Janumet^® XR

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Sitagliptin, Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung.

Hilfsstoffe: Povidon, Hydroxypropyl(-methyl)cellulose, kolloidales Siliziumdioxid, Natriumstearylfumarat, Polyethylenglykol (Macrogol), Kaolin, Titandioxid (E171) und Carnaubawachs. Antiox: E310, Color: E132.

Janumet XR 50 mg/500 mg Tabletten enthalten zudem mikrokristalline Cellulose. Janumet XR 50 mg/1000 mg Tabletten enthalten zudem gelbes Eisenoxid (E172).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten mit 50 mg Sitagliptin als Sitagliptinphosphat-Monohydrat und 500 mg Metforminhydrochlorid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung (Janumet XR 50 mg/500 mg), 1000 mg Metforminhydrochlorid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung (Janumet XR 50 mg/1000 mg), sowie 100 mg Sitagliptin als Sitagliptinphosphat-Monohydrat und 1000 mg Metforminhydrochlorid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung (Janumet XR 100 mg/1000 mg).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Janumet XR ist als Ergänzung zu einer Diät und körperlicher Aktivität zur Einstellung des Blutzuckerspiegels bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 indiziert, wenn weder mit Metformin noch mit Sitagliptin als Monotherapie eine ausreichende Kontrolle der Glykämie erreicht wird, oder bei Patienten, die bereits eine Kombination von Sitagliptin und Metformin erhalten.

Janumet XR ist auch als Ergänzung zu einer Diät und körperlicher Aktivität in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff (als dreifache Kombinationstherapie) bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 indiziert, wenn durch eine Kombinationstherapie von zwei beliebigen der folgenden drei Wirkstoffe keine ausreichende Kontrolle der Glykämie erreicht wird: Metformin, Sitagliptin oder ein Sulfonylharnstoff.

Wenn der Blutzuckerspiegel durch Diät und vermehrte körperliche Aktivität und Insulin alleine nicht ausreichend gesenkt werden kann: In Kombination mit Insulin.

Dosierung/Anwendung

Allgemeines

Die Dosierung der antihyperglykämischen Therapie mit Janumet XR sollte individuell auf der gegenwärtigen Therapie des Patienten, der Wirksamkeit und der Verträglichkeit basieren, wobei die empfohlene tägliche Maximaldosis von 100 mg Sitagliptin nicht überschritten werden sollte.

Janumet XR sollte einmal täglich zu einer Mahlzeit vorzugsweise am Abend eingenommen werden.

Die Dosis sollte graduell erhöht werden, um allfällige gastrointestinale Beschwerden wegen Metformin zu vermindern.

Die Tabletten dürfen vor dem Herunterschlucken nicht zerteilt, zerbrochen, zermahlen oder zerkaut werden, damit die modifizierten Freisetzungseigenschaften erhalten bleiben.

Die Plasmakonzentrationen von Metformin erhöhen sich bei Einnahme von Janumet XR zusammen mit Nahrungsmitteln. Es wurde über unvollständig aufgelöste Janumet XR Tabletten berichtet, die im Stuhl ausgeschieden wurden. Es ist nicht bekannt, ob dieses im Stuhl gefundene Material Wirkstoff enthält. Die Blutzuckereinstellung sollte daher bei Patienten, welche wiederholt über Tablettenreste im Stuhl berichten, besonders sorgfältig kontrolliert werden.

Therapieänderungen bei Diabetes mellitus Typ 2 müssen wegen der möglichen Veränderungen der glykämischen Kontrolle stets mit Vorsicht und unter angemessener Überwachung erfolgen. Dies gilt auch bei einem Wechsel von Metformin Tabletten mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung auf Metformin Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, wie z.B. Janumet XR.

Dosierungsempfehlung

Die Initialdosis von Janumet XR sollte auf der bereits bestehenden Therapie basieren.

Janumet XR wird einmal täglich zu einer Mahlzeit vorzugsweise am Abend eingenommen. Janumet XR Tabletten sind in folgenden Dosierungen erhältlich:

• 50 mg Sitagliptin/500 mg Metforminhydrochlorid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
• 50 mg Sitagliptin/1000 mg Metforminhydrochlorid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
• 100 mg Sitagliptin/1000 mg Metforminhydrochlorid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung

Patienten, die die Tablette 50 mg Sitagliptin/500 mg Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung oder die Tablette 50 mg Sitagliptin/1000 mg Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung verwenden, sollen einmal täglich zwei Tabletten zusammen einnehmen. Die Tablette 100 mg Sitagliptin/1000 mg Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung soll als einzelne Tablette einmal täglich eingenommen werden.

Patienten, bei denen mit einer Metformin-Monotherapie eine ungenügende Blutzuckereinstellung erreicht wird

Für Patienten, bei denen mit einer Metformin-Monotherapie eine ungenügende Blutzuckereinstellung erreicht wird, beträgt die empfohlene Initialdosis von Janumet XR pro Tag insgesamt 100 mg Sitagliptin und die schon vorher verschriebene Dosis Metformin.

Patienten, bei denen mit einer Sitagliptin-Monotherapie eine ungenügende Blutzuckereinstellung erreicht wird

Für Patienten, bei denen mit einer Sitagliptin-Monotherapie eine ungenügende Blutzuckereinstellung erreicht wird, beträgt die empfohlene Initialdosis von Janumet XR pro Tag insgesamt 100 mg Sitagliptin und 1000 mg Metforminhydrochlorid. Die Metformin-Dosis kann je nach Bedarf zur Einstellung des Blutzuckerspiegels titriert werden. Eine graduelle Dosissteigerung sollte in Betracht gezogen werden, um allfällige gastrointestinale Beschwerden wegen Metformin zu vermindern. Patienten mit einer Sitagliptin-Monotherapie, deren Dosis wegen einer Niereninsuffizienz angepasst wurde, sollten nicht auf Janumet XR umgestellt werden (siehe «Kontraindikationen»).

Patienten, die von einer Kombinationstherapie mit Sitagliptin und Metformin zu Janumet XR wechseln

Patienten, die von einer Kombinationstherapie mit Sitagliptin und Metformin zu Janumet XR wechseln, kann dieselbe Initialdosis Sitagliptin und Metformin in Form des Kombinationspräparates Janumet XR verabreicht werden wie vorher.

