Zepatier®
MSD Merck Sharp & Dohme AG
AMZV
Zusammensetzung
Wirkstoffe: Elbasvir, Grazoprevir.
Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum, Excipiens pro compresso obducto.
Jede Filmtablette enthält 87,02 mg Laktose (als Monohydrat).
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Jede Filmtablette enthält 50 mg Elbasvir und 100 mg Grazoprevir.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Zepatier ist zur Behandlung der chronischen Hepatitis C (CHC) vom Genotyp 1 und 4 bei Erwachsenen indiziert (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Siehe «Eigenschaften/Wirkungen» für die Genotyp-spezifische Wirksamkeit gegenüber dem Hepatitis-C-Virus (HCV).
Dosierung/Anwendung
Eine Behandlung mit Zepatier sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der über Erfahrung mit der Betreuung von Patienten mit CHC verfügt.
Dosierung
Die empfohlene Dosis liegt bei einer Tablette 1× täglich mit oder ohne Nahrung (siehe «Pharmakokinetik»).
Empfohlene Dosierungsanweisungen und Behandlungsdauer sind in Tabelle 1 aufgeführt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Bei Patienten mit HCV GT1a sollte eine Untersuchung zur Identifizierung eines Resistenz assoziierten NS5A Polymorphismus im HCV Genom vor Beginn der Behandlung durchgeführt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Tabelle 1: Empfohlene Dosierungsanweisungen und Behandlungsdauer bei der Verabreichung von Zepatier zur Behandlung einer chronischen Hepatitis-C-Infektion bei Patienten mit oder ohne Zirrhose
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BehandlungÞ
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Dauer
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Genotyp 1a* Patienten ohne Resistenz assoziiertem NS5A Polymorphismus im HCV Genom**
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Zepatier
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12 Wochen
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Genotyp 1a* Patienten mit Resistenz assoziiertem NS5A Polymorphismus im HCV Genom**
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Zepatier+Ribavirin¶,#
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16 Wochen
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Genotyp 1b*† Patienten
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Zepatier
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12 Wochen
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Bei behandlungsnaiven Patienten ohne signifikante Fibrose oder Zirrhose‡ kann eine Behandlungsdauer von 8 Wochen erwogen werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
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Genotyp 4: Behandlungsnaive oder vorbehandelte Patienten√ mit Rezidiv (Relapser)
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Zepatier
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12 Wochen
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Genotyp 4: Vorbehandelte Patienten√ mit virologischem Therapieversagen§ (ausser Patienten mit Rezidiv)
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Zepatier+Ribavirin¶,#
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16 Wochen
-
Bei Patienten ohne Zirrhose und mit einer basalen Viruslast <2'000'000 UI/ml kann eine Therapie mit Zepatier für 12 Wochen in Betracht gezogen werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
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Þ Für spezifische Dosierungsanweisungen siehe die jeweiligen Fachinformationen der Arzneimittel, die in Kombination mit Zepatier angewendet werden.
* Genotyp 1 behandlungsnaive oder vorbehandelte Patienten, bei denen eine Behandlung mit Peginterferon alfa+Ribavirin versagt hat oder bei denen eine Behandlung mit Peginterferon alfa+Ribavirin+Boceprevir, Simeprevir oder Telaprevir versagt hat.
** NS5A Polymorphismen M28T/A, Q30E/H/R/G/K/L/D, L31M/V/F, H58D und Y93C/H/N (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
† Schliesst Patienten mit bekannten Genotyp-1-Subtypen ein, bei denen es sich nicht um die Subtypen 1a oder 1b handelt.
‡ Patienten ohne klinisch signifikante Fibrose oder Zirrhose, beurteilt anhand von Leberbiopsie (d.h. METAVIR Score F0-F2) oder nicht-invasiver Leberdiagnostik.
√ Genotyp 4 vorbehandelte Patienten, bei denen eine Behandlung mit Peginterferon alfa+Ribavirin versagt hat.
§ Bei Patienten mit virologischem Therapieversagen handelt es sich um solche, bei denen es im Rahmen einer früheren Behandlung zu einem Nichtansprechen (Null-Response), zu einem Teilansprechen, zu einem virologischen Durchbruch bzw. einem Wiederanstieg der Viruslast (Rebound) oder zu Unverträglichkeit gekommen war.
¶ In klinischen Studien orientierte sich die Ribavirin-Dosis am Körpergewicht der Patienten (<66 kg=800 mg/Tag, 66-80 kg=1000 mg/Tag, 81-105 kg=1200 mg/Tag, >105 kg=1400 mg/Tag) und wurde in zwei aufgeteilten Dosen zusammen mit Nahrung verabreicht.
# Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR) <30 ml/min/1,73 m2) oder mit terminaler Niereninsuffizienz (end stage renal disease, ESRD) sollten Zepatier ohne Ribavirin erhalten.
