Enbrel^®/- MyClic

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Etanerceptum.

Hilfsstoffe:

Enbrel Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Durchstechflasche: Mannitolum, saccharum, tromethamolum.

Fertigspritze: Aqua ad iniectabilia.

Enbrel Injektionslösung und Enbrel MyClic Fertigpen

Dinatrii phosphas dihydricus, natrii dihydrogenophosphas dihydricus, arginini hydrochloridum, natrii chloridum, saccharum, aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Enbrel Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Durchstechflasche zu 25 mg Etanercept und Fertigspritze zu 1 ml Wasser für Injektionszwecke.

Enbrel Injektionslösung

Fertigspritze zu 25 mg/0.5 ml oder 50 mg/1 ml Etanercept.

Enbrel MyClic Fertigpen

Fertigpen zu 50 mg/1 ml Etanercept.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Rheumatoide Arthritis

Enbrel ist indiziert zur Behandlung der aktiven rheumatoiden Arthritis (Erwachsene), wenn die vorausgegangene antirheumatische Standardtherapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) unzulänglich war. Enbrel kann in Kombination mit Methotrexat verwendet werden für Patienten, die auf Methotrexat alleine ungenügend angesprochen haben.

Des Weiteren ist Enbrel indiziert zur Behandlung von schwerer aktiver und progressiver Formen der rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen, die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden sind. Durch Röntgenuntersuchungen wurde gezeigt, dass Enbrel bei dieser Patientenpopulation die Progression der durch die Krankheit hervorgerufenen strukturellen Schädigungen verlangsamt.

Juvenile idiopathische Arthritis

Enbrel ist indiziert zur Behandlung der Polyarthritis (Rheumafaktor-positiv oder -negativ) und der erweiterten (extended) Oligoarthritis bei Kindern und Jugendlichen (ab dem Alter von 2 Jahren), die unzureichend auf eine Methotrexat-Behandlung angesprochen haben oder eine Methotrexat-Behandlung nicht vertragen.

Behandlung der Psoriasis-Arthritis (Arthritis psoriatica) bei Jugendlichen ab dem Alter von 12 Jahren, die unzureichend auf eine Methotrexat-Behandlung angesprochen haben oder eine Methotrexat-Behandlung nicht vertragen.

Behandlung der Enthesitis-assoziierten Arthritis bei Jugendlichen ab dem Alter von 12 Jahren, die unzureichend auf eine konventionelle Therapie angesprochen haben oder eine konventionelle Therapie nicht vertragen.

Enbrel wurde bei Kindern unter 2 Jahren nicht geprüft. Enbrel in Kombination mit Methotrexat wurde bei Kindern untersucht, nicht aber in Kombination mit anderen DMARDs.

Psoriasis-Arthritis

Behandlung der aktiven und progressiven Psoriasis-Arthritis bei Erwachsenen, wenn das Ansprechen auf eine vorhergehende Therapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika unzulänglich war. Enbrel verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis und verhindert das Fortschreiten der radiologisch nachweisbaren strukturellen Schädigungen der peripheren Gelenke bei Patienten mit polyartikulären symmetrischen Subtypen der Erkrankung.

Morbus Bechterew (Ankylosierende Spondylitis)

Enbrel ist indiziert zur Reduktion der Anzeichen und Symptome und zur Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit bei erwachsenen Patienten mit schwerem aktivem Morbus Bechterew, die auf konventionelle Therapie nicht angesprochen haben.

Plaque-Psoriasis

Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis.

Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen

Behandlung der chronischen schweren Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen ab dem Alter von 6 Jahren, die unzureichend auf eine andere systemische Therapie oder Lichttherapie angesprochen haben oder sie nicht vertragen.

Dosierung/Anwendung

Enbrel soll nur von Ärzten verordnet werden mit Erfahrung in der Betreuung von Patienten mit aktiver, refraktärer rheumatoider Arthritis, aktiver juveniler idiopathischer Arthritis mit polyartikulärem Verlauf, Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew, Plaque-Psoriasis oder Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen.

Enbrel MyClic, Injektionslösung im Fertigpen ist in der Dosierungsstärke 50 mg erhältlich. Enbrel, Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung ist in der Dosierungsstärke 25 mg erhältlich. Enbrel, Injektionslösung in Fertigspritze ist in den Stärken 25 mg und 50 mg verfügbar.

Ausführliche Hinweise zur Anwendung sind in der Packungsbeilage unter «Hinweise zur Verabreichung einer Injektion» ersichtlich.

Erwachsene

Rheumatoide Arthritis

Die empfohlene Dosierung beträgt 25 mg Enbrel zweimal wöchentlich verabreicht als subkutane Injektion im Abstand von 72-96 h.

Als Alternative zeigte sich, dass 50 mg Enbrel einmal wöchentlich gegeben sicher und wirksam ist (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Eine vorbestehende Therapie mit Methotrexat, Glukokortikoiden, Salicylaten, NSAIDs oder Analgetika kann während der Enbreltherapie fortgesetzt werden. Komedikation mit anderen DMARDs als Methotrexat ist nicht untersucht worden. Höhere Dosen von Enbrel sind nicht untersucht worden.

Psoriasis-Arthritis und Morbus Bechterew

Die empfohlene Dosierung beträgt 25 mg Enbrel, verabreicht zweimal wöchentlich im Abstand von 3 bis 4 Tagen, oder 50 mg Enbrel verabreicht einmal wöchentlich.

Plaque Psoriasis

Bei der Plaque-Psoriasis liegt die Dosierung bei 50 mg Enbrel pro Woche (verabreicht in zwei einzelnen Injektionen zu 25 mg im Abstand von 3 bis 4 Tagen oder als eine einzelne Injektion zu 50 mg) bis zum Erreichen der Remission über einen Zeitraum von bis zu 24 Wochen.

Als Alternative können 50 mg 2-mal wöchentlich während bis zu 12 Wochen gegeben werden, und anschliessend, falls nötig, gefolgt von einer Dosis von 25 mg 2-mal wöchentlich oder 50 mg einmal pro Woche.

Für erwachsene Patienten, welche gemäss Beurteilung des Arztes gut auf Enbrel ansprechen, aber jeweils kurze Zeit nach Absetzen zu Rezidiven neigen, kann eine kontinuierliche Therapie über 24 Wochen hinaus eingesetzt werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», «Klinische Wirksamkeit»).

Falls bei Patienten, welche auf eine initiale Behandlung angesprochen haben, eine erneute Behandlung mit Enbrel angezeigt ist, sollte dieselbe beschriebene Anleitung für die Behandlungsdauer befolgt werden. Die Dosis sollte 2-mal wöchentlich 25 mg oder einmal wöchentlich 50 mg betragen.

Kinder und Jugendliche

Die Dosierung richtet sich bei pädiatrischen Patienten nach dem Körpergewicht. Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 62.5 kg sollten angemessen auf einer mg/kg KG Basis mit Enbrel Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung dosiert werden. Patienten mit einem Körpergewicht von 62.5 kg oder mehr können mit einer fixen Einmaldosis mittels Enbrel, Injektionslösung in Fertigspritzen oder Injektionslösung im Fertigpen behandelt werden.