Patienten, bei denen mit einer Kombinationstherapie von zwei beliebigen der folgenden drei Antidiabetika keine genügende Blutzuckereinstellung möglich ist: Sitagliptin, Metformin oder ein Sulfonylharnstoff

Die übliche Initialdosis Janumet XR sollte insgesamt 100 mg Sitagliptin pro Tag enthalten. Bei der Festlegung der Initialdosis der Metformin-Komponente muss der gegenwärtige Blutzuckerspiegel und die bisherige Dosierung von Metformin, falls dieses schon vorher eingenommen wurde, berücksichtigt werden. Eine graduelle Dosissteigerung sollte vorgenommen werden, um allfällige gastrointestinale Beschwerden wegen Metformin zu vermindern. Bei Patienten, die gegenwärtig einen Sulfonylharnstoff einnehmen oder mit einer Sulfonylharnstoff-Therapie beginnen, empfiehlt es sich, die Sulfonylharnstoffdosis tiefer anzusetzen, um das Risiko einer durch Sulfonylharnstoff induzierten Hypoglykämie zu reduzieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten, bei denen mit einer Kombinationstherapie von zwei beliebigen der folgenden drei Antidiabetika keine genügende Blutzuckereinstellung möglich ist: Sitagliptin, Metformin oder Insulin:

Die übliche Initialdosis Janumet XR sollte insgesamt 100 mg Sitagliptin pro Tag enthalten. Bei der Festlegung der Initialdosis der Metformin-Komponente muss der gegenwärtige Blutzuckerspiegel und die bisherige Dosierung von Metformin, falls dieses schon vorher eingenommen wurde, berücksichtigt werden. Eine graduelle Dosissteigerung sollte vorgenommen werden, um allfällige gastrointestinale Beschwerden wegen Metformin zu vermindern. Bei Patienten, die gegenwärtig mit Insulin behandelt werden oder mit einer Insulin-Therapie beginnen, empfiehlt es sich, die Insulindosis tiefer anzusetzen, um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es wurden keine spezifischen Studien über die Sicherheit und Wirksamkeit von Janumet XR bei Patienten durchgeführt, die vorher mit anderen oralen Antidiabetika behandelt wurden und dann auf Janumet XR umstellten. Jede Änderung der Therapie bei Diabetes mellitus Typ 2 sollte mit Vorsicht und unter genauer Kontrolle durchgeführt werden, weil Veränderungen der Blutzuckereinstellung auftreten können.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Janumet XR bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.

Anwendung bei älteren Patienten

Sitagliptin und Metformin werden hauptsächlich durch die Niere ausgeschieden. Janumet XR sollte mit zunehmendem Alter des Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Eine Kontrolle der Nierenfunktion ist besonders bei älteren Patienten zur Verhütung der metformin-assoziierten Laktatazidose notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Metforminhydrochlorid, Laktatazidose).

Kontraindikationen

Janumet XR ist kontraindiziert bei Patienten mit:

1. Nierenerkrankung oder Niereninsuffizienz (Kreatinin Clearance <60 ml/min).
2. Akuten Erkrankungen, die zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion führen können, z.B. kardiovaskuläre Erkrankungen (einschliesslich Myokardinfarkt), Sepsis, Dehydrierung etc.
3. Bekannter Überempfindlichkeit auf Sitagliptinphosphat, Metforminhydrochlorid oder irgendeinen anderen Inhaltsstoff von Janumet. (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Überempfindlichkeitsreaktionen und «Unerwünschte Wirkungen», Postmarketing Erfahrungen).
4. Akuter oder chronischer metabolischer Azidose, einschliesslich diabetischer Ketoazidose mit oder ohne Koma.

Bei Patienten, die intravasal verabreichtes iodiertes Kontrastmittel erhalten, muss Janumet XR temporär abgesetzt werden, weil die Verwendung solcher Kontrastmittel die Nierenfunktion stark beeinflussen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Metforminhydrochlorid).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Janumet XR

Janumet XR sollte bei Patienten mit Diabetes Typ 1 oder für die Behandlung der diabetischen Ketoazidose nicht verwendet werden.

Pankreatitis: Es wurden bei Patienten unter Sitagliptin Fälle von akuter Pankreatitis beobachtet, inklusive tödlich und nicht tödlich verlaufene Fälle von hämorrhagischer oder nekrotisierender Pankreatitis (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden: persistierende, schwere Abdominalschmerzen. Eine Besserung der Pankreatitis wurde nach Absetzen von Sitagliptin beobachtet. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollte die Behandlung mit Janumet XR und anderen potentiell verdächtigen Arzneimitteln gestoppt werden.

Kontrolle der Nierenfunktion: Sitagliptin und Metformin werden hauptsächlich durch die Niere ausgeschieden. Das Risiko einer Anreicherung von Metformin und einer Laktatazidose steigt mit dem Schweregrad der Nierendysfunktion. Deshalb sollten Patienten mit einem Serumkreatininspiegel, der oberhalb der oberen Limite der altersentsprechenden Norm liegt, kein Janumet XR einnehmen. Bei älteren Patienten sollte Janumet XR sorgfältig auftitriert werden, um die minimale Dosis für eine adäquate glykämische Wirkung zu erhalten, weil mit zunehmendem Alter die Nierenfunktion nachlassen kann. Bei älteren Patienten, besonders im Alter von ≥80 Jahren, sollte die Nierenfunktion regelmässig kontrolliert werden.

Die Nierenfunktion sollte vor Beginn der Therapie mit Janumet XR und nachher mindestens einmal jährlich untersucht und als normal eingestuft werden. Bei Patienten, bei denen eine Nierendysfunktion zu erwarten ist, sollte die Nierenfunktion häufiger geprüft werden. Janumet XR sollte sofort abgesetzt werden, wenn es Hinweise auf eine Nierendysfunktion gibt.

In Verbindung mit Medikamenten, welche Hypoglykämie hervorrufen können: Es ist bekannt, dass Antidiabetika vom Typ der Sulfonylharnstoffe oder Insuline Hypoglykämien verursachen können. Deshalb kann bei Anwendung dieser Substanzen in Kombination mit Janumet XR eine Reduktion der Insulin- bzw. Sulfonylharnstoff-Dosierung notwendig sein.

Sitagliptinphosphat

In Verbindung mit Medikamenten, welche Hypoglykämie hervorrufen können: In klinischen Studien mit Sitagliptin als Monotherapie und als Bestandteil einer Kombinationstherapie mit Wirkstoffen, die nicht mit Hypoglykämie assoziiert sind (z.B. Metformin oder PPARγ Agonisten (Thiazolidindione)), war die Häufigkeit einer Hypoglykämie in Zusammenhang mit der Einnahme von Sitagliptin etwa gleich gross wie diejenige bei Patienten, die Plazebo einnahmen.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Es gibt Berichte nach Markteinführung über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten, die mit Sitagliptin, einem der Wirkstoffe von Janumet XR behandelt wurden. Diese Reaktionen beinhalten Anaphylaxie, Angioödem und exfoliative Hautveränderungen einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom. Diese Reaktionen traten innerhalb der ersten 3 Monate nach Beginn der Behandlung mit Sitagliptin auf, einige sogar nach der ersten Dosis. Da diese Ereignisse aus einer Population unbekannter Grösse stammen, ist es nicht möglich, verlässliche Angaben bezüglich Häufigkeit zu machen. Falls eine Überempfindlichkeitsreaktion vermutet wird, sollte die Therapie mit Janumet XR abgesetzt werden (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen», Postmarketing Erfahrungen).