Vergessene Dosen
Falls der Patient eine Dosis Zepatier vergessen hat und der Zeitpunkt, zu dem Zepatier für gewöhnlich eingenommen wird, weniger als 16 Stunden zurück liegt, ist der Patient anzuweisen, Zepatier so bald wie möglich einzunehmen und die darauffolgende Dosis Zepatier wieder zum gewohnten Zeitpunkt einzunehmen. Sind mehr als 16 Stunden seit dem gewohnten Zeitpunkt zur Einnahme von Zepatier vergangen, ist der Patient anzuweisen, die vergessene Dosis NICHT einzunehmen und mit der nächsten Dosis gemäss dem üblichen Dosierungsschema fortzufahren. Der Patient ist anzuweisen, keine doppelte Dosis einzunehmen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
HIV-1-Koinfektion
Die Dosierungsempfehlungen in Tabelle 1 sind zu befolgen. Für Empfehlungen zur Dosierung antiviraler HIV-Wirkstoffe siehe «Interaktionen». Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zepatier wurde für Patienten mit HIV-1-Koinfektion nachgewiesen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten wird keine Dosisanpassung von Zepatier empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Geschlecht
Es wird keine Dosisanpassung für Zepatier aufgrund vom Geschlecht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Körpergewicht/BMI
Es wird keine Dosisanpassung für Zepatier aufgrund vom Körpergewicht/BMI empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
Rasse/Ethnische Zugehörigkeit
Es wird keine Dosisanpassung für Zepatier aufgrund von Rasse/ethnischer Zugehörigkeit empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Eingeschränkte Nierenfunktion und terminale Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion wird keine Dosisanpassung von Zepatier empfohlen. Bei dialysepflichtigen Patienten (einschliesslich Hämodialyse und Peritonealdialyse) wird keine Dosisanpassung von Zepatier empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
Bei Patienten mit den HCV-Genotypen 1 oder 4 und schwer eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) oder terminaler Niereninsuffizienz, einschliesslich dialysepflichtiger Patienten, ist Zepatier ohne Ribavirin gemäss der Behandlungsdauer in Tabelle 1 zu verabreichen. Bei Patienten mit den HCV-Genotypen 1a oder 4 mit früherem virologischem Therapieversagen unter Behandlung mit Peginterferon alfa+Ribavirin oder Interferon alleine und schwer eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffzienz kann eine Behandlung mit Zepatier über eine Dauer von 12 Wochen erwogen werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh A) wird keine Dosisanpassung für Zepatier empfohlen. Bei Patienten mit mässig und schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh B und C) ist die Verabreichung von Zepatier kontraindiziert, aufgrund fehlender Erfahrungen zur klinischen Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Patientengruppe und wegen des zu erwartenden signifikanten Anstiegs der Plasmakonzentration von Grazoprevir (siehe «Kontraindikationen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zepatier wurden bei Patienten, bei denen eine Lebertransplantation vorgesehen ist oder die eine Lebertransplantation erhalten haben, nicht untersucht. Die Plasmakonzentration von Grazoprevir ist erhöht, wenn Zepatier gleichzeitig mit Ciclosporin verabreicht wird. Die gleichzeitige Verabreichung mit Ciclosporin ist kontraindiziert (siehe «Interaktionen»).
HCV-/HBV (Hepatitis-B-Virus)-Koinfektion
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zepatier wurden bei Patienten mit einer HCV-/HBV-Koinfektion nicht untersucht. Für Informationen zur empfohlenen Dosierung von Arzneimitteln gegen HBV-Infektionen siehe «Interaktionen».
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zepatier bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht untersucht. Es liegen diesbezüglich keine Daten vor.
Dosierungsempfehlung für Begleitmedikation
Für Dosierungsempfehlungen für Begleitmedikationen siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen».
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe.
Patienten mit mässig und schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh B und C) (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zepatier und Ribavirin ist die Fachinformation zu Ribavirin für weiterführende Informationen zu Rate zu ziehen.
Die gleichzeitige Verabreichung von OATP1B Inhibitoren ist kontraindiziert wegen des zu erwartenden signifikanten Anstiegs der Plasmakonzentration von Grazoprevir und des erhöhten Risikos von ALT Anstiegen (siehe «Interaktionen»). Solche Substanzen sind u.a. Rifampicin, Atazanavir, Darunavir, Lopinavir, Saquinavir, Tipranavir, Gemfibrozil oder Ciclosporin.
Die gleichzeitige Verabreichung von mässigen und starken CYP3A und P-gp Induktoren, ist kontraindiziert wegen der zu erwartenden signifikanten Reduktion der Elbasvir- und Grazoprevir-Plasmakonzentrationen (siehe «Interaktionen»). Solche mässig oder stark CYP3A und P-gp induzierenden Substanzen sind u.a. Efavirenz, Etravirin, Nevirapin, Phenytoin, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Rifampicin, Rifabutin, systemisches Dexamethason oder Johanniskraut (Hypericum perforatum).
Die gleichzeitige Verabreichung von Zepatier mit starken CYP3A und P-gp Inhibitoren erhöht die Elbasvir- und Grazoprevir-Konzentrationen. Die Anwendung von Zepatier mit starken CYP3A und P-gp Inhibitoren ist kontraindiziert. Solche Substanzen sind u.a. HIV Protease-Inhibitoren mit oder ohne Booster wie Ritonavir oder Cobicistat, oder Clarithromycin, Itraconazol, Posaconazol oder Voriconazol.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zepatier und Ribavirin ist die Fachinformation zu Ribavirin für weiterführende Informationen zu Rate zu ziehen.
Genotyp-spezifische Wirksamkeit
Siehe «Dosierung/Anwendung» zu empfohlenen Behandlungsregimen bei verschiedenen HCV-Genotypen. Siehe «Eigenschaften/Wirkungen» zur Genotyp-spezifischen virologischen und klinischen Wirksamkeit.
Die Wirksamkeit von Zepatier wurde für die HCV-Genotypen 2 und 5 nicht untersucht, zu Genotyp 3 und 6 liegen nicht ausreichende Daten vor.
Schwangerschaft und gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zepatier und Ribavirin gelten die für dieses Arzneimittel zutreffenden Kontraindikationen und Warnhinweise hinsichtlich Schwangerschaft und Kontrazeption.