Juvenile idiopathische Arthritis: 0.4 mg/kg KG (bis zu maximal 25 mg pro Dosis) zweimal wöchentlich als subkutane Injektion, im Abstand von 72-96 h oder einmal wöchentlich 0.8 mg/kg KG (bis zu maximal 50 mg pro Dosis). Bei Patienten, die nach 4 Monaten nicht auf die Behandlung angesprochen haben, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Bei Kindern im Alter von 2-3 Jahren wurden keine formalen klinischen Studien durchgeführt. Limitierte Registerdaten (die Erfahrungen in dieser Altersgruppe von 2-3 Jahren basieren auf 47 Patienten) legen nahe, dass das Sicherheitsprofil bei Kindern im Alter von 2-3 Jahren mit dem von Erwachsenen und Kindern ab dem Alter von 4 Jahren bei einer Dosis von 0.8 mg/kg KG einmal wöchentlich vergleichbar ist (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).

Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen (ab 6 Jahren): 0.8 mg/kg KG (bis zu maximal 50 mg pro Dosis) einmal wöchentlich für bis zu 24 Wochen. Bei Patienten, die nach 12 Wochen nicht angesprochen haben, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Falls eine erneute Behandlung mit Enbrel indiziert ist, sollte die oben beschriebene Anleitung zur Behandlungsdauer befolgt werden. Die Dosis sollte einmal wöchentlich 0.8 mg/kg Körpergewicht (bis zu einer Maximaldosis von 50 mg) betragen.

Eine vorbestehende Therapie mit Glukokortikoiden, NSAIDs oder Analgetika kann während der Enbreltherapie fortgesetzt werden. Enbrel in Kombination mit Methotrexat wurde bei Kindern mit JIA untersucht, nicht aber in Kombination mit anderen DMARDs. Höhere Dosen von Enbrel sind nicht untersucht worden.

Ältere Patienten: Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Nieren- und Leberfunktionsstörung: Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Sepsis oder Risiko einer Sepsis.

Eine Behandlung mit Enbrel sollte bei Patienten mit aktiven Infektionen, einschliesslich chronischer oder lokalisierter Infektionen, nicht begonnen werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infektionen

Patienten sollten vor, während und nach einer Behandlung mit Enbrel auf Infektionen hin untersucht werden, wobei die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Etanercept mit ca. 70 h (von 7 bis 300 h zu berücksichtigen ist).

Unter Anwendung von Enbrel wurden schwerwiegende Infektionen, Sepsis, Tuberkulose und opportunistische Infektionen (einschliesslich invasiver Pilzinfektionen, Listeriose und Legionellose) beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Infektionen wurden durch Bakterien, Mycobakterien, Pilze, Viren und Parasiten (einschliesslich Protozoen) verursacht. In einigen Fällen, insbesondere bei Pilz- und anderen opportunistischen Infektionen, wurde die Infektion nicht erkannt. Dies führte zu einer Verzögerung einer geeigneten Behandlung und manchmal zum Tod. Bei der Untersuchung auf Infektionen sollte das Risiko für Patienten hinsichtlich relevanter opportunistischer Infektionen (z.B. Exposition gegenüber endemischen Mykosen) in Betracht gezogen werden.

Patienten, die während der Enbrel-Behandlung eine neue Infektion entwickeln, sollten engmaschig beobachtet werden. Die Anwendung von Enbrel sollte abgebrochen werden, wenn der Patient eine schwerwiegende Infektion oder Sepsis entwickelt. Eine Behandlung mit Enbrel sollte bei Patienten mit aktiven Infektionen, einschliesslich chronischen oder lokalisierten Infektionen, nicht begonnen werden. Enbrel sollte nur unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung angewendet werden bei Patienten mit wiederkehrenden Infektionen in der Vorgeschichte oder zugrundeliegenden Erkrankungen, die Infektionen begünstigen können, wie z.B. fortgeschrittenem oder schwer kontrollierbarem Diabetes.

Tuberkulose

Bei mit Enbrel behandelten Patienten wurden Fälle von aktiver Tuberkulose einschliesslich Miliartuberkulose und extrapulmonärer Tuberkulose beobachtet.

Vor Beginn einer Behandlung mit Enbrel müssen alle Patienten sowohl auf eine aktive, als auch auf eine inaktive (latente) Tuberkulose hin untersucht werden. Diese Untersuchung sollte eine eingehende Anamnese mit einer persönlichen Tuberkulosevorerkrankung, möglichen früheren Tuberkulose-Kontakten und einer früheren bzw. derzeitigen Behandlung mit Immunsuppressiva einschliessen. Bei allen Patienten sollten entsprechende Voruntersuchungen, d.h. Tuberkulin-Hauttest und Röntgen-Thorax-Aufnahme durchgeführt werden. Verordnende Ärzte sollen das Risiko falsch-negativer Ergebnisse der Tuberkulin-Hauttests, insbesondere bei schwer erkrankten oder immunsupprimierten Patienten, berücksichtigen.

Wird eine aktive Tuberkulose diagnostiziert, darf eine Enbrel-Therapie nicht eingeleitet werden. Wird eine inaktive (latente) Tuberkulose diagnostiziert, muss die Anti-Tuberkulose-Therapie vor der ersten Gabe von Enbrel durchgeführt werden. In diesem Fall sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Enbrel-Therapie sehr sorgfältig abgewogen werden.

Alle Patienten sind darüber zu informieren, ärztlichen Rat einzuholen, falls während oder nach einer Enbrel-Therapie Symptome auftreten, die auf eine Tuberkulose hinweisen (z.B. anhaltender Husten, Kräfteschwund/Gewichtsverlust, leicht erhöhte Körpertemperatur).

Hepatitis-B-Reaktivierung

Bei Patienten, die vorgängig mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) infiziert waren und gleichzeitig TNF-Antagonisten einschliesslich Enbrel erhielten, wurde eine Reaktivierung der Hepatitis-B beobachtet. Patienten mit dem Risiko einer HBV-Infektion sollten vor Einleitung einer Enbrel-Therapie auf Anzeichen einer stattgefundenen HBV-Infektion hin eva luiert werden. Vorsicht ist geboten, wenn Enbrel bei Patienten angewendet wird, welche vorgängig mit HBV infiziert waren. Diese Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion hin überprüft werden. Falls nötig sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Verschlechterung einer Hepatitis C

Bei mit Enbrel behandelten Patienten wurde von einer Verschlechterung der Hepatitis C berichtet.

Gleichzeitige Behandlung mit Enbrel und Anakinra

Im Vergleich zur Enbrel-Monotherapie wurde die gleichzeitige Anwendung von Enbrel und Anakinra mit einem erhöhten Risiko von schwerwiegenden Infektionen und Neutropenie in Zusammenhang gebracht. Diese Kombination zeigte keinen erhöhten klinischen Nutzen. Daher wird die kombinierte Anwendung von Enbrel und Anakinra nicht empfohlen (siehe auch unter «Unerwünschte Wirkungen» und «Interaktionen»).