Metforminhydrochlorid

Laktatazidose: Laktatazidose ist eine seltene, aber bedrohliche metabolische Komplikation, welche durch eine Akkumulation von Metformin bei der Behandlung mit Janumet XR (Sitagliptinphosphat/Metforminhydrochlorid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung) verursacht werden kann. Die Laktatazidose verläuft in ungefähr 50% der Fälle tödlich. Laktatazidose kann auch unter verschiedenen pathophysiologischen Zuständen auftreten, einschliesslich Diabetes mellitus und immer dann, wenn eine signifikante Gewebe-Hypoperfusion und Gewebe-Hypoxie auftritt. Typisch für die Laktatazidose ist ein erhöhter Laktatspiegel im Blut (>5 mmol/l), ein erniedrigter pH des Blutes, Elektrolytstörungen mit Anionendefizit und ein erhöhtes Laktat/Pyruvat Verhältnis. Wenn Metformin der Grund für die Laktatazidose ist, werden normalerweise Metformin-Plasmaspiegel von >5 µg/ml gefunden.

Die Häufigkeit der Laktatazidose ist bei Patienten, die Metforminhydrochlorid erhalten, sehr gering (ungefähr 0.03 Fälle/1'000 Patientenjahre, mit ungefähr 0.015 Todesfällen/1'000 Patientenjahre). In klinischen Studien mit mehr als 20'000 Patientenjahren mit Metforminexposition gab es keine Berichte über Laktatazidose. Gemeldete Fälle traten hauptsächlich bei Diabetikern mit signifikanter Niereninsuffizienz, einschliesslich mit intrinsischer Nierenerkrankung und Nierenhypoperfusion, auf. Oft hatten die Patienten zusätzliche multiple medizinische/chirurgische Begleitprobleme und multiple Begleitmedikationen. Für Patienten mit Herzinsuffizienz, die eine medikamentöse Behandlung benötigen, im speziellen für Patienten mit instabiler oder akuter Herzinsuffizienz mit Hypoperfusion und Hypoxie, besteht ein erhöhtes Risiko einer Laktatazidose. Das Risiko einer Laktatazidose steigt mit dem Grad der Niereninsuffizienz und dem Alter des Patienten. Dieses Risiko kann deshalb signifikant gesenkt werden, indem die Nierenfunktion bei Patienten mit Metformintherapie regelmässig kontrolliert wird und die minimale wirksame Metformindosis verwendet wird. Besonders während der Behandlung von älteren Patienten sollte die Nierenfunktion sorgfältig überwacht werden. Eine Metformintherapie sollte bei Patienten, die ≥80 jährig sind nicht mehr begonnen werden wenn die Kreatinin-Clearance unbekannt oder nicht im Normbereich liegt, da diese Patienten ein höheres Risiko für die Entwicklung einer Laktatazidose haben. Weiter sollte Metformin bei Zuständen wie Hypoxie, Dehydrierung und Sepsis nicht eingesetzt werden. Da eine gestörte Leberfunktion den Abbau von Laktat signifikant verlangsamen kann, sollte eine Metformintherapie generell bei allen Patienten vermieden werden, bei denen klinisch oder labortechnisch ein Verdacht auf eine Lebererkrankung besteht.

Die Patienten sollten bei der Einnahme von Metformin vor übermässigen akuten oder chronischen Alkoholgenuss gewarnt werden, denn Alkohol verstärkt die Wirkungen von Metforminhydrochlorid auf den Laktatmetabolismus. Zudem sollte Metformin vor intravasaler Gabe von Kontrastmitteln und vor chirurgischen Eingriffen temporär abgesetzt werden.

Der Beginn einer Laktatazidose ist oft subtil und primär von unspezifischen Symptomen, wie beispielsweise Unwohlsein, Myalgie, Atemnot, zunehmender Schläfrigkeit und nichtspezifischen Unterleibsschmerzen begleitet. Bei einer ausgeprägteren Azidose kann es zu Hypothermie, Hypotonie und resistenter Bradyarrhythmie kommen. Der Patient und der behandelnde Arzt müssen sich der möglichen Bedeutung solcher Symptome bewusst sein und der Patient muss instruiert werden, sofort den Arzt zu benachrichtigen, wenn diese Symptome auftreten. Metformin muss in einem solchen Fall abgesetzt und der Patient hospitalisiert werden. Serumelektrolyte und -ketone, Blutzuckerspiegel und der Blut pH-Wert sowie der Laktat- und der Metforminspiegel können bei der Abklärung nützlich sein.

Bei Patienten, die Metformin einnehmen, weisen über den Normalwerten liegende Nüchternwerte von Plasmalaktat, die aber tiefer als 5 mmol/l sind, nicht unbedingt auf eine bevorstehende Laktatazidose hin und können mit anderen Mechanismen erklärt werden, wie beispielsweise mit einem schlecht kontrollierten Diabetes oder Übergewicht, mit intensiver körperlicher Betätigung oder technischen Problemen bei der Handhabung der Proben.

Laktatazidose sollte bei jedem Diabetespatienten mit metabolischer Azidose in Betracht gezogen werden, wenn Hinweise auf eine Ketoazidose fehlen (Ketonurie und Ketonämie).

Laktatazidose ist ein medizinischer Notfall, der in einem Spital behandelt werden muss. Bei einem Patienten mit Laktatazidose, der Metformin einnimmt, sollte das Medikament sofort abgesetzt und die üblichen unterstützenden Massnahmen ergriffen werden. Weil Metforminhydrochlorid und Laktat dialysierbar sind (mit einer Clearance von bis zu 170 ml/min unter guten hämodynamischen Bedingungen), wird eine sofortige Hämodialyse empfohlen. Eine solche Behandlung bewirkt oft eine rasche Behebung der Symptome und eine deutliche Erholung (siehe «Kontraindikationen»).

Wenn der Patient einmal auf Metformin stabilisiert ist, kommen gastrointestinale Symptome wegen Metformin, die zu Beginn einer Therapie oft auftreten, kaum mehr vor. Wenn später noch gastrointestinale Symptome auftreten, könnte die Ursache eine Laktatazidose oder eine andere ernsthafte Krankheit sein.