Ribavirin kann Geburtsfehler verursachen und/oder zum Tod des exponierten Fetus führen. Aus diesem Grund muss mit grösster Sorgfalt darauf geachtet werden, sowohl bei weiblichen Patienten als auch bei Partnerinnen von männlichen Patienten eine Schwangerschaft zu verhindern (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Siehe auch die Fachinformation von Ribavirin.
Wenn Zepatier in Kombination mit Ribavirin angewendet wird, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und deren männliche Partner zwei zuverlässige Empfängnisverhütungsmethoden für die Dauer der Behandlung sowie für einen in der Fachinformation von Ribavirin angegebenen Zeitraum nach der Behandlung anwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Vor dem Beginn einer Therapie zusammen mit Ribavirin ist die Fachinformation zu Ribavirin zu Rate zu ziehen.
Erhöhung des ALT-Spiegels
Im Rahmen klinischer Studien zu Zepatier mit oder ohne Ribavirin kam es bei 1% der Patienten zu einer Erhöhung des ALT-Spiegels von Normalwerten bis über das 5-Fache des oberen Normbereichs; im Allgemeinen ereignete sich dies in der 8. Behandlungswoche oder später. Die Erhöhungen der ALT-Spiegel verliefen in der Regel symptomlos und normalisierten sich meist unter der laufenden Therapie oder nach Therapieabschluss wieder. Eine erhöhte Häufigkeit von späten Erhöhungen der ALT-Spiegel trat in den folgenden Subpopulationen auf: weibliches Geschlecht (2% [11/652]), Asiaten (2% [4/165]) und Alter ≥65 Jahre (2% [3/187]) (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
In einer Phase 2 Dosisfindungsstudie führte die Verabreichung von 400 mg und 800 mg Grazoprevir in Kombination mit Peginterferon alfa (peg-IFN) und Ribavirin zu einer erhöhten Häufigkeit an AST/ALT Erhöhungen. In 5 Fällen waren die AST/ALT Erhöhungen von Bilirubin Erhöhungen begleitet (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Überdosierung»). Arzneimittel, die die Grazoprevir Plasmakonzentrationen erhöhen können, sind kontraindiziert oder sollten mit besonderer Vorsicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen», «Interaktionen»).
Eine labormedizinische Leberdiagnostik sollte vor der Therapie sowie in Behandlungswoche 8 und nach klinischer Indikation durchgeführt werden. Bei Patienten mit einer 16-wöchigen Therapie soll eine zusätzliche labormedizinische Leberdiagnostik in Behandlungswoche 12 durchgeführt werden.
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Die Patienten sind anzuweisen, sich bei Auftreten von Müdigkeit, Schwäche, Appetitmangel, Übelkeit und Erbrechen, Gelbsucht oder Stuhlverfärbung unverzüglich mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.
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Bei einer dauerhaften Erhöhung des ALT-Spiegels über das 5-Fache des oberen Normbereichs hinaus sollte ein Absetzen von Zepatier erwogen werden.
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Zepatier ist abzusetzen, wenn die Erhöhung des ALT-Spiegels mit der Symptomatik einer Leberentzündung oder einer Leberdekompensation, oder mit einer Erhöhung des konjugierten Bilirubins, der alkalischen Phosphatase oder der INR einhergeht.
Verabreichung von Zepatier bei Patienten, die mit HCV vom Genotyp 1a infiziert sind
Die Wirksamkeit von Zepatier ist sehr reduziert bei Patienten, die mit Hepatitis C vom Genotyp 1a mit folgenden NS5A Polymorphismen infiziert sind: M28T/A, Q30E/H/R/G/K/L/D, L31M/V/F, H58D und Y93C/H/N (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Eine Untersuchung hinsichtlich des Bestehens eines solchen Polymorphismus bei diesen Patienten sollte vor Beginn der Behandlung mit Zepatier durchgeführt werden. Bei Patienten, die keinen solchen NS5A Polymorphismus im HCV Genom aufweisen, kann eine Therapie mit Zepatier für nur 12 Wochen ohne Ribavirin in Erwägung gezogen werden. Patienten, die einen solchen Polymorphismus aufweisen, sollten mit Zepatier+Ribavirin für 16 Wochen therapiert werden.
Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
Die gleichzeitige Verabreichung von Zepatier mit OATP1B Inhibitoren kann zu einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentration von Grazoprevir führen und ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
Die gleichzeitige Verabreichung von Zepatier mit mässigen oder starken CYP3A Induktoren kann die Plasmakonzentrationen von Elbasvir und Grazoprevir signifikant verringern und zu einer Abschwächung der therapeutischen Wirkung von Zepatier führen. Aus diesem Grund ist die gleichzeitige Verabreichung von Zepatier mit mässigen oder starken CYP3A Induktoren kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
Die gleichzeitige Verabreichung von Zepatier mit starken CYP3A und P-gp Inhibitoren erhöht die Elbasvir- und Grazoprevir-Konzentrationen. Die Anwendung von Zepatier mit starken CYP3A und P-gp Inhibitoren ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Die gleichzeitige Anwendung von Zepatier mit mässigen CYP3A und P-gp Inhibitoren sollte mit besonderer Vorsicht und unter regelmässiger Kontrolle der Leberwerte erfolgen (siehe «Interaktionen»).