Dekompensierte Herzinsuffizienz

Der Arzt sollte Enbrel bei Patienten mit einer dekompensierten Herzinsuffizienz mit Vorsicht anwenden. Berichte nach Markteinführung zeigten bei mit Enbrel behandelten Patienten eine Verschlechterung der dekompensierten Herzinsuffizienz mit und ohne nachweisbare prädisponierende Faktoren. Zwei gross angelegte klinische Studien, welche die Anwendung von Enbrel bei der Behandlung der dekompensierten Herzinsuffizienz bewerten sollten, wurden frühzeitig aufgrund fehlender Wirksamkeit beendet. Obwohl nicht eindeutig belegbar, deuten die Daten einer der Studien auf eine mögliche Verschlechterung der dekompensierten Herzinsuffizienz bei mit Enbrel behandelten Patienten hin.

Zudem wurde eine klinische Studie mit Infliximab (einem monoklonalen Antikörper, der an TNF-alpha bindet) bei der Behandlung der Herzinsuffizienz frühzeitig beendet, da eine erhöhte Mortalität bei den mit Infliximab behandelten Patienten festgestellt wurde. Etanercept sollte deswegen bei Patienten, die an Herzinsuffizienz leiden, mit Vorsicht angewendet werden.

Allergische Reaktionen

Die Kanülenkappe der Fertigspritze und des Fertigpens enthält Latex (trockener Naturkautschuk), welcher bei Personen mit bekannter oder möglicher Latex-Empfindlichkeit bei Kontakt oder Verabreichung Überempfindlichkeitsreaktionen verursachen kann.

In klinischen Studien wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Enbrel häufig allergische Reaktionen beobachtet. Gemäss Erfahrungen seit Markteinführung wurde über allergische Reaktionen, einschliesslich Angioödem und Urtikaria sowie schwerwiegenden Reaktionen, berichtet.

Beim Auftreten von schwerwiegenden allergischen oder anaphylaktischen Reaktionen sollte die Enbrel-Therapie unverzüglich abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Immunsuppression

Es ist möglich, dass Anti-TNF-Therapien, einschliesslich der Anwendung von Enbrel, die Wirts-Abwehr von Infektionen und Malignomen beeinflussen, da TNF der Mediator für Entzündungsprozesse ist und zelluläre Immunantworten verändert. Berichte über maligne Erkrankungen (einschliesslich Brust- und Lungenkarzinom sowie Lymphom) wurden in der Zeit nach Markteinführung bekannt. In einer Studie mit 49 mit Enbrel behandelten RA-Patienten wurde weder eine Schwächung der verzögert auftretenden Überempfindlichkeit, noch eine Herabsetzung der Immunglobulin-Spiegel oder eine Grössenänderung der Effektor-Zell-Population festgestellt. Zwei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis entwickelten eine Varizellen-Infektion und die Anzeichen und Symptome einer aseptischen Meningitis, die ohne Spätfolgen abheilten. Patienten mit einer starken Exposition gegenüber Varizella-Viren sollten die Enbrel-Behandlung vorübergehend unterbrechen, und es sollte eine Prophylaxe mit Varizella-Zoster-Immunglobulin erwogen werden. Innerhalb kontrollierter Studien wurden bei Patienten unter TNF-Antagonisten im Vergleich zu Kontrollpatienten mehr Fälle von Lymphomen beobachtet. Allerdings war das Auftreten selten, und die Nachverfolgungsperiode von Placebo-Patienten war kürzer als die von Patienten mit einer TNF-Antagonisten-Therapie. Darüber hinaus wird die Risikoeinschätzung dadurch erschwert, dass bei Patienten mit langjährig bestehender rheumatoider Arthritis und hoch aktiver, entzündlicher Erkrankung ein erhöhtes Grundrisiko für Lymphome besteht. Nach dem derzeitigen Kenntnisstand kann ein mögliches Risiko für die Entwicklung von Lymphomen oder anderen malignen Erkrankungen bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten behandelt werden, nicht ausgeschlossen werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enbrel bei Patienten mit Immunsuppression oder chronischen Infektionen wurde nicht untersucht.

Maligne lymphoproliferative Erkrankungen

Solide Tumore (ausgenommen Hautkarzinome) und hämatopoetische maligne Erkrankungen, Leukämie

Bei Patienten, die mit TNFα-Inhibitoren einschliesslich Enbrel behandelt wurden, sind Lymphome beobachtet worden. Während der kontrollierten Phasen von Enbrel-Studien wurden bei den 4509 mit Enbrel behandelten Patienten 3 Lymphome beobachtet gegenüber 0 Lymphomen bei 2040 Kontrollpatienten (die Dauer der kontrollierten Behandlung lag zwischen 3 und 24 Monaten). In den kontrollierten und offenen Phasen klinischer Studien zu Enbrel wurden bei 5723 Patienten über rund 11201 Patientenjahre Behandlung 9 Lymphome beobachtet. Dies entspricht dem Dreifachen der für die allgemeine Bevölkerung erwarteten Anzahl. Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Psoriasis, insbesondere in der hochaktiven Phase der Erkrankung, könnten einem grösseren Risiko (bis zu einem Mehrfachen) für die Entwicklung von Lymphomen ausgesetzt sein.

Bei Kindern und Jugendlichen, die mit TNF-Inhibitoren (einschliesslich Etanercept) behandelt wurden, hat man über Malignome berichtet (insbesondere Hodgkin- und Non Hodgkin-Lymphom), die teilweise einen tödlichen Ausgang nahmen. Die meisten dieser Patienten erhielten gleichzeitig Immunsuppressiva.

Ausgehend vom heutigen Erkenntnisstand kann man ein mögliches Risiko für die Entwicklung von Lymphomen bzw. anderen hämatopoetischen oder soliden malignen Tumoren bei Patienten, die eine Behandlung mit TNF-Antagonisten erhalten, nicht ausschliessen (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Malignome»).

Nach der Markteinführung wurden Fälle von akuter oder chronischer Leukämie im Zusammenhang mit der Anwendung von TNF-Blockern bei rheumatoider Arthritis und anderen Indikationen berichtet. Auch ohne Behandlung mit einem TNF-Blocker kann bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ein gegenüber der Allgemeinbevölkerung erhöhtes Risiko (circa 2-fach) für Leukämie bestehen.

Hautkrebs

Bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten, einschliesslich Enbrel, behandelt wurden, wurde über melanozytären und nicht-melanozytären Hautkrebs (NMSC) berichtet.

Die «standardized incidence ratio» bei in Studien mit Enbrel beobachteten Melanomen (Verhältnis von beobachteten zu in der Allgemeinbevölkerung zu erwartenden Erkrankungsfällen) betrug in den Studien bei Patienten mit RA 1.6 (KI: 0.5-3.8), bei Patienten mit Psoriasis 3.2 (KI: 0.67-9.43) und bei allen Patienten zusammen 2.1 (KI: 0.95-3.9).

Bei 3306 erwachsenen Rheumatologie-Patienten (RA, PsA, AS), die mit Enbrel in kontrollierten klinischen Studien behandelt wurden - entspricht etwa 2669 Patientenjahren unter Therapie - betrug die beobachtete Rate von NMSC 0.41 Ereignisse pro 100 Patientenjahre gegenüber 0.37 Ereignissen pro 100 Patientenjahre bei 1521 Patienten in der Kontrollgruppe, was 1077 Patientenjahren entspricht. Bei 1245 erwachsenen Psoriasis-Patienten, die mit Enbrel in kontrollieren klinischen Studien behandelt wurden - entspricht etwa 283 Patientenjahren unter Therapie - betrug die beobachtete Rate von NMSC 3.54 Ereignisse pro 100 Patientenjahre gegenüber 1.28 Ereignissen pro 100 Patientenjahre bei 720 Patienten in der Kontrollgruppe, was 156 Patientenjahren entspricht.