Hypoglykämie: Bei Patienten, die Metformin als Monotherapie erhalten, tritt bei normaler Anwendung keine Hypoglykämie auf. In Ausnahmefällen kann im Zusammenhang mit Metformin Hypoglykämie auftreten, wenn vom Patienten zu wenig Kalorien aufgenommen werden, wenn grosse körperliche Anstrengung nicht durch Kalorienaufnahme kompensiert wird oder wenn gleichzeitig andere glukosesenkende Wirkstoffe (wie beispielsweise Sulfonylharnstoffe und Insulin) oder Alkohol eingenommen werden.

Ältere, schwache oder schlecht ernährte Patienten und solche mit Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz oder Alkoholintoxikation, sind besonders anfällig auf hypoglykämische Wirkungen. Hypoglykämie ist bei älteren Personen und bei Menschen, die β-adrenerge Rezeptorenblocker zu sich nehmen, manchmal schwierig zu erkennen.

Gleichzeitige Einnahme von anderen Arzneimitteln, welche die Nierenfunktion oder die Verfügbarkeit von Metformin beeinflussen können: Begleitmedikationen, welche die Nierenfunktion beeinflussen können, eine signifikante Veränderung der Hämodynamik bewirken oder die Verfügbarkeit von Metformin beeinflussen, wie beispielsweise kationische Arzneimittel, die durch renale tubuläre Sekretion ausgeschieden werden (siehe «Interaktionen», Metforminhydrochlorid), sollten mit Vorsicht verwendet werden.

Radiologische Untersuchungen mit intravasal verabreichten iodierten Kontrastmitteln (beispielsweise intravenöse Urographie, intravenöse Cholangiographie, Angiographie und Computertomographie (CT) mit intravasal verabreichten Kontrastmitteln): Intravasal verabreichte, iodierte Kontrastmittel können die Nierenfunktion akut verändern und wurden bei Patienten, die Metformin einnahmen, mit Laktatazidose in Zusammenhang gebracht (siehe «Kontraindikationen»). Im Fall einer solchen radiologischen Diagnostik sollte Janumet XR zu Beginn dieser Untersuchung (oder schon vorher) temporär abgesetzt werden. Frühestens 48 Stunden nach der Untersuchung darf Janumet XR wieder eingenommen werden, nachdem die Nierenfunktion nochmals eva luiert und als normal befunden wurde.

Hypoxie: Herz-Kreislaufversagen verschiedenen Ursprungs, akute Herzinsuffizienz und akuter Herzinfarkt, sowie andere Zustände bei denen Hypoxie auftritt, wurden mit Laktatazidose in Zusammenhang gebracht. Diese Zustände können auch eine prärenale Azotämie verursachen. Wenn solche Vorfälle während der Therapie mit Janumet XR auftreten, muss das Arzneimittel sofort abgesetzt werden.

Operationen: Janumet XR sollte bei chirurgischen Eingriffen temporär abgesetzt werden (ausser bei kleineren Eingriffen, bei denen die Einnahme von Essen und Flüssigkeit unbeschränkt möglich ist) und Janumet XR sollte erst wieder verabreicht werden, wenn eine normale Nahrungsaufnahme wieder möglich ist und die Nierenfunktion als normal eingestuft wurde.

Alkoholkonsum: Es ist bekannt, dass Alkohol die Wirkung von Metformin auf den Laktatmetabolismus verstärkt. Patienten, die Janumet XR einnehmen, müssen deshalb vor exzessivem Alkoholkonsum, akut oder chronisch, gewarnt werden.

Leberinsuffizienz: Da Leberinsuffizienz in einigen Fällen mit Laktatazidose in Verbindung gebracht wurde, sollte Janumet XR bei Patienten mit klinischem oder labormässigem Verdacht auf eine Lebererkrankung nicht verwendet werden.

Vitamin B₁₂ Blutspiegel: In kontrollierten klinischen Studien mit Metformin während 29 Wochen wurde bei ca. 7% der Patienten eine Verminderung des vorher normalen Vitamin B₁₂ Blutspiegels auf unterdurchschnittliche Werte beobachtet, jedoch ohne klinische Manifestationen. Eine solche Verminderung des B₁₂ Blutspiegels, vermutlich wegen einer Reduktion der B₁₂ Absorption, ist jedoch sehr selten mit einer Anämie assoziiert und scheint schnell reversibel zu sein, sobald Metformin abgesetzt oder zusätzliches Vitamin B₁₂ verabreicht wird. Für alle Patienten, die Janumet XR einnehmen, wird eine jährliche Messung der hämatologischen Parameter empfohlen und alle Abweichungen müssen gründlich untersucht und behandelt werden.

Personen mit inadäquater Zufuhr oder Absorption von Vitamin B₁₂ oder Calcium scheinen prädisponiert, erniedrigte Vitamin B₁₂ Blutspiegel aufzuweisen. Bei diesen Patienten ist alle 2 bis 3 Jahre eine routinemässige Vitamin B₁₂ Bestimmung im Serum angezeigt.

Änderungen im klinischen Status bei Patienten, deren Diabetes Typ 2 vorher unter Kontrolle war: Ein Patient, dessen Diabetes Typ 2 mit Janumet XR vorher gut kontrolliert war, der aber plötzlich anormale Laborwerte aufweist oder klinisch krank wird (oft vage und schlecht definierte Erkrankungen), sollte sofort auf eine mögliche Ketoazidose oder Laktatazidose untersucht werden.

Die Untersuchung sollte die Serumelektrolyte und -ketone, den Blutzuckerspiegel und, falls indiziert, den Blut-pH-Wert, den Laktat-, Pyruvat- und Metforminspiegel umfassen. Wenn eine Azidose irgendeiner Art auftritt, muss Janumet XR sofort abgesetzt und weitere unterstützende Massnahmen ergriffen werden.

Verlust der Kontrolle über den Blutzuckerspiegel: Bei mit einem beliebigen Antidiabetikum stabil eingestellten Patienten kann in Stresssituationen wie Fieber, Trauma, Infektion oder Operation, temporär eine Entgleisung des Blutzuckerspiegels auftreten.

In solchen Fällen kann es vielleicht nötig sein, Janumet XR abzusetzen und temporär durch Insulin zu ersetzen. Janumet XR kann dann wieder verabreicht werden, wenn die akute Episode vorbei ist.

Verwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Janumet XR und einem seiner Wirkstoffe, Sitagliptin, wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht.

