandlung zwei wirksame Verhütungsmethoden für eine in der Fachinformation zu Ribavirin angegebene Dauer anwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Photosensitivität
Bei Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin wurden Photosensitivitätsreaktionen, gelegentlich mit darauf folgender Hospitalisation, beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten darüber informiert werden Sonnenbestrahlung und Bräunungsgeräte zu vermeiden oder entsprechenden Sonnenschutz während der Behandlung mit Olysio zu verwenden. Im Falle einer Photosensitivitätsreaktion sollte ein Abbruch der Behandlung mit Olysio sowie Peginterferon alfa und Ribavirin in Betracht gezogen werden und der Patient sollte bis zum Abklingen der Symptomatik überwacht werden. Sollte die Therapie trotz Photosensitivitätsreaktion fortgeführt werden, sollte eine entsprechende Beratung über einen Experten erfolgen.
Hautauschlag
Hautausschlag wurde bei Kombinationsbehandlungen mit Olysio beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit leichtem bis mittelgradigem Hautausschlag sollten auf eine mögliche Progression hin überwacht werden, einschliesslich auf Anzeichen einer Schleimhautbeteiligung oder auf systemische Symptome. Bei schwerem Hautausschlag müssen Olysio sowie Peginterferon alfa und Ribavirin abgesetzt und die Patienten bis zum Abklingen der Symptome überwacht werden.
Hepatische Dekompensation und Leberversagen
In klinischen Studien mit Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin entwickelten manche Patienten, nach Behandlungsbeginn vorübergehende Bilirubin-Erhöhungen sowie ALT und AST Erhöhungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen - Erhöhte Blutbilirubinwerte (unerwünschte Wirkung)»).
Nach der Markteinführung wurde über Fälle von hepatischer Dekompensation und Leberversagen, inklusive tödlicher Fälle, bei Patienten berichtet, die eine Behandlung mit Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin und in Kombination mit Sofosbuvir erhalten hatten. Die meisten Fälle wurden bei Patienten berichtet, bei denen eine fortgeschrittene und/oder dekompensierte Zirrhose bestand, welche für sich genommen ein erhöhtes Risiko für hepatische Dekompensation oder Leberversagen bedeutet. In Japan wurde über drei Fälle tödlich verlaufender Bilirubin-Erhöhung mit darauffolgender Leberinsuffizienz unter Therapie mit Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin berichtet. Da diese Ereignisse im Rahmen der klinischen Praxis auf freiwilliger Basis berichtet wurden, können keine Schätzwerte für die Häufigkeit des Auftretens abgegeben werden. Ebenso können keine Aussagen über einen Kausalzusammenhang zwischen der Behandlung mit Olysio und diesen Ereignissen getroffen werden.
Bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko für hepatische Dekompensation oder Leberversagen aufweisen, sind vor und je nach klinischer Indikation auch während der Kombinationsbehandlung mit Olysio die Leberwerte zu überwachen. Im Falle einer dauernden Erhöhung der Bilirubin- und AST/ALT- Werte sollte die Therapie mit Olysio abgebrochen werden. Die Überwachung der Serum Bilirubin- und AST/ALT-Werte ermöglicht ein frühes Erkennen einer Lebertoxizität. Die Patienten sind aufzufordern, auf das Auftreten von Ikterus und entfärbtem Stuhl sowie auf generelle Symptome wie Müdigkeit, Schwächegefühl, Unwohlsein, Appetitlosigkeit, Übelkeit oder Erbrechen zu achten und in diesem Fall umgehend einen Arzt aufzusuchen.
Ausserdem sollte den Patienten von einer gleichzeitigen Einnahme von Alkohol mit Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin abgeraten werden.
Laboruntersuchungen während der Behandlung mit Olysio und Peginterferon alfa und Ribavirin
Der HCV-RNA-Spiegel sollte in Woche 4 und 12 und je nach klinischem Bedarf überwacht werden (siehe auch Richtlinien zur Behandlungsdauer und Abbruchkriterien; Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).Während der Behandlung wird die Verwendung eines empfindlichen, quantitativen HCV-RNA-Assays zur Überwachung des HCV-RNA-Spiegels empfohlen.