Potenzielle Arzneimittelinteraktionen müssen vor und während einer Therapie mit Zepatier berücksichtigt werden. Begleitend verabreichte Arzneimittel sind während einer Therapie mit Zepatier zu prüfen und unerwünschte Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit der Begleitmedikation zu überwachen (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Siehe Tabelle 2 für Schritte zur Prävention bzw. zur Handhabung von möglichen und bekannten signifikanten Arzneimittelinteraktionen, einschliesslich Dosierungsempfehlungen (siehe «Interaktionen»).
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh A) wird keine Dosisanpassung von Zepatier empfohlen. Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh B) ist die Verabreichung von Zepatier aufgrund fehlender Erfahrungen zur klinischen Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Patientengruppe und der zu erwartenden Erhöhung der Grazoprevir-Exposition um das 5-Fache kontraindiziert. Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh C) ist Zepatier aufgrund der zu erwartenden signifikanten Erhöhung der Grazoprevir-Exposition um ungefähr das 12-Fache kontraindiziert (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Die Verabreichung von Zepatier an Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Patientengruppe nicht untersucht wurden.
Hilfsstoffe
Zepatier enthält Laktosemonohydrat. Patienten mit seltener, hereditärer Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Mangelsyndrom oder Glukose-Galaktose-Malabsorptionssyndrom sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Interaktionen
Da Zepatier Elbasvir und Grazoprevir enthält, kann jede Interaktion, die im Zusammenhang mit einem dieser Wirkstoffe beobachtet wurde, unter Zepatier auftreten.
Potenzieller Einfluss anderer Arzneimittel auf Zepatier
Grazoprevir ist ein Substrat der OATP1B-Transporter. Die gleichzeitige Verabreichung von Zepatier und Arzneimitteln, welche die OATP1B-Transporter hemmen, kann zu einem signifikanten Anstieg der Plasmakonzentration von Grazoprevir führen. Daher ist die gleichzeitige Verabreichung von Zepatier und OATP1B Inhibitoren kontraindiziert.
Elbasvir und Grazoprevir sind Substrate von CYP3A und P-gp. Die gleichzeitige Verabreichung von mässigen oder starken CYP3A und P-gp Induktoren mit Zepatier kann zu einer signifikanten Verringerung der Plasmakonzentrationen von Elbasvir und Grazoprevir führen, was eine Abschwächung der therapeutischen Wirkung von Zepatier nach sich ziehen kann. Daher ist die gleichzeitige Verabreichung von Zepatier mit mässigen oder starken CYP3A Induktoren kontraindiziert.
Die gleichzeitige Verabreichung von Zepatier mit starken CYP3A und P-gp Inhibitoren erhöht die Plasmakonzentrationen von Elbasvir und Grazoprevir. Die Anwendung von Zepatier mit starken CYP3A und P-gp Inhibitoren ist kontraindiziert. Die gleichzeitige Anwendung von Zepatier mit mässigen CYP3A und P-gp Inhibitoren sollte mit besonderer Vorsicht und unter regelmässiger Kontrolle der Leberwerte erfolgen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Potenzieller Einfluss von Zepatier auf andere Arzneimittel
Elbasvir und Grazoprevir hemmen beim Menschen das Transportprotein Breast cancer resistance protein (BCRP) und möglicherweise die Transporter OATP1B1, OATP1B3, OAT1 und OAT3 und können die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten Substraten dieser Transporter erhöhen.
Grazoprevir ist ein schwacher CYP3A Inhibitor beim Menschen und Elbasvir ist in vitro kein CYP3A Inhibitor. Die gleichzeitige Verabreichung von Grazoprevir führte zu einem leichten Anstieg der Exposition gegenüber CYP3A Substraten. Bei gleichzeitiger Verabreichung von CYP3A Substraten mit Zepatier ist wahrscheinlich keine Dosisanpassung erforderlich, aber CYP3A Substrate mit einem engen therapeutischen Fenster sollen bei gleichzeitiger Verabreichung mit Zepatier gemäss ihrer Arzneimittelinformation verabreicht und überwacht werden.
Elbasvir ist ein schwacher P-gp Inhibitor. Grazoprevir ist in vitro kein P-gp Inhibitor. Ob es klinisch zu einer Inhibition kommt, wurde nicht abschliessend untersucht. P-gp Substrate mit einem engen therapeutischen Fenster sollen bei gleichzeitiger Verabreichung mit Zepatier gemäss ihrer Arzneimittelinformation verabreicht und überwacht werden.
Aufgrund von in vitro Daten sind keine klinisch signifikanten Arzneimittelinteraktionen mit Zepatier als ein Inhibitor von anderen CYP Enzymen, Esterasen (CES1, CES2 und CatA), und OCT2 zu erwarten. Aufgrund von in vitro Daten ist es unwahrscheinlich, dass die Verabreichung von Mehrfachdosen von Elbasvir und Grazoprevir den Metabolismus von via CYP Isoformen metabolisierten Arzneimitteln induziert.
Die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin mit Zepatier hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasma AUC und Cmax von Elbasvir und Grazoprevir verglichen mit Zepatier alleine.
Grazoprevir ist beim Menschen ein schwacher Inhibitor von UGT1A1.
Interaktionen zwischen Zepatier und anderen Arzneimitteln
Sollten Dosisanpassungen von Begleitmedikationen infolge einer Therapie mit Zepatier vorgenommen werden, sollten diese Dosen nach Abschluss der Therapie mit Zepatier wieder angepasst werden.