Es wurde über post-marketing Fälle von Merkel-Zell-Karzinomen bei Patienten, welche mit Enbrel behandelt wurden, berichtet. Unter Behandlung mit Enbrel werden regelmässige Hautuntersuchungen empfohlen. Die Zusammenfassung der Ergebnisse Placebo- und Wirkstoff-kontrollierter klinischer Studien mit Enbrel ergaben mehr Fälle von NMSC bei mit Enbrel behandelten Patienten als bei den Kontrollpatienten - insbesondere bei Patienten mit Psoriasis.

Impfungen

Lebendimpfstoffe sollten nicht während der Therapie mit Enbrel angewendet werden. Es sind keine Daten vorhanden zur Sekundärübertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoffe bei mit Enbrel behandelten Patienten.

Es wird empfohlen, dass der Impfstatus von pädiatrischen Patienten wenn möglich vor der Behandlung mit Enbrel gemäss den aktuellen Leitlinien zur Immunisierung auf den neuesten Stand gebracht wird. Zwei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis entwickelten eine Varizellainfektion und Symptome einer aseptischen Meningitis, die ohne Folgen abklangen. Patienten, die dem Varizellavirus in erheblichem Umfang ausgesetzt sind, sollten Enbrel vorübergehend absetzen; bei diesen Patienten sollte eine prophylaktische Behandlung mit Varizella-Zoster-Immunglobulin in Betracht gezogen werden.

Autoantikörperbildung/Autoimmunerkrankungen

Die Behandlung mit Enbrel kann die Bildung von Autoantikörpern hervorrufen (Details siehe unter «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten, einschliesslich mit Rheumafaktor-positiver RA, wurde in postmarketing Berichten in seltenen Fällen über Autoantikörper im Zusammenhang mit Ausschlägen, die sich klinisch oder bioptisch als subakuter Hautlupus oder diskoidem Lupus präsentierten, berichtet. Zudem wurden Fälle von Lupus-ähnlichem Syndrom berichtet.

Hämatologische Reaktionen

Bei Patienten, die mit Enbrel behandelt wurden, wurde in seltenen Fällen über das Auftreten von Panzytopenien und in Einzelfällen über aplastische Anämien, einige mit tödlichem Ausgang, berichtet. Daher sollte Enbrel bei Patienten mit Blutdyskrasie in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden. Alle Patienten und Eltern/Pflegepersonen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie sofort den Arzt kontaktieren sollten, wenn beim Patienten während der Enbrel-Therapie Anzeichen und Symptome auftreten, die auf eine Blutdyskrasie oder Infektion hindeuten (z.B. anhaltendes Fieber, Halsentzündung, Blutergüsse, Blutungen, Blässe). Diese Patienten sollten umgehend untersucht werden, einschliesslich des kompletten Blutbildes; falls hierdurch Blutdyskrasien bestätigt werden, sollte Enbrel abgesetzt werden.

Neurologische Störungen

In seltenen Fällen wurde über entmyelinisierende Erkrankungen des ZNS bei mit Enbrel behandelten erwachsenen Patienten berichtet. Ausserdem gab es Berichte von peripheren demyelisierenden Neuropathien (Guillain Barré Syndrom, demyelinisierende Polyneuropathien, chronisch entzündlich demyelinisierende Polyneuropathien, multifokale motorische Neuropathien und andere), von Querschnittsmyelitis und Opticusneuritis (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Ein kausaler Zusammenhang mit der Enbrel-Therapie ist jedoch unklar.

Bei Patienten mit vorbestehender oder jüngst neu aufgetretener peripherer oder zentraler demyelinisierender Erkrankung oder bei Patienten, bei denen in Betracht gezogen werden muss, dass ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer peripheren oder zentralen demyelinisierender Erkrankung besteht, sollte Enbrel daher nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses, einschliesslich einer neurologischen Untersuchung, angewendet werden.

Alkohol-Hepatitis

In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase II-Studie mit 48 hospitalisierten Patienten, die entweder Enbrel oder Placebo zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Alkohol-Hepatitis erhielten, war Enbrel nicht wirksam, wobei die Sterblichkeitsrate bei mit Enbrel behandelten Patienten nach 6 Monaten signifikant höher war. Folglich darf Enbrel nicht bei Patienten zur Behandlung einer Alkohol-Hepatitis angewendet werden. Ärzte sollten Enbrel mit Vorsicht bei Patienten anwenden, die auch an mittelschwerer bis schwerer Alkohol-Hepatitis leiden.

Wegener's Granulomatose

In einer placebokontrollierten Studie, in der 89 erwachsene Patienten mit Enbrel zusätzlich zur Standardtherapie (einschliesslich Cyclophosphamid oder Methotrexat, und Glukokortikoide) für eine mediane Dauer von 25 Monaten behandelt wurden, erwies sich Enbrel nicht als wirksame Behandlung bei Wegener's Granulomatose. Die Häufigkeit von nicht-kutanen Malignomen verschiedener Typen war signifikant höher bei mit Enbrel behandelten Patienten als bei der Kontrollgruppe. Enbrel wird nicht empfohlen zur Behandlung bei Wegener's Granulomatose.

Hypoglykämie bei Patienten unter einer Diabetes-Behandlung

Über Hypoglykämie nach Behandlungsbeginn mit Enbrel wurde bei Patienten berichtet, die Antidiabetika erhielten; bei einigen von ihnen war eine Reduktion der antidiabetischen Behandlung notwendig.

Chronisch-entzündliche Darmerkrankung (IBD) und Uveitis in Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) und Morbus Crohn bei Kindern mit Psoriasis

Es wurde über Fälle von IBD (inklusive Morbus Crohn) und Uveitis in Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) und von Morbus Crohn bei Kindern mit Psoriasis berichtet, die mit Enbrel behandelt wurden. Klinisch manifeste Darmentzündungen wurden auch in nicht behandelten JIA Patienten beobachtet.

Gleichzeitige Anwendung von TNF-α-Inhibitoren und Abatacept

In klinischen Studien führte die gleichzeitige Anwendung von Abatacept und Enbrel zu einem vermehrten Auftreten von schwerwiegenden Nebenwirkungen, einschliesslich schwerwiegender Infektionen. Diese Kombination zeigte keinen zusätzlichen klinischen Nutzen. Daher wird diese Anwendung nicht empfohlen.

Interaktionen

Methotrexat hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Etanercept. Obwohl es unwahrscheinlich ist, kann ein Einfluss von Enbrel auf die Pharmakokinetik und Sicherheit von Methotrexat nicht ausgeschlossen werden. In klinischen Studien wurden bei der gleichzeitigen Anwendung von Enbrel und Glucocorticoiden, Salicylaten, nichtsteroidalen Antirheumatika (NSARs), Analgetika oder Methotrexat keine Wechselwirkungen festgestellt.

Wechselwirkungen zwischen Enbrel und anderen Wirkstoffen sind nicht durch gezielte klinische Studien untersucht worden.