Zu den Anforderungen für Laboruntersuchungen zu Baseline-, unter Behandlung und nach einer Behandlung mit Peginterferon alfa und Ribavirin, darunter Hämatologie, Serumchemie (einschliesslich Leberenzyme und Bilirubin) sowie Anforderungen an Schwangerschaftstests konsultieren Sie bitte die jeweiligen Fachinformationen.
Anwendung bei Patienten, bei denen eine vorherige Therapie mit direkt wirkenden antiviralen HCV-Medikamenten versagt hat
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olysio wurde bei Patienten mit Versagen auf eine vorherige Therapie mit Olysio oder anderen direkt wirkenden antiviralen HCV-Medikamenten bisher nicht untersucht.
Verwendung bei Patienten mit anderen HCV-Genotypen
Es liegen keine klinischen Daten vor, um die Verwendung von Olysio bei Patienten mit HCV vom Genotyp 2, 3, 5 oder 6 zu unterstützen.
Es liegen nur begrenzte klinische Daten vor, um die Verwendung von Olysio bei Patientenmit HCV vom Genotyp 4, die vorherige Non-Responder (einschliesslich partiellem und fehlendem Ansprechen) sind, zu unterstützen.
Verwendung bei Patienten mit HCV/HIV-1 Ko-infektion
Bei Patienten mit HCV/HIV-1 Ko-infektion traten vermehrt Infektionen auf, ohne Korrelation mit dem CD4+ Wert. Bei der Therapie von HIV-1 ko-infizierten Patienten sollte besonders auf Zeichen einer Infektion geachtet werden.
Interaktionen mit Arzneimitteln
Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio und Substanzen, die Cytochrom P450 3A (CYP3A) mässig oder stark hemmen, wird nicht empfohlen, da dies zu einer signifikant höheren Simeprevir-Exposition führen kann. In den klinischen Studien war eine höhere Simeprevir-Exposition mit einer erhöhten Häufigkeit von Nebenwirkungen verbunden, einschliesslich eines vermehrten Auftretens erhöhter Bilirubinwerte. Erhöhte Bilirubin- und AST/ALT-Spiegel können Anzeichnen einer Leberschädigung sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Lebertoxizität»).
Informationen zur Interaktionen mit Arzneimitteln, siehe «Interaktionen».
Ko-infektion mit Hepatitis-B-Virus (HBV)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olysio zur Behandlung einer HCV-Infektion bei Patienten mit HBV-Ko-infektion wurde bisher nicht untersucht.
Patienten mit Organtransplantation
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olysio wurde bei Patienten mit Organtransplantation bisher nicht etabliert.
Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio mit Cyclosporin wird nicht empfohlen, da dies zu einer signifikant höheren Simeprevir-Exposition führen kann (siehe «Interaktionen»).
Hilfsstoffe der Olysio-Kapseln
Olysio-Kapseln enthalten Laktose-Monohydrat. Patienten mit seltenen erblichen Erkrankungen wie Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Defizienz oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Medikament nicht einnehmen.
Interaktionen
Arzneimittel mit Auswirkungen auf die Simeprevir-Exposition
Das primär an der Biotransformation von Simeprevir beteiligte Enzym ist CYP3A (siehe «Pharmakokinetik»). Über CYP3A können klinisch relevante Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Simeprevir auftreten.
Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio und Substanzen, die CYP3A mässig oder stark induzieren ist kontraindiziert, da dies zu einer signifikant niedrigen Simeprevir-Exposition und zu einem Wirksamkeitsverlust führen kann (siehe «Kontraindikationen»).
Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio und mässigen oder starken CYP3A-Inhibitoren kann die Plasmaexposition von Simeprevir signifikant erhöhen (siehe Tabelle 3). Deshalb wird die gleichzeitige Verabreichung von Olysio und Substanzen, die CYP3A mässig oder stark hemmen, nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Aufnahme von Simeprevir in die Leberzelle wird durch OATP1B1/3 vermittelt. OATP1B1/3-Inhibitoren wie Eltrombopag oder Gemfibrozil können zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Simeprevir führen. Ausserdem ist Simeprevir ein Substrat der P-gp, BCRP und MRP2 Transporter. Inhibitoren dieser Transporter (z.B. Cyclosporin) können die Bioverfügbarkeit und die Elimination von Simeprevir beeinflussen.