In Tabelle 2 sind untersuchte oder potenziell zu erwartende Arzneimittelinteraktionen aufgeführt, beurteilt anhand des 90%-Konfidenzintervalls (KI) des Verhältnisses der geometrischen Mittelwerte (geometric mean ratio, GMR) und vordefinierter Kriterien, wobei die Symbole folgendes bedeuten: keine klinisch relevante Veränderung «↔», einen klinisch relevanten Anstieg «↑» und eine klinisch relevante Reduktion «↓». Die beschriebenen Arzneimittelinteraktionen beruhen entweder auf den Ergebnissen aus Studien, die mit Zepatier oder mit Elbasvir (EBR) und Grazoprevir (GZR) als Einzelwirkstoffen durchgeführt wurden, oder sind vorhergesagte Arzneimittelinteraktionen, die potenziell unter Elbasvir oder unter Grazoprevir auftreten könnten. Die Tabelle ist nicht abschliessend.
Tabelle 2: Interaktionen mit anderen Arzneimitteln und Dosierungsempfehlungen
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Arzneimittel nach therapeutischem Anwendungsgebiet
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Auswirkungen auf Arzneimittelspiegel. Mittleres Verhältnis (90%-Konfidenzintervall) für AUC, Cmax, C12 oder C24 (wahrscheinlicher Interaktionsmechanismus)
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Empfehlungen zur gleichzeitigen Verabreichung mit Zepatier
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SÄUREREDUZIERENDE ARZNEIMITTEL
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H2-Rezeptor-Antagonisten
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Famotidin
(20 mg Einzeldosis)/Grazoprevir (100 mg Einzeldosis)/Elbasvir (50 mg Einzeldosis)
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↔ Elbasvir
AUC 1,05 (0,92; 1,18)
Cmax 1,11 (0,98; 1,26)
C24 1,03 (0,91; 1,17)
↔ Grazoprevir
AUC 1,10 (0,95; 1,28)
Cmax 0,89 (0,71; 1,11)
C24 1,12 (0,97; 1,30)
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Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zepatier mit H2-Rezeptor-Antagonisten wie Famotidin ist keine Dosisanpassung erforderlich.
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Protonenpumpen-Inhibitoren
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Pantoprazol
(40 mg 1× täglich)/Grazoprevir (100 mg Einzeldosis)/Elbasvir (50 mg Einzeldosis)
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↔ Elbasvir
AUC 1,05 (0,93; 1,18)
Cmax 1,02 (0,92; 1,14)
C24 1,03 (0,92; 1,17)
↔ Grazoprevir
AUC 1,12 (0,96; 1,30)
Cmax 1,10 (0,89; 1,37)
C24 1,17 (1,02; 1,34)
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Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zepatier mit Protonenpumpen-Inhibitoren wie Pantoprazol ist keine Dosisanpassung erforderlich.
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Antazida
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Aluminium- oder Magnesiumhydroxid; Calciumcarbonat
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↔ Elbasvir
↔ Grazoprevir
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Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zepatier mit Antazida ist vermutlich keine Dosisanpassung erforderlich.
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ANTIARRHYTHMIKA
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Digoxin
(0,25 mg Einzeldosis)/Elbasvir (50 mg 1× täglich)
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↔ Digoxin
AUC 1,11 (1,02; 1,22)
Cmax 1,47 (1,25; 1,73)
(P-gp-Inhibition)
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Die Digoxin-Konzentration stieg bei gleichzeitiger Verabreichung mit EBR leicht an. Der Effekt von GZR auf Digoxin wurde klinisch nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zepatier mit Digoxin ist Vorsicht geboten und eine Überwachung der Serumkonzentration von Digoxin wird empfohlen.
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ANTIKONVULSIVA
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Carbamazepin
Phenytoin
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↓ Elbasvir
↓ Grazoprevir
(CYP3A-Induktion)
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Die gleichzeitige Verabreichung von Zepatier mit Carbamazepin oder Phenytoin ist kontraindiziert
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ANTIMYKOTIKA
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Ketoconazol
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(400 mg p.o. 1× täglich)/Elbasvir (50 mg Einzeldosis)
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↔ Elbasvir
AUC 1,80 (1,41; 2,29)
Cmax 1,29 (1,00; 1,66)
C24 1,89 (1,37; 2,60)
(CYP3A- und P-gp-Inhibition)
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Die gleichzeitige Verabreichung von Zepatier mit oralem Ketoconazol erhöhte die GZR-Konzentrationen. In Kombination mit der mit Ketoconazol assoziierten Hepatotoxizität ist die gleichzeitige Verabreichung kontraindiziert.
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(400 mg p.o. 1× täglich)/Grazoprevir (100 mg Einzeldosis)
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↔ Grazoprevir
AUC 3,02 (2,42; 3,76)
Cmax 1,13 (0,77; 1,67)
(CYP3A- und P-gp-Inhibition)
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ANTIBIOTIKA
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Flucloxacillin
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↓ Elbasvir
↓ Grazoprevir
(CYP3A-Induktion)
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Die gleichzeitige Verabreichung von Zepatier mit Flucloxacillin ist kontraindiziert.
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ANTIMYKOBAKTERIELLE ARZNEIMITTEL
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Rifampicin
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(600 mg i.v. Einzeldosis)/Elbasvir (50 mg Einzeldosis)
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↔ Elbasvir
AUC 1,22 (1,06; 1,40)
Cmax 1,41 (1,18; 1,68)
C24 1,31 (1,12; 1,53)
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Die gleichzeitige Verabreichung von GZR mit Rifampicin führte zu einem klinisch relevanten Anstieg der GZR-Konzentration. Die gleichzeitige Verabreichung ist kontraindiziert.