Gleichzeitige Behandlung mit Enbrel und Sulfasalazin

Bei Kombination von Enbrel und Sulfasalazin wurde über Leukopenie berichtet.

In einer klinischen Studie erhielten erwachsene Patienten übliche Sulfasalazin-Dosen und zusätzlich Enbrel. Im Vergleich zu den nur mit Enbrel bzw. Sulfasalazin behandelten Patientengruppen entwickelten die Patienten in der Kombinationsgruppe im Durchschnitt einen statistisch signifikanten Abfall der mittleren Anzahl weisser Blutkörperchen. Die klinische Signifikanz dieser Wechselwirkung ist nicht bekannt.

Wechselwirkungen mit Digoxin und Warfarin

In einer PK-Studie ergab, dass bei Komedikation von Etanercept und Digoxin die Exposition zu diesen Wirkstoffen geringgradig reduziert wird. In einer PK-Studie mit single-dose Warfarin und Etanercept konnte gezeigt werden, dass es zu keiner wechselseitigen Beeinflussung der Exposition zu diesen Wirkstoffen gekommen ist.

Gleichzeitige Behandlung mit Enbrel und Anakinra

Bei erwachsenen Patienten, die gleichzeitig mit Anakinra und Enbrel behandelt wurden, wurde eine höhere Anzahl von schwerwiegenden Infektionen beobachtet im Vergleich zu Patienten, die entweder nur mit Enbrel oder Anakinra behandelt wurden (historische Daten).

Ausserdem wurde in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit erwachsenen Patienten, die Methotrexat als Basistherapie erhielten, beobachtet, dass bei Patienten, die gleichzeitig mit Enbrel und Anakinra behandelt wurden, eine höhere Anzahl von schwerwiegenden Infektionen (7%) und Neutropenie auftrat als bei Patienten, die mit Enbrel-Monotherapie behandelt wurden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Kombination von Enbrel und Anakinra zeigte keinen erhöhten klinischen Nutzen und wird deshalb nicht empfohlen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es wurden keine Studien mit Enbrel an schwangeren Frauen durchgeführt.

Mittels einem Enbrel Schwangerschaftsregister wurden die Raten schwerer Geburtsfehler lebendgeborener Säuglinge von Müttern mit rheumatoider Erkrankungen oder Psoriasis, welche im ersten Trimester Enbrel erhalten haben (n=319) mit jenen von Müttern, welche während der Schwangerschaft kein Enbrel erhalten haben (n=144) verglichen. Das alles umfassende angepasste Quotenverhältnis für schwere Geburtsfehler lag bei 2.77 (95% CI 1.04-7.35), und bei 2.49 (95% CI 0.92-6.68) wenn chromosomale und bekannte Erbgutschäden ausgeschlossen wurden. Die Ergebnisse zeigten keinen Anstieg in der Rate für geringfügige Fehlbildungen und keine Muster für schwerwiegende oder geringfügige Fehlbildungen. Ausserdem wurde kein Anstieg in der Rate von intrauterinen oder postnatalen Wachstumsstörungen oder verzögerter postnataler Entwicklung beobachtet. Enbrel sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.

Entwicklungs-Toxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf Schädigungen des Fetus bzw. der neugeborenen Ratte durch Etanercept. Präklinische Daten zur peri- und postnatalen Toxizität von Etanercept sowie zum Einfluss von Etanercept auf die Fertilität und die allgemeine Fortpflanzungsfähigkeit liegen nicht vor. Daher wird die Anwendung von Enbrel bei schwangeren Frauen nicht empfohlen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Enbrel-Behandlung nicht schwanger zu werden.

Es wurde berichtet, dass Etanercept nach subkutaner Anwendung in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel und Immunoglobuline in die Muttermilch übergehen, sollte das Stillen oder die Behandlung während der Stillzeit unterbrochen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die Anwendung von Enbrel wurde bei 2680 Patienten mit rheumatoider Arthritis in Studien mit doppelblindem und offenem Design untersucht. Die Untersuchungsergebnisse stammen aus 2 Placebo-kontrollierten Studien (349 mit Enbrel und 152 mit Placebo behandelte Patienten) und zwei Wirkstoff-kontrollierten Studien: einer Wirkstoff-kontrollierten Studie, in der Enbrel mit Methotrexat verglichen wurde (415 mit Enbrel und 217 mit Methotrexat behandelte Patienten) und einer weiteren Wirkstoff-kontrollierten Studie, in der Enbrel (223 Patienten), Methotrexat (228 Patienten) und Enbrel in Kombination mit Methotrexat (231 Patienten) verglichen wurden. Der Patientenanteil, der aufgrund von unerwünschten Ereignissen die Behandlung abgebrochen hat, war für die mit Enbrel oder mit Placebo behandelten Gruppen gleich; in der ersten Wirkstoff-kontrollierten Studie war die Drop-out-Rate für Methotrexat (10%) signifikant höher als für Enbrel (5%). In der zweiten Wirkstoff-kontrollierten Studie war die Abbruchrate nach zweijähriger Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse innerhalb der drei Behandlungsgruppen Enbrel (16%), Methotrexat (21%) und Enbrel in Kombination mit Methotrexat (17%) ähnlich. Ausserdem wurde Enbrel in zwei doppelblinden Placebo-kontrollierten Studien sowie einer offenen Folgestudie bei 240 Patienten mit Psoriasis-Arthritis untersucht.

In vier doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien wurden 508 Patienten, die an Morbus Bechterew erkrankt waren, mit Enbrel behandelt.

Enbrel wurde zudem im Rahmen von 5 doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien bei 1492 Patienten mit Plaque-Psoriasis über einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten untersucht. Bei Patienten mit Plaque-Psoriasis, die in Placebo-kontrollierten Studien behandelt wurden, betrug die Häufigkeit der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse etwa 1.4% von 1341 mit Enbrel behandelten Patienten im Vergleich zu 1.4% von 766 mit Placebo behandelten Patienten.

Die nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf Beobachtungen aus klinischen Studien bei Erwachsenen sowie auf Berichten nach Markteinführung.

Die Nebenwirkungen sind nach Organsystemen und entsprechend ihrer Häufigkeiten (Anzahl von Patienten, bei denen eine Reaktion erwartet wird) in folgende Kategorien eingeteilt:

Sehr häufig: ≥10%

Häufig: ≥1% und <10%

Gelegentlich: ≥0.1% und <1%

Selten: ≥0.01% und <0.1%

Sehr selten: <0.01%

Nicht bekannt: Häufigkeit konnte nicht genau auf Grundlage klinischer Studien abgeschätzt werden.

Infektionen

Sehr häufig: Infektionen (29%) (einschliesslich Infektionen der oberen Atemwege, Bronchitis, Zystitis, Hautinfektionen)*.

Gelegentlich: Schwere Infektionen (einschliesslich Pneumonie, Phlegmone, septische Arthritis, Sepsis und parasitäre Infektionen)*.

Selten: Tuberkulose, opportunistische Infektionen (einschliesslich invasiver Pilz-, Protozoen-, Bakterien-, atypischer Mycobakterien-, Virus-Infektionen und Legionella).

Nicht bekannt: Listeria, Hepatitis-B-Reaktivierung.