Verwendung bei älteren Personen

Janumet XR

Sitagliptin und Metformin werden hauptsächlich durch die Niere ausgeschieden. Janumet XR sollte daher mit zunehmendem Alter des Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Eine Kontrolle der Nierenfunktion ist besonders bei älteren Patienten zur Verhütung der metformin-assoziierten Laktatazidose notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Metforminhydrochlorid, Laktatazidose).

Sitagliptinphosphat

In klinischen Studien waren Sicherheit und Wirksamkeit von Sitagliptin bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ähnlich wie bei jüngeren Personen (<65 Jahre).

Metforminhydrochlorid

An kontrollierten klinischen Studien mit Metformin nahmen nicht genügend ältere Patienten teil, um mit Sicherheit sagen zu können, ob sie anders reagieren als jüngere Patienten. Allerdings zeigen zahlreiche klinische Berichte keine Unterschiede zwischen älteren und jüngeren Patienten.

Metformin wird hauptsächlich renal eliminiert. Weil das Risiko von unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion grösser ist, sollte Metformin nur an Patienten mit normaler Nierenfunktion verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).

Janumet XR soll grundsätzlich zusammen mit dem Abendessen eingenommen werden. Bei gleichzeitiger Einnahme mit dem Essen können die gastrointestinalen Nebenwirkungen von Metformin teilweise reduziert werden. Ausserdem ist damit zu rechnen, dass die Bioverfügbarkeit von Metformin mit verzögerter Freisetzung bei Einnahme auf nüchternen Magen reduziert ist. Dadurch könnte die Einstellung des Diabetes erschwert werden. Zu beachten ist, dass die Bioverfügbarkeit von Metformin mit nicht verzögerter Freisetzung durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme reduziert wird - dies im Gegensatz zu Metformin mit verzögerter Freisetzung.

Interaktionen

Sitagliptin und Metformin

Bei Patienten mit Diabetes Typ 2 beeinflusste die Kombination von multiplen Dosen Sitagliptin (50 mg b.i.d.) und Metformin (1000 mg b.i.d.) weder die Pharmakokinetik von Sitagliptin noch diejenige von Metformin wesentlich.

Pharmakokinetische Interaktionsstudien mit Janumet XR wurden keine durchgeführt. Jedoch wurden solche Studien mit den einzelnen Komponenten von Janumet XR, Sitagliptin und Metformin, durchgeführt.

Sitagliptinphosphat

In pharmakologischen Interaktionsstudien zeigte Sitagliptin keine klinisch signifikante Beeinflussung der Pharmakokinetik folgender Arzneimittel: Metformin, Rosiglitazon, Glibenclamid, Simvastatin, Warfarin und orale Kontrazeptiva. Basierend auf diesen Daten hemmt Sitagliptin die CYP-Isoenzyme CYP3A4, 2C8 und 2C9 nicht. Basierend auf in vitro Daten wird ebenfalls nicht erwartet, dass Sitaglitpin CYP2D6, 1A2, 2C19 oder 2B6 hemmt oder CYP3A4 induziert.

In populations-pharmakokinetischen Analysen mit Typ 2 Diabetikern wurde kein klinisch signifikanter Einfluss der Begleitmedikamentationen auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin festgestellt. Untersucht wurden für Typ 2 Diabetiker übliche Arzneimittel.

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Sitaglitpin und Digoxin war ein leichter Anstieg der Fläche unter der Kurve (AUC, 11%) sowie der durchschnittlichen maximalen Plasmakonzentration (C_max, 18%) von Digoxin zu beobachten. Diese Veränderungen sind klinisch nicht signifikant. Patienten, die Digoxin einnehmen, sollten entsprechend überwacht werden.

Bei gleichzeitiger Verabreichung einer einmaligen, oralen 100 mg Dosis Sitagliptin und einer einmaligen, oralen 600 mg Dosis Cyclosporin, einem potenten Inhibitor des p-Glykoproteins, waren die AUC und C_max von Sitaglitptin ca. 29% bzw. 68% erhöht. Die beobachteten Veränderungen der Pharmakokinetik von Sitagliptin werden als klinisch nicht signifikant eingestuft.

Metforminhydrochlorid

Glibenclamid: In einer Interaktionsstudie mit einmaliger Verabreichung an Patienten mit Diabetes Typ 2, ergab die gleichzeitige Einnahme von Metformin und Glibenclamid weder eine Veränderung der Pharmakokinetik noch der Pharmakodynamik von Metformin.

Bei Glibenclamid wurden erniedrigte AUC- und C_max-Werte beobachtet, aber diese waren stark variabel. Aufgrund der einmaligen Verabreichung der Arzneimittel in dieser Studie und aufgrund der fehlenden Korrelation zwischen Glibenclamid-Blutspiegel und pharmakodynamischer Wirkung ist keine klare Aussage über die klinische Signifikanz dieser Interaktion möglich.

Furosemid: In einer Interaktionsstudie mit einmaliger Verabreichung von Metformin und Furosemid an gesunde Probanden wurde gezeigt, dass die pharmakokinetischen Parameter beider Arzneimittel beeinflusst wurden. Furosemid erhöhte die C_max von Metformin im Plasma und Blut um 22% und die Metformin-AUC im Blut um 15%, ohne signifikante Beeinflussung der renalen Clearance von Metformin. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Metformin waren C_max und AUC von Furosemid im Vergleich zur Monotherapie 31% bzw. 12% erniedrigt und die terminale Halbwertzeit war 32% kürzer, ohne signifikante Beeinflussung der renalen Clearance von Furosemid. Über die Interaktion von Metformin und Furosemid bei längerer Anwendungsdauer sind keine Daten vorhanden.

Nifedipin: In einer Interaktionsstudie mit einmaliger Verabreichung von Metformin und Nifedipin an freiwillige Probanden wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Nifedipin die C_max und AUC von Metformin im Plasma um 20% bzw. 9% erhöhte, und dieses vermehrt im Urin ausgeschieden wurde.

T_max und die Halbwertzeit wurden nicht beeinflusst. Nifedipin scheint die Absorption von Metformin zu beschleunigen. Metformin beeinflusst Nifedipin kaum.