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(600 mg i.v. Einzeldosis)/Grazoprevir (200 mg Einzeldosis)
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↑ Grazoprevir
AUC 10,21 (8,68; 12,00)
Cmax 10,94 (8,92; 13,43)
C24 1,77 (1,40; 2,24)
(OATP1B-Inhibition)
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(600 mg p.o. Einzeldosis)/Elbasvir (50 mg Einzeldosis)
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↔ Elbasvir
AUC 1,17 (0,98; 1,39)
Cmax 1,29 (1,06; 1,58)
C24 1,21 (1,03; 1,43)
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(600 mg p.o. Einzeldosis)/Grazoprevir (200 mg 1× täglich)
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↑ Grazoprevir
AUC 8,35 (7,38; 9,45)
Cmax 6,52 (5,16; 8,24)
C24 1,31 (1,12; 1,53)
(OATP1B-Inhibition)
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(600 mg p.o. 1× täglich)/Grazoprevir (200 mg 1× täglich)
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↔ Grazoprevir
AUC 0,93 (0,75; 1,17)
Cmax 1,16 (0,82; 1,65)
C24 0,10 (0,07; 0,13)
(OATP1B-Inhibition sowie CYP3A-, und P-gp-Induktion)
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ANTIASTHMATIKA
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Montelukast
(10 mg Einzeldosis)/Grazoprevir (200 mg Einzeldosis)
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↔ Montelukast
AUC 1,11 (1,01; 1,20)
Cmax 0,92 (0,81; 1,06)
C24 1,39 (1,25; 1,56)
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Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zepatier mit Montelukast ist keine Dosisanpassung erforderlich.
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ENDOTHELIN-ANTAGONIST
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Bosentan
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↓ Elbasvir
↓ Grazoprevir
(CYP3A-Induktion)
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Die gleichzeitige Verabreichung von Zepatier mit Bosentan ist kontraindiziert.
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ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL GEGEN HCV
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Sofosbuvir
(400 mg Einzeldosis Sofosbuvir)/Elbasvir (50 mg 1× täglich)/Grazoprevir (200 mg 1× täglich)
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↔ Sofosbuvir
AUC 2,43 (2,12; 2,79)
Cmax 2,27 (1,72; 2,99)
(BCRP- und P-gp-Inhibition)
↔ GS-331007
AUC 1,13 (1,05; 1,21)
Cmax 0,87 (0,78; 0,96)
C24 1,53 (1,43; 1,63)
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Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zepatier mit Sofosbuvir ist keine Dosisanpassung erforderlich.
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PHYTOARZNEIMITTEL
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Johanniskraut (Hypericum perforatum)
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↓ Elbasvir
↓ Grazoprevir
(CYP3A-Induktion)
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Die gleichzeitige Verabreichung von Zepatier mit Johanniskraut ist kontraindiziert.
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ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL GEGEN HBV UND HIV: NUKLEOSIDISCHE REVERSE-TRANSKRIPTASE-INHIBITOREN
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Tenofovir-Disoproxilfumarat
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(300 mg 1× täglich)/Elbasvir (50 mg 1× täglich)
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Die Interaktion wurde für die Gabe von Elbasvir alleine untersucht.
↔ Elbasvir
AUC 0,93 (0,82; 1,05)
Cmax 0,88 (0,77; 1,00)
C24 0,92 (0,18; 1,05)
↔ Tenofovir
AUC 1,34 (1,23; 1,47)
Cmax 1,47 (1,32; 1,63)
C24 1,29 (1,18; 1,41)
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Die gleichzeitige Verabreichung von Zepatier mit Tenofovir-Disoproxilfumarat ist nicht untersucht worden. Verglichen mit den einzeln verabreichten Wirkstoffen von Zepatier ist eine stärkere Erhöhung der Tenofovir Exposition möglich, wenn Tenofovir-Disoproxilfumarat gleichzeitig mit Zepatier verabreicht wird.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zepatier mit Tenofovir-Disoproxilfumarat ist vermutlich keine Dosisanpassung erforderlich, aber es ist Vorsicht geboten.
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(300 mg 1× täglich)/Grazoprevir (200 mg 1× täglich)
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Interaktion wurde für die Gabe von Grazoprevir alleine untersucht.
↔ Grazoprevir
AUC 0,86 (0,55;1,12)
Cmax 0,78 (0,51; 1,18)
C24 0,89 (0,78; 1,01)
↔ Tenofovir
AUC 1,18 (1,09; 1,28)
Cmax 1,14 (1,04; 1,25)
C24 1,24 (1,10; 1,39)
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Lamivudin
Emtricitabin
Abacavir
Entecavir
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↔ Elbasvir
↔ Grazoprevir
↔ Lamivudin
↔ Emtricitabin
↔ Abacavir
↔ Entecavir
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Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zepatier mit Lamivudin, Emtricitabin, Abacavir oder Entecavir ist vermutlich keine Dosisanpassung erforderlich.
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ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL GEGEN HIV: PROTEASE-INHIBITOREN
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Atazanavir/Ritonavir
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Die gleichzeitige Verabreichung von GZR mit HIV-Protease-Inhibitoren (mit oder ohne Booster wie Ritonavir oder Cobicistat) führte zu einem klinisch relevanten Anstieg der GZR-Konzentration oder kann potenziell dazu führen. Die gleichzeitige Verabreichung mit Zepatier ist kontraindiziert.