Arzneimittel, deren Wirkung durch die Verwendung von Simeprevir beeinflusst wird
Simeprevir hemmt leicht die CYP1A2-Aktivität und intestinale CYP3A4-Aktivität, wohingegen es im üblichen therapeutischen Expositionsbereich keine Auswirkungen auf die hepatische CYP3A4-Aktivität hat. Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio und Arzneimitteln, die primär durch CYP3A4 metabolisiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen (siehe Tabelle 3).
Simeprevir hat in vivo keine Auswirkungen auf CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6.
Simeprevir induziert in vitro kein CYP1A2 oder CYP3A4.
Simeprevir ist kein klinisch relevanter Inhibitor der Enzymaktivität von Kathepsin A.
Simeprevir hemmt die Transportproteine OATP1B1/3, MRP2, BSEP, NTCP und P-gp. Simeprevir kann OAT3 hemmen. Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio und Arzneimitteln, die Substrate für dieseTransporter sind, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen (siehe Tabelle 3).
Interaktionen – Tabelle
Untersuchte und theoretische Interaktionen zwischen Simeprevir und ausgewählten Arzneimitteln sind in Tabelle 3 aufgeführt. Es sind die Quotienten der geometrischen Mittelwerte der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme mit/ohne lnteraktionspartner mit 90% Konfidenzintervallen (KI) angegeben. Ein Anstieg des Quotienten ist dargestellt als «↑», eine Abnahme als «↓» und keine Veränderung als «↔»). Es wurden Interaktionsstudien bei gesunden Erwachsenen mit der empfohlenen Dosis von 150 mg Simeprevir einmal täglich, sofern nicht anders angegeben, durchgeführt.
Informationen zu den Interaktionen zwischen diesen Arzneimitteln und Peginterferon alfa und Ribavirin siehe jeweilige Fachinformation.
Tabelle 3: Interaktionen und Dosisempfehlungen mit anderen Arzneimitteln
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Arzneimittel aus therapeutischen Bereichen
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Quotient der geometrischen Mittelwerte bei Einnahme mit/ohne lnteraktionspartner (90% KI)
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Empfehlung für die gleichzeitige Verabreichung
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ANALEPTIKA
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Coffein1,*
150 mg
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Coffein AUC 1,26 (1,21–1,32) ↑
Coffein Cmax 1,12 (1,06–1,19) ↔
Coffein Cmin nicht untersucht
(Hemmung von CYP1A2 durch Simprevir)
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Keine Dosisanpassung erforderlich.
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ANTIARRHYTHMIKA
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Digoxin1
0.25 mg
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Digoxin AUC 1.39 (1.16‑1.67) ↑
Digoxin Cmax 1.31 (1.14‑1.51) ↑
Digoxin Cmin nicht untersucht
Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Digoxin führte zu erhöhten Konzentrationen von Digoxin aufgrund der Inhibition des Transportproteins Pgp durch Simeprevir.
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Die Digoxin-Konzentrationen sollten überwacht und für die Titration der Digoxin-Dosis verwendet werden, um die gewünschte klinische Wirkung zu erzielen.
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Amiodaron
Disopyramid*
Flecainid
Mexiletin*
Propafenon
Chinidin*
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Nicht untersucht.
Die Verabreichung von Olysio zusammen mit diesen oral verabreichten Antiarrhythmika kann aufgrund der Inhibition der intestinalen CYP3A4-Enzymaktivität durch Simeprevir zu leichten Steigerungen der Konzentrationen dieser Antiarrhythmika führen.
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Vorsicht ist geboten und eine therapeutische Arzneimittelüberwachung dieser Antiarrhythmika, sofern verfügbar, wird empfohlen, wenn sie auf oralem Weg zusammen mit Olysio verabreicht werden.
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ANTIKOAGULANZIEN
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Warfarin1,*
10 mg
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S‑Warfarin AUC 1.04 (1.00‑1.07) ↔
S‑Warfarin Cmax 1.00 (0.94‑1.06) ↔
S‑Warfarin Cmin nicht untersucht
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Keine Dosisanpassung erforderlich. Es wird jedoch empfohlen, die International Normalised Ratio (INR) zu überwachen.
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Coumarin-Derivate
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Nicht untersucht.
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Vermutlich keine Dosisanpassung erforderlich. Es wird allerdings empfohlen, den INR-Wert (International Normalised Ratio) zu überwachen.