Kationische Arzneimittel: Kationische Arzneimittel (beispielsweise Amilorid, Digoxin, Morphin, Procainamid, Chinidin, Chinin, Ranitidin, Triamteren, Trimethoprim oder Vancomycin), die durch renale tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, haben theoretisch ein Interaktionspotential mit Metformin, da sie mit den üblichen renalen tubulären Transportsystemen konkurrieren. In Interaktionsstudien mit einmaliger sowie multipler Verabreichung von Metformin in Kombination mit Cimetidin an gesunden Probanden, wurden solche Interaktionen zwischen Metformin und oral verabreichtem Cimetidin beobachtet. Hierbei erhöhten sich die maximalen Plasma- und Gesamtblutkonzentrationen von Metformin um 60% und die Plasma-AUC und Gesamtblut-AUC von Metformin um 40%. In der Studie mit einmaliger Verabreichung wurde keine Veränderung der Eliminationshalbwertszeit beobachtet. Metformin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Cimetidin. Obwohl solche Interaktionen theoretisch sind (ausser bei Cimetidin), sollte bei Patienten, die kationische Arzneimittel einnehmen, eine sorgfältige Kontrolle und Dosisanpassung von Janumet XR und/oder des interferierenden Arzneimittels erfolgen, wenn diese via das proximale, renale, tubuläre Sekretionssystem ausgeschieden werden.

Andere: Gewisse Arzneimittel können eine Hyperglykämie auslösen und so die Blutzuckereinstellung stören. Solche Arzneimittel sind beispielsweise die Thiazide und andere Diuretika, Kortikosteroide, Phenothiazine, Schilddrüsenarzneimittel, Östrogene, orale Verhütungsmittel, Phenytoin, Nikotinsäure, Sympathomimetika, Calcium-Kanalblocker und Isoniazid. Wenn eines dieser Arzneimittel einem Patienten verabreicht wird, der Janumet XR einnimmt, sollte der Patient engmaschig überwacht werden, um eine adäquate Blutzuckereinstellung zu garantieren.

In Interaktionsstudien mit einmaliger Verabreichung wurde bei gesunden Probanden die Pharmakokinetik von Metformin und Propranolol sowie von Metformin und Ibuprofen nicht beeinflusst, wenn diese jeweils kombiniert verabreicht wurden.

Metformin wird kaum an Plasmaproteine gebunden und interagiert daher kaum mit stark proteingebundenen Arzneimitteln, wie beispielsweise Salicylaten, Sulfonamiden, Chloramphenicol und Probenecid, ganz im Gegensatz zu den Sulfonylharnstoffen, die stark an Serumproteine binden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Verwendung während der Schwangerschaft

Es wurden keine adäquaten und streng kontrollierten Studien mit Janumet XR oder dessen einzelnen Inhaltsstoffen bei schwangeren Frauen durchgeführt.

Deshalb ist die Sicherheit von Janumet XR für schwangere Frauen nicht bekannt. Die Einnahme von Janumet XR wird, wie diejenige anderer oraler Antidiabetika, bei Schwangerschaft nicht empfohlen.

Verwendung während der Stillzeit

Es wurden keine Studien mit den kombinierten Wirkstoffen von Janumet XR an laktierenden Tieren durchgeführt. In Studien mit den einzelnen Wirkstoffen wurden sowohl Sitagliptin als auch Metformin in der Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden wird. Deshalb sollte Janumet XR von stillenden Frauen nicht eingenommen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien über die Auswirkungen von Janumet XR auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es wird jedoch erwartet, dass Janumet XR die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen nicht beeinflusst.

Unerwünschte Wirkungen

Es wurden keine klinischen Studien mit Janumet XR Tabletten durchgeführt. Bioäquivalenz von Janumet XR mit gleichzeitig gegebenem Sitagliptin und Metformin mit verzögerter Freisetzung wurde hingegen nachgewiesen (siehe «Pharmakokinetik»).

In placebokontrollierten klinischen Studien wurde die Kombinationstherapie mit Sitagliptin und Metformin mit nicht verzögerter Freisetzung von Patienten mit Diabetes Typ 2 im Allgemeinen gut vertragen. Die Gesamthäufigkeit von unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die eine Kombinationstherapie mit Sitagliptin und Metformin erhielten, war ähnlich wie bei der Einnahme von Placebo und Metformin.

Die Häufigkeiten sind definiert als: häufig ≥1/100, <1/10; gelegentlich ≥1/1000, <1/100; selten ≥1/10000, <1/1000; sehr selten <1/10000.

Kombinationstherapie mit Sitagliptin und Metformin

In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie bei Patienten, die mit Diät und Bewegung allein ungenügend eingestellt waren wurde die Behandlung mit Sitagliptin 50 mg zweimal täglich in Kombination mit Metformin 500 mg oder 1000 mg zweimal täglich untersucht. Die unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Kombinationstherapie, die bei ≥1% der Patienten auftraten (und im Vergleich zur Placebokontrollgruppe häufiger vorkamen) waren wie folgt:

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypoglykämie.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Gastrointestinale Beschwerden

Häufig: Diarrhöe, Nausea, Dyspepsie, Flatulenz, Erbrechen.

In einer 24-wöchigen placebokontrollierte Studie mit Sitagliptin, welches zusätzlich zu einer bereits begonnenen Metformin-Monotherapie verabreicht wurde, behandelte man 464 Metformin-Patienten mit 100 mg Sitagliptin einmal täglich und 237 weitere Patienten erhielten Placebo zusammen mit Metformin.

Die unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Kombinationstherapie, die bei ≥1% der Patienten auftraten (und im Vergleich zur Placebokontrollgruppe häufiger vorkamen) waren wie folgt:

Gastrointestinale Beschwerden

Häufig: Nausea.

Hypoglykämie und gastrointestinale Beschwerden

In den placebokontrollierten Studien mit Sitagliptin und Metformin als Kombinationstherapie war die Häufigkeit einer Hypoglykämie (unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch den Studienarzt) im Zusammenhang mit der Einnahme von Sitagliptin in Kombination mit Metformin etwa gleich gross wie diejenige mit Metformin in Kombination mit Placebo.

Die Häufigkeit gastrointestinaler Beschwerden bei Patienten, die mit der Kombination von Sitagliptin und Metformin behandelt wurden, war vergleichbar mit derjenigen bei Patienten, die mit einer Metformin-Monotherapie behandelt wurden (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1:

Hypoglykämie und gastrointestinale Beschwerden (unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch den Studienarzt), die bei Patienten mit der Kombinationstherapie beobachtet wurden

	Anzahl Patienten (%)
	Studie mit Sitagliptin und Metformin bei unter Diät und Bewegung ungenügend eingestellten Patienten				Studie mit Sitagliptin als Add-on zu Metformin
	Placebo	Sitagliptin 100 mg q.d.	Metformin 500 oder 1000 mg b.i.d.††	Sitagliptin 50 mg b.i.d. Metformin 500 oder 1000 mg b.i.d.††	Placebo und Metformin ≥1500 mg täglich	Sitagliptin 100 mg q.d. und Metformin ≥1500 mg täglich
	N= 176	N= 179	N= 364	N= 372	N= 237	N= 464
Hypoglykämie	1 (0.6)	1 (0.6)	3 (0.8)	6 (1.6)	5 (2.1)	6 (1.3)
Diarrhöe	7 (4.0)	5 (2.8)	28 (7.7)	28 (7.5)	6 (2.5)	11 (2.4)
Nausea	2 (1.1)	2 (1.1)	20 (5.5)	18 (4.8)	2 (0.8)	6 (1.3)
Erbrechen	1 (0.6)	0 (0.0)	2 (0.5)	8 (2.1)	2 (0.8)	5 (1.1)
Bauchschmerzen†	4 (2.3)	6 (3.4)	14 (3.8)	11(3.0)	9 (3.8)	10 (2.2)

^† In der Studie bei mit Diät und Bewegung ungenügend eingestellten Patienten wurden Abdominalbeschwerden auch zu den Bauchschmerzen gezählt.