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(300 mg 1× täglich)/Ritonavir (100 mg 1× täglich)/Elbasvir (50 mg 1× täglich)
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↑ Elbasvir
AUC 4,76 (4,07; 5,56)
Cmax 4,15 (3,46; 4,97)
C24 6,45 (5,51; 7,54)
↔ Atazanavir
AUC 1,07 (0,98; 1,17)
Cmax 1,02 (0,96; 1,08)
C24 1,15 (1,02; 1,29)
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(300 mg 1× täglich)/Ritonavir (100 mg 1× täglich)/Grazoprevir (200 mg 1× täglich)
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↑ Grazoprevir
AUC 10,58 (7,78; 14,39)
Cmax 6,24 (4,42; 8,81)
C24 11,64 (7,96; 17,02)
(Kombination von OATP1B- und CYP3A-Inhibition)
↔ Atazanavir
AUC 1,43 (1,30; 1,57)
Cmax 1,12 (1,01; 1,24)
C24 1,23 (1,13; 2,34)
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Darunavir/Ritonavir
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(600 mg 2× täglich)/Ritonavir (100 mg 2× täglich)/Elbasvir (50 mg 1× täglich)
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↔ Elbasvir
AUC 1,66 (1,35; 2,05)
Cmax 1,67 (1,36; 2,05)
C24 1,82 (1,39; 2,39)
↔ Darunavir
AUC 0,95 (0,86; 1,06)
Cmax 0,95 (0,85; 1,05)
C12 0,94 (0,85; 1,05)
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(600 mg 2× täglich)/Ritonavir (100 mg 2× täglich)/Grazoprevir (200 mg 1× täglich)
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↑ Grazoprevir
AUC 7,50 (5,92; 9,51)
Cmax 5,27 (4,04; 6,86)
C24 8,05 (6,33; 10,24)
(Kombination von OATP1B- und CYP3A-Inhibition)
↔ Darunavir
AUC 1,11 (0,99; 1,24)
Cmax 1,10 (0,96; 1,25)
C12 1,00 (0,85; 1,18)
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Lopinavir/Ritonavir
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(400 mg 2× täglich)/Ritonavir (100 mg 2× täglich)/Elbasvir (50 mg 1× täglich)
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↑ Elbasvir
AUC 3,71 (3,05; 4,53)
Cmax 2,87 (2,29; 3,58)
C24 4,58 (3,72; 5,64)
↔ Lopinavir
AUC 1,02 (0,93; 1,13)
Cmax 1,02 (0,92; 1,13)
C12 1,07 (0,97; 1,18)
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(400 mg 2× täglich)/Ritonavir (100 mg 2× täglich)/Grazoprevir (200 mg 1× täglich)
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↑ Grazoprevir
AUC 12,86 (10,25; 16,13)
Cmax 7,31 (5,65; 9,45)
C24 21,70 (12,99; 36,25)
(Kombination von OATP1B- und CYP3A-Inhibition)
↔ Lopinavir
AUC 1,03 (0,96; 1,16)
Cmax 0,97 (0,88; 1,08)
C12 0,97 (0,81; 1,15)
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Saquinavir/Ritonavir
Tipranavir/Ritonavir
Atazanavir
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↑ Grazoprevir
(Kombination von OATP1B- und CYP3A-Inhibition)
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Ritonavir
(100 mg 2× täglich)/Grazoprevir (200 mg Einzeldosis)
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↔ Grazoprevir
AUC 2,03 (1,60; 2,56)
Cmax 1,15 (0,60; 2,18)
C24 1,88 (1,65; 2,14)
(CYP3A-Inhibition)
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Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von GZR mit Ritonavir 100 mg 2× täglich führte zu einer Erhöhung der Exposition von GZR. Die Hemmung von OATP1B durch höhere Dosen von Ritonavir und eine daraus resultierende Erhöhung der GZR Exposition kann nicht ausgeschlossen werden und ist klinisch nicht untersucht worden.
Nach Mehrfachdosen von GZR und bei höheren Ritonavir-Dosen ist eine stärkere Erhöhung der GZR Exposition wahrscheinlich.
Die gleichzeitige Verabreichung ist kontraindiziert.
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ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL GEGEN HIV: NICHT-NUKLEOSIDISCHE REVERSE-TRANSKRIPTASE-INHIBITOREN (NNRTI)
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Efavirenz
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(600 mg 1× täglich)/Elbasvir (50 mg 1× täglich)
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↓ Elbasvir
AUC 0,46 (0,36; 0,59)
Cmax 0,55 (0,41; 0,73)
C24 0,41 (0,28; 0,59)
(CYP3A- und P-gp-Induktion)
↔ Efavirenz
AUC 0,82 (0,78; 0,86)
Cmax 0,74 (0,67; 0,82)
C24 0,91 (0,87; 0,96)
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Die gleichzeitige Verabreichung von GZR bzw. EBR mit Efavirenz führte zu einer Verringerung der GZR- und EBR-Konzentrationen, was eine Abschwächung der therapeutischen Wirkung von Zepatier nach sich ziehen kann. Die gleichzeitige Verabreichung ist kontraindiziert.
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(600 mg 1× täglich)/Grazoprevir (200 mg 1× täglich)
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↓ Grazoprevir
AUC 0,17 (0,13; 0,24)
Cmax 0,13 (0,09; 0,19)
C24 0,31 (0,25; 0,38)
(CYP3A- und P-gp-Induktion)
↔ Efavirenz
AUC 1,00 (0,96; 1,05)
Cmax 1,03 (0,99; 1,08)
C24 0,93 (0,88; 0,98)
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Etravirin
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↓ Elbasvir
↓ Grazoprevir
(CYP3A- und P-gp-Induktion)
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Die gleichzeitige Verabreichung von Zepatier mit Etravirin kann die EBR und GZR Konzentrationen verringern, was eine Abschwächung der therapeutischen Wirkung von Zepatier zur Folge haben kann. Die gleichzeitige Verabreichung ist kontraindiziert.