Benigne, maligne und nicht spezifizierte Neoplasien (einschliesslich Zysten und Polypen)

Gelegentlich: Nicht-Melanom-Hautkarzinome*.

Selten: Hautkrebs*.

Nicht bekannt: Merkel-Zell-Karzinom* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Blut und Lymphsystem

Gelegentlich: Thrombozytopenie.

Selten: Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Panzytopenie*.

Sehr selten: Aplastische Anämie*.

Einige Fälle von Panzytopenie und aplastischer Anämie verliefen tödlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Immunsystem

Häufig: Allergische Reaktionen (siehe «Haut und Unterhautgewebe»), Bildung von Autoantikörpern*.

Gelegentlich: Systemische Vaskulitis (inklusive anti-neutrophile cytoplasmatische Antikörper-positive Vaskulitis).

Selten: Schwere allergische/anaphylaktische Reaktionen (einschliesslich Angioödem, Bronchospasmus), Sarkoidose.

Nicht bekannt: Makrophagen-Aktivierungs-Syndrom*, Verschlechterung der Symptome einer Dermatomyositis.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Nicht bekannt: Hypoglykämie bei Patienten unter Diabetesbehandlung (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nervensystem

Selten: Konvulsionen; ZNS-Demyelinisierungsstörungen, die auf Multiple Sklerose oder lokale Demyelinisierungsstörungen, wie optische Neuritis und Querschnittsmyelitis, hindeuten.

Sehr selten: Periphere demyelinisierende Erkrankungen, einschliesslich Guillain Barré Syndrom, chronisch entzündliche demyelinisierende Polyneuropathien, demyelinisierende Polyneuropathien und multifokale motorische Neuropathien (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Augen

Gelegentlich: Uveitis, Skleritis.

Atmungsorgane

Gelegentlich: Interstitielle Lungenerkrankung (einschliesslich pulmonale Fibrose und Pneumonitis).

Leber und Galle

Selten: Erhöhte Leberenzyme, autoimmune Hepatitis.

Haut

Häufig: Pruritus.

Gelegentlich: Urtikaria, Hautausschlag, psoriasisartiger Hautausschlag, Psoriasis (einschliesslich Erstmanifestationen oder Verschlimmerung und pustulöse Formen, primär Handflächen und Fusssohlen).

Selten: Kutane Vaskulitis (einschliesslich leukozytoklastischer Vaskulitis), Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme.

Sehr selten: Toxische epidermale Nekrolyse.

Muskelskelettsystem

Selten: Subakuter kutaner Lupus erythematodes, diskoider Lupus erythematodes, Lupus-ähnliches Syndrom.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (37%) (einschliesslich Blutung, Bluterguss, Erythem, Juckreiz, Schmerzen, Schwellung)*.

Häufig: Fieber*.

Herz

Es liegen Berichte über eine Verschlechterung von dekompensierter Herzinsuffizienz vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

* siehe unten «Zusätzliche Informationen».

Zusätzliche Informationen:

Reaktionen an der Injektionsstelle

Im Vergleich zu Placebo traten bei mit Enbrel behandelten Patienten mit rheumatischen Erkrankungen signifikant häufiger Reaktionen an der Injektionsstelle auf (36% vs. 9%). Alle Reaktionen an der Einstichstelle (Erythem und/oder Juckreiz, Schmerz oder Schwellung) traten gewöhnlich innerhalb des ersten Behandlungsmonats auf; danach liess die Häufigkeit nach. Sie gingen nach durchschnittlich 4 Tagen zurück. In den meisten Fällen wurden die Reaktionen an der Einstichstelle in der Enbrel-Behandlungsgruppe nicht behandelt. Die Mehrheit der behandelten Patienten erhielt topische Präparate, wie z.B. Corticosteroide, oder orale Antihistaminika. Des Weiteren kam es bei einigen Patienten zu «Recall»-Reaktionen an der Einstichstelle, die durch Hautreaktionen an der zuletzt verwendeten Injektionsstelle mit gleichzeitigem Auftreten von Reaktionen an zuvor verwendeten Injektionsstellen gekennzeichnet waren. Diese Reaktionen waren im Allgemeinen vorübergehend und traten während der Behandlung nicht erneut auf.

In kontrollierten Studien an Patienten mit Plaque-Psoriasis zeigten rund 13.6% der mit Enbrel behandelten Patienten innerhalb der ersten 12 Wochen der Behandlung Reaktionen an der Injektionsstelle gegenüber 3.4% der Patienten, die ein Placebo erhalten hatten.

Infektionen

In klinischen Studien waren Infektionen der oberen Atemwege (Erkältungen) und Sinusitis die am häufigsten auftretenden Infektionen bei Patienten, die Enbrel oder Placebo erhielten. In Placebo-kontrollierten Studien traten Infektionen der oberen Atemwege mit einer Häufigkeit von 17% in der Placebo-Gruppe und von 22% in der Enbrel-Gruppe auf. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die an den Placebo-kontrollierten Studien teilnahmen, entsprach dies 0.68 Ereignisse pro Patientenjahr in der Placebo-Gruppe und 0.82 Ereignissen pro Patientenjahr in der Enbrel-Gruppe, unter Berücksichtigung der längeren Beobachtungsdauer der Enbrel-Patienten. In Placebo-kontrollierten Studien wurde für Enbrel keine Zunahme der Häufigkeit von schwerwiegenden Infektionen beobachtet (1.3% für Placebo, 0.9% für Enbrel). Bei den mit Enbrel über eine Dauer von bis zu 48 Monaten behandelten Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden bei 6.3% schwerwiegende Infektionen beobachtet, einschliesslich Abszesse (verschiedener Lokationen), Bakteriämie, Bronchitis, Bursitis, Zellulitis, Cholezystitis, Diarrhö, Divertikulitis, Endokarditis (vermutet), Gastroenteritis, Hepatitis B, Herpes Zoster, Beinulcera, Mundinfektionen, Osteomyelitis, Otitis, Peritonitis, Pneumonie, Pyelonephritis, Sepsis, septische Arthritis, Sinusitis, Hautinfektionen, Hautulcera, Infektionen des Harntraktes, Vaskulitis und Wundinfektionen. In der zweijährigen Wirkstoff-kontrollierten Studie, in der Patienten entweder mit Enbrel als Monotherapie, Methotrexat als Monotherapie oder Enbrel in Kombination mit Methotrexat behandelt wurden, waren die Raten der schwerwiegenden Infektionen innerhalb der Behandlungsgruppen vergleichbar. Jedoch kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Kombination von Enbrel und Methotrexat mit einem Anstieg der Infektionsrate einhergeht.

In Placebo-kontrollierten Studien zu Psoriasis-Arthritis gab es keine Unterschiede bei den Infektionsraten zwischen der mit Enbrel und der mit Placebo behandelten Patientengruppe. Ausserdem traten in diesen Studien bei den mit Enbrel behandelten Patienten keine schweren Infektionen auf.

In Placebo-kontrollierten Studien zu Morbus Bechterew, Psoriasis-Arthritis und Plaque-Psoriasis gab es keine Unterschiede bei den Infektionsraten zwischen der mit Enbrel und der mit Placebo behandelten Patientengruppe.