^†† Daten gepoolt für Patienten, denen tiefere bzw. höhere Dosen Metformin verabreicht wurden.

In allen Studien wurden alle als «Hypoglykämie» bezeichneten Nebenwirkungen berücksichtigt, d.h. auch solche, die nicht durch eine Blutzuckerbestimmung bestätigt wurden.

Sitagliptin in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff

In einer 24-wöchigen, plazebokontrollierten Studie mit 100 mg Sitagliptin täglich, welches zusätzlich zu einer bereits begonnenen Glimepirid-Dosis von ≥4 mg täglich und Metformin ≥1500 mg täglich verabreicht wurde, waren die arzneimittelbedingten unerwünschten Wirkungen, die bei ≥1% der Sitagliptin-Patienten beobachtet wurden (N= 116) und häufiger auftraten als bei der Plazebokontrollgruppe (N= 113) die folgenden:

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypoglykämie.

Gastrointestinale Beschwerden

Häufig: Obstipation.

Während der Behandlung mit Sitagliptin in Kombination mit Metformin wurden keine klinisch signifikanten Änderungen bei den Vitalfunktionen oder beim EKG (einschliesslich QT-Intervall) beobachtet.

Sitagliptin in Kombination mit Metformin und Insulin

In einer 24-wöchigen, plazebokontrollierten Studie mit Sitagliptin 100 mg zusätzlich zu einer bestehenden Kombinationsbehandlung mit Metformin ≥1500 mg täglich und einer stabilen Dosis Insulin, war Hypoglykämie die einzige unerwünschte Reaktion, welche bei ≥1% der Patienten unter Sitagliptin (N=229) festgestellt wurde und die häufiger war als bei Patienten unter Plazebo (N=233) (Sitagliptin 15.3%; Plazebo 8.2%). Bei diesen Häufigkeitsangaben wurden alle Nebenwirkungen berücksichtigt, unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch den Studienarzt. Insbesondere bei den Hypoglykämieraten ist zu berücksichtigen, dass alle Patienten neben Sitagliptin oder Plazebo auch mit Insulin behandelt wurden, teils zusätzlich mit Metformin. In einer anderen 24-wöchigen Studie mit Patienten, die während einer Intensivierung des Insulins (mit oder ohne Metformin) Sitagliptin als Add-on-Therapie erhielten, waren die unerwünschten Wirkungen, die bei ≥1% der mit Sitagliptin und Metformin behandelten Patienten (N=285) festgestellt wurden und häufiger waren als bei mit Plazebo und Metformin behandelten Patienten (N=283): Obstipation (Sitagliptin und Metformin, 1.4%; Plazebo und Metformin, 1.1%), Diarrhö (4.9%; 2.5%), Erbrechen (3.2%; 1.1%), peripheres Ödem (2.1%; 1.4%), Fieber (1.1%; 0.4%), Bronchitis (1.4%; 1.1%), Zellulitis (1.4%; 1.1%), Pharyngitis (1.8%; 1.1%), Infektion der oberen Atemwege (4.2%; 1.4%), verminderte Kreatininclearance (1.1%; 0.0%), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (1.4%; 1.1%), Myalgie (1.1%; 0.7%), Nephrolithiasis (1.1%; 0.4%) und Husten (2.8%; 1.8%). Bei diesen Häufigkeitsangaben wurden alle unerwünschten Wirkungen berücksichtigt, unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch die Prüfärzte. Zudem lag die Hypoglykämie-Inzidenz bei 24.9% für mit Sitagliptin, Metformin und Insulin behandelte Patienten und bei 37.8% für Patienten unter Placebo, Metformin und Insulin.

Bekannte unerwünschte Wirkungen mit Sitagliptin

Bei Patienten, die Sitagliptin einnahmen, wurden keine arzneimittelbedingten, unerwünschten Wirkungen mit einer Häufigkeit von ≥1% beobachtet.

Bekannte unerwünschte Wirkungen mit Metformin

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Vereinzelte Fälle von Leukopenie, Thrombopenie und hämolytischer Anämie.

Sehr selten: erniedrigter Vitamin B₁₂ Blutspiegel.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten: Laktatazidose (Inzidenz 3 Fälle/100'000 Patientenjahre, vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Störungen des Nervensystems

Häufig: Metallgeschmack (3%).

Gastrointestinale Beschwerden

Häufig: Gastrointestinale Störungen wie z.B. Nausea, Erbrechen, Diarrhöe, Bauchschmerzen, Appetitverlust.

Diese Symptome treten meist zu Beginn der Therapie auf und gehen in der Regel spontan zurück.

Funktionsstörungen der Leber und Galle

In Einzelfällen: abnorme Werte in Leberfunktionstests, z.B. erhöhte Transaminasen oder Hepatitis (nach Absetzen von Metformin reversibel).

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten: Hautreaktionen wie Erythem, Pruritus, Urtikaria.

TECOS kardiovaskuläre Sicherheitsstudie: Die TECOS-Studie (Trial eva luating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) umfasste eine Intention-to-treat Population, von denen 7332 Patienten täglich mit 100 mg Sitagliptin (bzw. 50 mg täglich, falls die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) zu Studienbeginn zwischen ≥30 und <50 ml/min/1.73 m² lag) behandelt wurden und 7339 Patienten mit Placebo behandelt wurden. Beide Behandlungen wurden zur üblichen Therapie hinzugefügt. Die Studienpopulation beinhaltete total 2004 Patienten, die ≥75 Jahre alt waren (970 mit Sitagliptin und 1034 mit Placebo behandelt). Die Häufigkeit von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen war insgesamt bei Patienten unter Sitagliptin vergleichbar mit den Patienten unter Placebo. Eine Beurteilung der vordefinierten Diabetes-bezogenen Komplikationen ergab ähnliche Inzidenzen zwischen den Gruppen, einschliesslich Infektionen (18.4% der mit Sitagliptin behandelten Patienten und 17.7% der mit Placebo behandelten Patienten) und Nierenversagen (1.4% der mit Sitagliptin behandelten Patienten und 1.5% der mit Placebo behandelten Patienten).  Das Profil der unerwünschten Ereignisse bei Patienten ≥75 Jahre war im Allgemeinen ähnlich zur Gesamtpopulation.