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ANTIKONVULSIVA
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Carbamazepin
Oxcarbazepin
Phenobarbital
Phenytoin
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Nicht untersucht.
Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital oder Phenytoin kann aufgrund der starken Induktion der CYP3A-Aktivität durch diese Antikonvulsiva zu einer signifikanten Abnahme der Plasmakonzentrationen von Simeprevir führen.
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Die gleichzeitige Anwendung dieser Antikonvulsiva mit Olysio ist kontraindiziert.
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ANTIDEPRESSIVA
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Escitalopram
10 mg einmal täglich
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Escitalopram AUC 1.00 (0.97‑1.03) ↔
Escitalopram Cmax 1.03 (0.99‑1.07) ↔
Escitalopram Cmin 1.00 (0.95‑1.05) ↔
Simeprevir AUC 0.75 (0.68‑0.83) ↓
Simeprevir Cmax 0.80 (0.71‑0.89) ↓
Simeprevir Cmin 0.68 (0.59‑0.79) ↓
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Keine Dosisanpassung erforderlich.
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ANTIHISTAMINIKA
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Astemizol*
Terfenadin*
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Nicht untersucht. Astemizol und Terfenadin können Herzarrhythmie hervorrufen.
Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Astemizol und Terfenadin kann aufgrund der Inhibition der intestinalen CYP3A4-Enzymaktivität durch Simeprevir zu einem leichten Anstieg der Konzentrationen dieser Antihistaminika führen.
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Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio und Astemizol oder Terfenadin wird nicht empfohlen.
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ANTIINFEKTIVA
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Antibiotika - Makroliden (systemische Einnahme)
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Azithromycin
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Nicht untersucht.
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Eine Dosisanpassung ist wahrscheinlich nicht erforderlich, wenn Olysio zusammen mit Azithromycin verabreicht wird.
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Erythromycin1
500 mg dreimal täglich
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Erythromycin AUC 1.90 (1.53‑2.36) ↑
Erythromycin Cmax 1.59 (1.23‑2.05) ↑
Erythromycin Cmin 3.08 (2.54‑3.73) ↑
Simeprevir AUC 7.47 (6.41‑8.70) ↑
Simeprevir Cmax 4.53 (3.91‑5.25) ↑
Simeprevir Cmin 12.74 (10.19‑15.93) ↑
Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Erythromycin führte zu signifikant erhöhten Plasmakonzentrationen von Erythromycin und Simeprevir aufgrund der Inhibition der CYP3A-Enzymaktivität und des Transportproteins Pgp durch Erythromycin und Simeprevir.
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Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio und systemischem Erythromycin wird nicht empfohlen.
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Clarithromycin
Telithromycin*
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Nicht untersucht.
Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Clarithromycin oder Telithromycin kann aufgrund der Inhibition der CYP3A-Enzymaktivität durch diese Antibiotika zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simeprevir führen.
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Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio und Clarithromycin oder Telithromycin wird nicht empfohlen.
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Antimykotika (systemische Einnahme)
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Itraconazol
Ketoconazol
Posaconazol
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Nicht untersucht.
Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Itraconazol, Ketoconazol oder Posaconazol kann aufgrund einer starken Inhibition der CYP3A-Enzymaktivität durch diese Antimykotika zu signifikanten Anstiegen der Plasmakonzentrationen von Simeprevir führen.
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Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio und systemischem Itraconazol, Ketoconazol oder Posaconazol wird nicht empfohlen.
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Fluconazol
Voriconazol
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Nicht untersucht.
Die Verabreichung von Olysio zusammen mit systemischem Fluconazol oder Voriconazol kann aufgrund einer leichten oder mässigen Inhibition der CYP3A-Enzymaktivität durch diese Antimykotika zu signifikanten Anstiegen der Plasmakonzentrationen von Simeprevir führen.
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Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio und systemischem Fluconazol oder Voriconazol wird nicht empfohlen.
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Antimykobakterielle Substanzen
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Bedaquilin
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Nicht untersucht.
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Eine Dosisanpassung ist wahrscheinlich nicht erforderlich, wenn Olysio zusammen mit Bedaquilin verabreicht wird.