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Rilpivirin
(25 mg 1× täglich)/Elbasvir (50 mg 1× täglich)/Grazoprevir (200 mg 1× täglich)
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↔ Elbasvir
AUC 1,07 (1,00; 1,15)
Cmax 1,07 (0,99; 1,16)
C24 1,04 (0,98; 1,11)
↔ Grazoprevir
AUC 0,98 (0,89; 1,07)
Cmax 0,97 (0,83; 1,14)
C24 1,00 (0,93; 1,07)
↔ Rilpivirin
AUC 1,13 (1,07; 1,20)
Cmax 1,07 (0,97; 1,17)
C24 1,16 (1,09; 1,23)
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Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zepatier mit Rilpivirin ist keine Dosisanpassung erforderlich.
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ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL GEGEN HIV: INTEGRASEINHIBITOREN
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Dolutegravir
(50 mg Einzeldosis)/Elbasvir (50 mg 1× täglich)/Grazoprevir (200 mg Einzeldosis)
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↔ Elbasvir
AUC 0,98 (0,93; 1,04)
Cmax 0,97 (0,89; 1,05)
C24 0,98 (0,93; 1,03)
↔ Grazoprevir
AUC 0,81 (0,67; 0,97)
Cmax 0,64 (0,44; 0,93)
C24 0,86 (0,79; 0,93)
↔ Dolutegravir
AUC 1,16 (1,00; 1,34)
Cmax 1,22 (1,05; 1,40)
C24 1,14 (0,95; 1,36)
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Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zepatier mit Dolutegravir ist keine Dosisanpassung erforderlich.
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Raltegravir
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(400 mg Einzeldosis)/Elbasvir (50 mg Einzeldosis)
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↔ Elbasvir
AUC 0,81 (0,57; 1,17)
Cmax 0,89 (0,61; 1,29)
C24 0,80 (0,55; 1,16)
↔ Raltegravir
AUC 1,02 (0,81; 1,27)
Cmax 1,09 (0,83; 1,44)
C12 0,99 (0,80; 1,22)
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Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zepatier mit Raltegravir ist keine Dosisanpassung erforderlich.
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(400 mg 2× täglich)/Grazoprevir (200 mg 1× täglich)
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↔ Grazoprevir
AUC 0,89 (0,72; 1,09)
Cmax 0,85 (0,62; 1,16)
C24 0,90 (0,82; 0,99)
↔ Raltegravir
AUC 1,43 (0,89; 2,30)
Cmax 1,46 (0,78; 2,73)
C12 1,47 (1,09; 2,00)
(Inhibition von UGT1A1)
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HMG-CoA-REDUKTASE-INHIBITOREN
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Atorvastatin
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(20 mg Einzeldosis)/Grazoprevir (200 mg 1× täglich)
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↑ Atorvastatin
AUC 3,00 (2,42; 3,72)
Cmax 5,66 (3,39; 9,45)
(Inhibition von, BCRP, und CYP3A und evtl. OATP1B1/B3)
↔ Grazoprevir
AUC 1,26 (0,97; 1,64)
Cmax 1,26 (0,83; 1,90)
C24 1,11 (1,00; 1,23)
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Die gleichzeitige Verabreichung von EBR und GZR bzw. GZR alleine mit Atorvastatin erhöht die Atorvastatin-Konzentration. Eine begleitende Therapie mit Atorvastatin sollte abgesetzt werden, es sei denn die Weiterführung der Atorvastatin-Therapie ist unbedingt erforderlich. In diesem Fall sollte die Atorvastatin-Dosis eine Tagesdosis von 20 mg nicht übersteigen und eine engmaschige Überwachung der Patienten auf Statin bedingte unerwünschte Wirkungen wird empfohlen.
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(10 mg Einzeldosis)/Elbasvir (50 mg 1× täglich)/Grazoprevir (200 mg 1× täglich)
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↑ Atorvastatin
AUC 1,94 (1,63; 2,33)
Cmax 4,34 (3,10; 6,07)
C24 0,21 (0,17; 0,26)
(Inhibition von CYP3A, BCRP, P-gp und evtl. OATP1B1/3)
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Rosuvastatin
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(10 mg Einzeldosis)/Grazoprevir (200 mg 1× täglich)
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↑ Rosuvastatin
AUC 1,59 (1,33; 1,89)
Cmax 4,25 (3,25; 5,56)
C24 0,80 (0,70; 0,91)
(Inhibition von BCRP und evtl. OATP1B1/B3 )
↔ Grazoprevir
AUC 1,16 (0,94; 1,44)
Cmax 1,13 (0,77; 1,65)
C24 0,93 (0,84; 1,03)
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Die gleichzeitige Verabreichung von GZR alleine bzw. GZR und EBR mit Rosuvastatin erhöht die Rosuvastatin-Konzentration. Eine begleitende Therapie mit Rosuvastatin sollte abgesetzt werden, es sei denn die Weiterführung der Rosuvastatin-Therapie ist unbedingt erforderlich.
In diesem Fall sollte die Rosuvastatin-Dosis eine Tagesdosis von 10 mg nicht übersteigen und eine engmaschige Überwachung der Patienten auf Statin bedingte unerwünschte Wirkungen wird empfohlen.
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(10 mg Einzeldosis)/Elbasvir (50 mg 1× täglich)/Grazoprevir (200 mg 1× täglich)
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↑ Rosuvastatin
AUC 2,26 (1,89; 2,69)
Cmax 5,49 (4,29; 7,04)
C24 0,98 (0,84; 1,13)
(Inhibition von BC |
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