Bei Patienten, welche zum Studienbeginn Insulin und/oder einen Sulfonylharnstoff verwendeten, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie 2.7% bei mit Sitagliptin behandelten Patienten und 2.5% bei mit Placebo behandelten Patienten. Bei Patienten welche zu Studienbeginn kein Insulin und/oder einen Sulfonylharnstoff verwendeten, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie 1.0% bei mit Sitagliptin behandelten Patienten und 0.7% bei mit Placebo behandelten Patienten. Die Inzidenz von Pankreatitiden, die durch ein Nachprüfungskommitee bestätigt wurden, betrug 0.3% bei mit Sitagliptin behandelten Patienten und 0.2% bei mit Placebo behandelten Patienten. Die Inzidenz von Malignomen, die durch ein Nachprüfungskommitee bestätigt wurden, betrug 3.7% bei mit Sitagliptin behandelten Patienten und 4.0% bei mit Placebo behandelten Patienten.

Pankreatitis: In einer gepoolten Analyse von 19 doppelblinden klinischen Studien an 10'246 Patienten randomisiert für 100 mg Sitagliptin täglich (N = 5429) oder entsprechende Kontrolle (aktiv oder Placebo) (N = 4817) war die Inzidenz akuter Pankreatitiden in jeder Gruppe 0.1 pro 100 Patientenjahre (für Sitagliptin 4 Patienten mit einem Ereignis in 4708 Patientenjahren; für die Kontrolle 4 Patienten mit einem Ereignis in 3942 Patientenjahren) (siehe auch TECOS kardiovaskuläre Sicherheitsstudie und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Pankreatitis).

Postmarketing Erfahrungen

Zusätzliche unerwünschte Reaktionen wurden nach Markteinführung von Janumet XR oder Sitagliptin, einer der Komponenten von Janumet XR, gemeldet. Beim alleinigen Gebrauch von Janumet XR oder Sitagliptin und/oder zusammen mit anderen antihyperglykämischen Substanzen wurde über diese unerwünschten Wirkungen berichtet. Da diese auf Spontanmeldungen einer unbekannt grossen Population beruhen, ist es nicht möglich die Häufigkeit oder Kausalität zu bestimmen: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Hautausschlag, Urticaria, kutane Vaskulitis und exfoliative Hautveränderungen, einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Überempfindlichkeitsreaktionen); akute Pankreatitis einschliesslich hämorrhagische Pankreatitis mit fatalem und nicht-fatalem Ausgang und nekrotisierende Pankreatitis (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»); Verschlechterung der Nierenfunktion einschliesslich akutes Nierenversagen (in gewissen Fällen ist Dialyse erforderlich); Infektionen des oberen Respirationstrakts, Nasopharyngitis; Obstipation, Erbrechen; Kopfschmerzen; Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen; Pruritus.

Laborwerte

Sitagliptinphosphat

Die Häufigkeit von Veränderungen der Laborparameter war bei den mit Sitagliptin und Metformin behandelten Patienten ähnlich wie bei der Kontrollgruppe, die mit Placebo und Metformin behandelt wurde.

In mehreren klinischen Studien wurde eine leichte Erhöhung der Leukozytenwerte beobachtet (ca. 200 Zellen/µl im Vergleich zu Placebo; mittlerer Ausgangswert der Leukozytenwerte ca. 6600 Zellen/µl) und zwar aufgrund einer leichten Erhöhung der Neutrophilen. Diese Beobachtung wurde in den meisten, aber nicht in allen Studien gemacht. Diese Veränderungen der Laborparameter werden als klinisch nicht relevant betrachtet.

Metforminhydrochlorid

In kontrollierten klinischen Studien mit Metformin während 29 Wochen, wurde bei ca. 7% der Patienten eine Erniedrigung des vorher normalen Vitamin B₁₂ Blutspiegels auf unterdurchschnittliche Werte beobachtet, jedoch ohne klinische Manifestationen.

Eine solche Verminderung des B₁₂ Blutspiegels, vermutlich wegen einer Interferenz mit der B₁₂ Absorption durch den B₁₂-Intrinsic-Faktor-Komplex, ist jedoch sehr selten mit einer Anämie assoziiert und scheint schnell reversibel zu sein, sobald Metformin abgesetzt oder zusätzliches Vitamin B₁₂ verabreicht wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Metforminhydrochlorid).

Überdosierung

Sitagliptinphosphat

In kontrollierten klinischen Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Sitagliptin allgemein gut vertragen.

Bei einer Dosis von 800 mg Sitagliptin wurden in einer Studie minimale Erhöhungen des QT-Intervalls beobachtet, die jedoch als klinisch nicht relevant erachtet wurden.

Es existieren keine Daten für Dosen über 800 mg in klinischen Studien.

In Phase I-Studien mit multipler Verabreichung von Sitagliptin bis zu 600 mg täglich während bis zu 10 Tagen und 400 mg täglich während bis zu 28 Tagen, wurden klinisch keine dosisabhängigen, unerwünschten Wirkungen beobachtet.

Im Fall einer Überdosierung ist es angemessen, die üblichen unterstützenden Massnahmen zu ergreifen, wie z.B. die Entfernung von noch nicht absorbierten Wirkstoffen aus dem Magen-Darm-Trakt, die klinische Überwachung (einschliesslich EKG) und falls nötig die Einleitung einer unterstützenden Therapie.

Sitagliptin ist mässig dialysierbar. In klinischen Studien wurden ca. 13.5% der Dosis während einer 3- bis 4-stündigen Hämodialyse entfernt. Eine längere Hämodialyse kann in Erwägung gezogen werden, falls es klinisch sinnvoll ist. Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin mittels Peritonealdialyse dialysierbar ist.

Metforminhydrochlorid

Überdosierungen von Metformin sind vorgekommen, sogar Überdosierungen über 50 Gramm. Hypoglykämie wurde in ca. 10% der Fälle beobachtet, es konnte jedoch kein kausaler Zusammenhang mit Metformin bewiesen werden. In ca. 32% der Fälle von Überdosierung mit Metformin wurde Laktatazidose festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Metforminhydrochlorid). Weil Metformin dialysierbar ist (mit einer Clearance von bis zu 170 ml/min unter guten hämodynamischen Bedingungen), wird eine Hämodialyse empfohlen, um das akkumulierte Metformin zu entfernen.