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Rifampicin1,2
600 mg einmal täglich
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Rifampicin AUC 1.00 (0.93‑1.08) ↔
Rifampicin Cmax 0.92 (0.80‑1.07) ↔
Rifampicin Cmin nicht untersucht
25‑Desacetyl‑Rifampicin AUC 1.24 (1.13‑1.36) ↑
25‑Desacetyl‑Rifampicin Cmax 1.08 (0.98‑1.19) ↔
25‑Desacetyl‑Rifampicin Cmin nicht untersucht
Simeprevir AUC 0.52 (0.41‑0.67) ↓
Simeprevir Cmax 1.31 (1.03‑1.66) ↑
Simeprevir Cmin 0.08 (0.06‑0.11) ↓
Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Rifampicin führte aufgrund der Induktion der CYP3A4-Enzymaktivität durch Rifampicin zu signifikant verringerten Plasmakonzentrationen von Simeprevir.
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Gleichzeitige Verabreichung von Olysio mit Rifampicin ist kontraindiziert, da die gleichzeitige Anwendung zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Olysio führen kann.
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Rifabutin
Rifapentin*
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Nicht untersucht.
Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Rifabutin oder Rifapentin kann aufgrund der Induktion der CYP3A4-Enzymaktivität durch diese antimykobakteriellen Substanzen zu signifikanten Abnahmen der Plasmakonzentrationen von Simeprevir führen.
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Die gleichzeitige Einnahme von Olysio mit Rifabutin oder Rifapentin ist kontraindiziert, da die gleichzeitige Anwendung zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Olysio führen kann.
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ANTITUSSIVA
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Dextromethorphan1 (DXM)
30 mg
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DXM AUC 1.08 (0.87‑1.35) ↑
DXM Cmax 1.21 (0.93‑1.57) ↑
DXM Cmin nicht untersucht
Dextrorphan AUC 1.09 (1.03‑1.15) ↔
Dextrorphan Cmax 1.03 (0.93‑1.15) ↔
Dextrorphan Cmin nicht untersucht
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Keine Dosisanpassung erforderlich.
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KALZIUMKANALBLOCKER (Orale Anwendung)
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Amlodipin
Bepridil*
Diltiazem
Felodipin
Nicardipin*
Nifedipin
Nisoldipin*
Verapamil
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Nicht untersucht.
Die Verabreichung von Olysio zusammen mit oral verabreichten Kalziumkanalblockern kann aufgrund der Inhibition der intestinalen CYP3A4-Enzymaktivität und/oder des Transportproteins Pgp durch Simeprevir zu erhöhten Plasmakonzentrationen der Kalziumkanalblocker führen.
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Vorsicht ist geboten und es wird eine klinische Überwachung der Patienten empfohlen, wenn Olysio zusammen mit oralen Kalziumkanalblockern verabreicht wird.
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GLUKOKORTICOIDE
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Dexamethason (systemisch)
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Nicht untersucht.
Die Verabreichung von Olysio zusammen mit systemischem Dexamethason kann aufgrund einer mässigen Induktion der CYP3A4-Enzymaktivität durch Dexamethason zu verringerten Plasmakonzentrationen von Simeprevir führen.
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Die gleichzeitige Anwendung von Olysio mit systemischem Dexamethason ist kontraindiziert, da eine gleichzeitige Anwendung zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Olysio führen kann.
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Budesonid
Fluticason
Methylprednisolon
Prednison
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Nicht untersucht. Es wird keine klinisch relevante Arzneimittelinteraktion erwartet.
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Vermutlich keine Dosisanpassung erforderlich.
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GASTROINTESTINALE ARZNEIMITTEL
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Antazida
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Aluminium oder Magnesiumhydroxid, Calciumcarbonat
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Nicht untersucht. Es wird keine klinisch relevante Arzneimittelinteraktion erwartet.
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Vermutlich keine Dosisanpassung erforderlich.
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H2‑Receptorantagonisten
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Cimetidin, Nizatidin*, Ranitidin
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Nicht untersucht. Es wird keine klinisch relevante Arzneimittelinteraktion erwartet.
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Vermutlich keine Dosisanpassung erforderlich.
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Propulsiva
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Cisaprid*
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Nicht untersucht. Cisaprid kann Herzarrhythmie verursachen.
Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Cisaprid kann aufgrund der Inhibition der intestinalen CYP3A4-Enzymaktivität durch Simeprevir zu erhöhten Konzentrationen von Cisaprid führen.