In den doppelblinden und offenen Studien zur Psoriasis Arthritis wurde über 1 Patienten mit einer schwerwiegenden Infektion berichtet (Pneumonie).

In den doppelblinden und offenen Studien zur Plaque Psoriasis mit einer Dauer von bis zu 15 Monaten wurden bei den mit Enbrel behandelten Patienten schwere Infektionen, wie z.B. Zellulitis, Gastroenteritis, Pneumonie, Cholezystitis, Osteomyelitis sowie Abszesse beobachtet.

Über schwerwiegende Nebenwirkungen einschliesslich Sepsis und Todesfälle wurde auch bei der Anwendung von Enbrel nach Markteinführung berichtet. Davon traten einige innerhalb weniger Wochen nach Beginn der Behandlung mit Enbrel bei Patienten auf, bei denen neben ihrer rheumatoiden Arthritis noch zugrundeliegende Erkrankungen vorlagen (z.B. Diabetes, Blutandrang erzeugende Herzinsuffizienz, aktive oder chronische Infektionen in der Vorgeschichte) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Daten einer klinischen Studie zur Sepsis, die nicht spezifisch mit Patienten mit rheumatoider Arthritis durchgeführt wurde, weisen darauf hin, dass eine Behandlung mit Enbrel die Mortalität bei Patienten mit bestehender Sepsis erhöhen kann.

Im Zusammenhang mit Enbrel wurden opportunistische Infektionen, einschliesslich invasiver Pilz-, Protozoen-, Virus- (einschliesslich Herpes Zoster), Bakterien- (einschliesslich Listeria und Legionella) und atypischer Mycobakterien-Infektionen, gemeldet. In den gepoolten Datensätzen von den 15402 mit Enbrel in klinischen Prüfungen behandelten Patienten betrug die Inzidenz aller opportunistischen Infektionen 0.09%. Die expositionsbereinigte Rate betrug 0.06 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.

Nach Markteinführung waren etwa die Hälfte aller weltweit gemeldeten Fälle von opportunistischen Infektionen invasive Pilzinfektionen. Die am häufigsten gemeldeten invasiven Pilzinfektionen waren Candida-, Pneumocystis-, Aspergillus- und Histoplasma-Infektionen. Bei den Patienten, die opportunistische Infektionen entwickelten, waren invasive Pilzinfektionen für mehr als die Hälfte der Todesfälle verantwortlich. Die Mehrzahl der Berichte mit tödlichem Ausgang stammten von Patienten mit Pneumocystis-Pneumonie, unspezifischen systemischen Pilzinfektionen und Aspergillose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Reaktivierung von Hepatitis B: Wie auch bei anderen Immunsuppressiva wurde über Hepatitis B Virus (HBV) Reaktivierung bei Patienten berichtet, die chronische Träger dieses Virus waren (z.B. Oberflächenantigen positiv) und mit anti-TNF-Substanzen (einschliesslich Enbrel) behandelt wurden. Ein direkter Kausalzusammenhang mit Enbrel wurde nicht festgestellt. Patienten mit Verdacht auf eine HBV Infektion sollten vor Beginn einer anti-TNF-Behandlung auf einen Hinweis einer HBV Infektion in der Anamnese abgeklärt werden. Diejenigen Patienten, die als chronische Träger (z.B. Oberflächenantigen positiv) identifiziert wurden, sollten während der Dauer der Behandlung sowie mehreren Monaten nach Beendigung der Therapie auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV Infektion überwacht werden.

Malignome

Bei 4114 RA-Patienten, die in klinischen Studien über einen Zeitraum von bis zu 6 Jahren mit Enbrel behandelt wurden, einschliesslich 231 Patienten, die in der zweijährigen Wirkstoff-kontrollierten Studie mit Enbrel in Kombination mit Methotrexat behandelt wurden, traten 129 neue Malignome unterschiedlichen Typs auf. Die beobachteten Häufigkeiten und Prozentsätze entsprechen in etwa denen, die für die untersuchte Bevölkerung erwartet werden. Insgesamt wurden in klinischen Prüfungen über einen Zeitraum von etwa 2 Jahre bei 240 mit Enbrel behandelten, an Psoriasis-Arthritis erkrankten Patienten 2 maligne Erkrankungen gemeldet.

In klinischen Prüfungen, die in einem Zeitraum von mehr als 2 Jahren mit 351 an Morbus Bechterew erkrankten und mit Enbrel behandelten Patienten durchgeführt worden sind, wurden 6 maligne Erkrankungen gemeldet. In doppelblinden und offenen Studien über einen Zeitraum von bis zu 2.5 Jahren traten in einer Gruppe von 2711 mit Enbrel behandelte Plaque-Psoriasis Patienten 30 maligne Erkrankungen und 43 Fälle von nicht-melanozytärem Hautkrebs auf.

In klinischen Prüfungen wurden in einer Gruppe von 7416 an rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew und Psoriasis erkrankten und mit Enbrel behandelten Patienten 18 Lymphome gemeldet.

In der post-marketing Periode wurden über verschiedene Malignome berichtet, v.a. Lymphome (s. unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Autoantikörper

Zu mehreren Zeitpunkten wurden Serumproben von erwachsenen Patienten auf die Entwicklung von Autoantikörpern untersucht. Bei den Patienten mit rheumatoider Arthritis, die auf antinukleäre Antikörper (ANA) untersucht wurden, war der Prozentsatz von Patienten mit neuen positiven ANA (≥1:40) bei den mit Enbrel behandelten Patienten (11%) höher als bei den mit Placebo behandelten Patienten (5%). Ebenso wurde eine vermehrte Bildung von neuen positiven Antikörpern gegen die doppelsträngige DNA mit Hilfe des Radioimmunoassays (15% bei Enbrel vs. 4% bei Placebo) und mit dem Crithidia luciliae-Assay (3% bei Enbrel vs. 0 bei Placebo) festgestellt. Die Entwicklung von Antikardiolipin-Antikörpern war in der Enbrel-Gruppe ähnlich erhöht wie in der Placebo-Gruppe.

Der Einfluss einer Langzeitbehandlung mit Enbrel auf die Entstehung von Autoimmunkrankheiten ist unbekannt.

Bei Patienten, einschliesslich solchen mit Rheuma-Faktor-positiver RA, wurde in postmarketing Berichten in seltenen Fällen über Autoantikörper im Zusammenhang mit Ausschlägen, die sich klinisch oder bioptisch als subakuter Hautlupus oder scheibenförmiger Lupus präsentierten, berichtet. Zudem wurden Fälle von Lupus-ähnlichem Syndrom berichtet.

Enbrel-Antikörper

In den Sera einiger mit Etanercept behandelter Patienten wurden Antikörper nachgewiesen. Diese Antikörper waren alle nicht-neutralisierend und traten im Allgemeinen vorübergehend auf. Es scheint keinen Zusammenhang zwischen der Antikörperbildung und dem klinischen Ansprechen oder Nebenwirkungen zu bestehen.

In klinischen Studien, in denen Patienten über einen Zeitraum von bis zu 12 Monaten mit zugelassenen Enbrel-Dosierungen behandelt wurden, lag die Gesamtzahl der Antikörperraten gegen Etanercept bei ungefähr 6% bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, 7.5% bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis, 2% bei Patienten mit Morbus Bechterew, 7% bei Patienten mit Psoriasis (9.7% bei Kindern und Jugendlichen mit Psoriasis) und 4.8% bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis.