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Cisaprid führt zu einem erhöhten Risiko von cardialen Arrhythmien.
Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio und Cisaprid wird nicht empfohlen.
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Protonpumpeninhibitoren
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Omeprazol1
40 mg
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Omeprazole AUC 1.21 (1.00‑1.46) ↑
Omeprazole Cmax 1.14 (0.93‑1.39) ↑
Omeprazole Cmin nicht untersucht
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Keine Dosisanpassung erforderlich.
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Andere Protonen-pumpenhemmer;
Dexlansoprazol
Esomeprazol
Lansoprazol
Pantoprazol
Rabeprazol
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Nicht untersucht. Es wird keine klinisch relevante Arzneimittelinteraktion erwartet.
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Vermutlich keine Dosisanpassung erforderlich.
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HCV PRODUCTS
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Antiviral
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Sofosbuvir3,
400 mg einmal täglich
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Sofosbuvir AUC 3.16 (2.25‑4.44) ↑
Sofosbuvir Cmax 1.91 (1.26‑2.90) ↑
Sofosbuvir Cmin nicht untersucht
GS‑331007(*) AUC 1.09 (0.87‑1.37) ↔
GS‑331007(*) Cmax 0.69 (0.52‑0.93) ↓
GS‑331007(*) Cmin nicht untersucht
Simeprevir AUC 0.94 (0.67‑1.33) ↔
Simeprevir Cmax 0.96 (0.71‑1.30) ↔
Simeprevir Cmin nicht untersucht
* ist ein Metabolit von Sofobuvir
Die Verabreichung von Simeprevir zusammen mit Sofosbuvir führte zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Sofosbuvir, mit unveränderter Exposition des Nukleotid-Metaboliten GS-331007 oder Simeprevir.
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Die klinische Relevanz dieser Interaktion ist nicht vollständig bekannt.
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Daclatasvir1*
60 mg einmal täglich
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Daclatasvir AUC 1.96 (1.84‑2.10) ↑
Daclatasvir Cmax 1.50 (1.39‑1.62) ↑
Daclatasvir Cmin 2.68 (2.42‑2.98) ↑
Simeprevir AUC 1.44 (1.32‑1.56) ↑
Simeprevir Cmax 1.39 (1.27‑1.52) ↑
Simeprevir Cmin 1.49 (1.33‑1.67) ↑
Wahrscheinlicher Mechanismus:
Inhibition von CYP 3A4 und P-gp (geringfügig) durch Simeprevir und BCRP-Inhibition durch Daclatasvir; eine Inhibition von P-gp und OATP 1B1 durch Daclatasvir kann auch mitwirken.
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Die klinische Relevanz dieser Interaktion ist nicht vollständig bekannt.
In derzeit laufenden Studien wird eine passende Dosis von Daclatasvir gesucht.
Bei Patienten mit chronischer HCV Infektion, welche Daklinza 30 mg einmal täglich mit Simeprevir erhielten, waren die Daclatasvir-Plasmakonzentrationen tiefer als bei denjenigen Patienten mit einer Dosis von 60 mg einmal täglich ohne Koadministration von Simeprevir.
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Ledipasvir*-haltige Arzneimittel1
30 mg einmal täglich
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Ledipasvir AUC 1.92 (1.77‑2.07) ↑
Ledipasvir Cmax 1.81 (1.69‑2.94) ↑
Ledipasvir Cmin nicht untersucht
Simeprevir AUC 2.69 (2.44‑2.96) ↑
Simeprevir Cmax 2.61 (2.34‑2.86) ↑
Simeprevir Cmin nicht untersucht
Die Konzentrationen von Ledipasvir und Simeprevir sind erhöht, wenn Simeprevir gleichzeitig mit Harvoni angewendet wird.
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Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
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PFLANZLICHE PRÄPARATE
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Mariendistel (Silybum marianum)
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Nicht untersucht.
Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Mariendistel kann aufgrund der Inhibition der CYP3A-Enzymaktivität durch Mariendistel zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simeprevir führen.
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Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio und Mariendistel wird nicht empfohlen.
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Johanniskraut (Hypericum perforatum)
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Nicht untersucht.
Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Johanniskraut kann aufgrund der Induktion der CYP3A-Enzymaktivität durch Johanniskraut zu signifikant verringerten Plasmakonzentrationen von Simeprevir führen.
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Die gleichzeitige Anwendung von Olysio mit Johanniskraut ist kontraindiziert, da eine gleichzeitige Anwendung zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Olysio führen kann.
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HIV-ARZNEIMITTEL
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Cobicistat*-haltige Arzneimittel
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Nicht untersucht.
Die Verabreichung von Olysio zusammen mit einem Arzneimittel, das Cobicistat enthält, kann aufgrund der starken Inhibition der CYP3A-Enzymaktivität durch Cobicistat zu signifikant erhöhten Plasmakonzentrationen von Simeprevir führen.
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Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio und einem Arzneimittel, das Cobicistat enthält, wird nicht empfohlen.
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Antiretrovirale Arzneimittel– CCR5-Antagonist
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Maraviroc
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Nicht untersucht.
Eine Zunahme der Exposition von Maraviroc ist aufgrund einer milden Inhibition von CYP3A4 und P-gp durch Simeprevir möglich.
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Wird Olysio gleichzeitig mit Maraviroc verabreicht, ist Vorsicht geboten.
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Antiretrovirale Arzneimittel – Integrase-Inhibitor
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Raltegravir1
400 mg zweimal täglich
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Raltegravir AUC 1.08 (0.85‑1.38) ↑
Raltegravir Cmax 1.03 (0.78‑1.36) ↔
Raltegravir Cmin 1.14 (0.97‑1.36) ↑
Simeprevir AUC 0.89 (0.81‑0.98) ↔
Simeprevir Cmax 0.93 (0.85‑1.02) ↔
Simeprevir Cmin 0.86 (0.75‑0.98) ↓
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Keine Dosisanpassung erforderlich.
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Dolutegravir
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Nicht untersucht.
Bei gleichzeitiger Verwendung von Olysio mit Dolutegravir wird keine klinisch relevante Interaktion erwartet.
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Eine Dosisanpassung ist wahrscheinlich nicht erforderlich, wenn Olysio zusammen mit Dolutegravir verabreicht wird.
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Antiretrovirale Arzneimittel – Nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI)
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Efavirenz1
600 mg einmal täglich
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Efavirenz AUC 0.90 (0.85‑0.95) ↔
Efavirenz Cmax 0.97 (0.89‑1.06) ↔
Efavirenz Cmin 0.87 (0.81‑0.93) ↔
Simeprevir AUC 0.29 (0.26‑0.33) ↓
Simeprevir Cmax 0.49 (0.44‑0.54) ↓
Simeprevir Cmin 0.09 (0.08‑0.12) ↓
Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Efavirenz führte aufgrund der Induktion der CYP3A-Enzymaktivität durch Efavirenz zu signifikant verringerten Plasmakonzentrationen von Simeprevir.
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Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio mit Efavirenz ist kontraindiziert, da eine gleichzeitige Anwendung zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Olysio führen kann.
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Rilpivirin1
25 mg einmal täglich
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Rilpivirine AUC 1.12 (1.05‑1.19) ↔
Rilpivirine Cmax 1.04 (0.95‑1.13) ↔
Rilpivirine Cmin 1.25 (1.16‑1.35) ↑
Simeprevir AUC 1.06 (0.94‑1.19) ↔
Simeprevir Cmax 1.10 (0.97‑1.26) ↑
Simeprevir Cmin 0.96 (0.83‑1.11) ↔
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Keine Dosisanpassung erforderlich.
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Andere NNRTI
(Delavirdin*, Etravirin, Nevirapin)
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Nicht untersucht.
Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Delavirdin, Etravirin oder Nevirapin kann aufgrund der Induktion [Etravirin oder Nevirapin] oder Inhibition [Delavirdin] der CYP3A-Enzymaktivität durch diese Arzneimittel zu veränderten Plasmakonzentrationen von Simeprevir führen.
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Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio und Etravirin oder Nevirapin ist kontraindiziert, da diese zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Olysio führen kann.
Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio mit Delavirdin wird nicht empfohlen.
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Antiretrovirale Arzneimittel – Nukleosidische oder Nukleotidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (N(t)RTIs)
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Tenofovirdisoproxil fumarat1
300 mg einmal täg |