Der Anteil von Patienten, die in länger andauernden Studien (mit einer Dauer von bis zu 3.5 Jahren) Antikörper gegen Etanercept entwickelten, stieg mit der Zeit erwartungsgemäss an. Dennoch lag die Häufigkeit der bei jeder Auswertung nachgewiesenen Antikörper aufgrund ihres nur vorübergehenden Auftretens üblicherweise bei unter 7% bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und denen mit Psoriasis.

In einer Langzeitstudie zu Psoriasis, in der Patienten zweimal wöchentlich 50 mg Etanercept über einen längeren Zeitraum von 96 Wochen erhielten, traten bei jeder Kontrolle Antikörper mit einer Häufigkeit von bis zu etwa 9% der Patienten auf.

Interstitielle Lungenerkrankung

Es gab PMS-Berichte (Post Marketing Surveilance) von interstitiellen Lungenerkrankungen (einschliesslich Pneumonitis und Lungenfibrose), in einem Teil dieser Fälle mit tödlichem Verlauf.

Laboruntersuchungen

Basierend auf den Ergebnissen der klinischen Prüfungen sind normalerweise keine speziellen Laboruntersuchungen erforderlich, die über die sorgfältige medizinische Betreuung und Beobachtung der Patienten hinausgehen.

Unter den RA-Patienten, die in den kontrollierten klinischen Studien behandelt wurden, traten bei 4% der 349 mit Enbrel behandelten Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen auf, verglichen mit 5% der 152 mit Placebo behandelten Patienten. In der ersten Wirkstoff-kontrollierten Studie traten bei 6% der 415 mit Enbrel behandelten Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen auf im Vergleich zu 8% der 217 mit Methotrexat behandelten Patienten. In der zweiten Wirkstoff-kontrollierten Studie war die Rate der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse nach zweijähriger Behandlung innerhalb der drei Behandlungsgruppen Enbrel 16%, Methotrexat 15% und Enbrel in Kombination mit Methotrexat 17% ähnlich.

Bei den im Rahmen von Placebo-kontrollierten Studien behandelten Patienten mit Plaque-Psoriasis lag die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen bei den mit Enbrel behandelten 933 Patienten bei 1% gegenüber 1% bei den 414 Patienten, die ein Placebo erhalten hatten.

Bei den RA-Patienten, bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew und Plaque-Psoriasis in den Placebo-kontrollierten, Wirkstoff-kontrollierten und offenen klinischen Studien mit Enbrel waren die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen Malignome, Infektionen, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Myokard-Ischämie, Schmerzen im Brustkorb, Synkope, zerebrale Ischämie, Hypertonie, Hypotonie, Cholezystitis, Pancreatitis, gastrointestinale Blutungen, Bursitis, Depression, Dyspnoe, gestörte Wundheilung, Niereninsuffizienz, Nierensteine, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Pneumothorax, membranöse Glomerulopathie, Polymyositis, Thrombophlebitis, Knochenfraktur, Lymphadenopathie, Colitis ulcerosa und Ileus. Basierend auf den Ergebnissen dieser klinischen Studien zur rheumatoiden Arthritis sind in der Regel keine speziellen Laboruntersuchungen zusätzlich zur sorgfältigen medizinischen Betreuung und Beobachtung des Patienten erforderlich.

Gleichzeitige Behandlung mit Enbrel und Anakinra

In klinischen Studien, in denen erwachsene Patienten gleichzeitig mit Enbrel und Anakinra behandelt wurden, wurde eine höhere Anzahl von schwerwiegenden Infektionen beobachtet, als wenn sie nur mit Enbrel behandelt wurden. 2% der Patienten (3/139) entwickelten eine Neutropenie (absolute Anzahl der neutrophilen Granulozyten <1000/mm³). Bei einem Patienten mit Neutropenie entwickelte sich eine Entzündung des Unterhautgewebes, die sich nach stationärer Behandlung wieder zurückbildete (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unerwünschte Wirkungen bei pädiatrischen Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis

Die unerwünschten Ereignisse bei pädiatrischen Patienten waren im Allgemeinen bezüglich Häufigkeit und Art denjenigen bei Erwachsenen vergleichbar. Unterschiede gegenüber Erwachsenen und andere spezielle Aspekte werden in den folgenden Abschnitten erläutert.

Schwere unerwünschte Wirkungen, die bei 69 Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis im Alter von 2-18 Jahren beschrieben wurden, umfassten Varizellainfektion mit Symptomen einer aseptischen Meningitis, die ohne Folgen abklang (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Gastroenteritis, Depression/Persönlichkeits­störungen, Hautgeschwüre und Ösophagitis/Gastritis, septischen Schock hervorgerufen durch Gruppe A Streptokokken, Type I Diabetes mellitus, Weichteilinfektion und postoperative Wundinfektion.

Bei 43 von 69 (62%) Kindern mit juveniler idiopathischer Arthritis kam es unter der Einnahme von Enbrel während der 3-monatigen Studie (Phase 1 offenes Design) zu einer Infektion. Die Häufigkeit und Schwere der Infektionen war gleich bei den 58 Patienten, die 12 Monate an der unverblindeten Fortführung der Studie teilnahmen. Die bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis beschriebenen Infektionen waren im Allgemeinen leicht und mit denjenigen vergleichbar, die normalerweise bei ambulanten pädiatrischen Patienten zu beobachten sind. Die Art und Häufigkeit anderer unerwünschter Reaktionen bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis war mit denjenigen vergleichbar, die bei Enbrel-Studien mit Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis beobachtet wurden; diese Reaktionen waren überwiegend leicht. Einige unerwünschte Ereignisse wurden bei den 69 Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis, die über 3 Monate mit Enbrel behandelt wurden, im Vergleich zu den 349 Erwachsenen mit chronischer Polyarthritis beobachtet. Hierzu gehörten Kopfschmerzen (19% der Patienten, 1.7 Ereignisse pro Patientenjahr), Nausea (9%, 1.0 Ereignisse pro Patientenjahr), Bauchschmerzen (19%, 0.74 Ereignisse pro Patientenjahr) und Erbrechen (13%, 0.74 Ereignisse pro Patientenjahr).

Es lagen 4 Berichte über ein Makrophagen-Aktivierungs-Syndrom in klinischen Studien zu polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis vor.

Post-marketing Quellen berichten über Fälle von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (inklusive Morbus Crohn) und Uveitis in Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA), die mit Enbrel behandelt wurden, einschliesslich Fälle, die eine positive Rechallenge aufweisen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unerwünschte Wirkungen bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis

In einer 48-wöchigen Studie mit 211 Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 17 Jahren mit Plaque-Psoriasis, waren die berichteten Nebenwirkungen denjenigen ähnlich, die in vorangegangenen Studien bei Erwachsenen mit Plaque-Psoriasis beobachtet wurden.

Morbus Crohn wurde sowohl in klinischen Studien bei mit Enbrel behandelten pädiatrischen Patienten mit Plaque Psoriasis (alle mit Psoriasis-Arthritis in der Vorgeschichte), als auch bei JIA Patienten mit manifester Psoriasis aus Post-marketing Quellen beobachtet.