Zusammensetzung

Wirkstoff: Tacrolimus.

Hilfsstoffe: Hypromellose, Ethylcellulose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Gelatine, Titandioxid (E 171), Eisenoxid gelb (E 172), Eisenoxid rot.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Retardkapseln zu 0,5 mg (hellgelbe/orange Kapsel), 1 mg (weiss/orange Kapsel), 3 mg (orange/orange Kapsel) und 5 mg (graurot/orange Kapsel).

Gelatinekapsel mit weissem Pulver, beschriftet mit «0,5 mg» oder «1 mg» oder «3 mg» oder «5 mg» auf dem Oberteil der Kapsel bzw. «*647», «*677», «*637» und «*687» auf dem orangen Unterteil der Kapsel.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Umstellung von Prograf bei stabilem Transplantat nach einer Nieren- oder Lebertransplantation.

Dosierung/Anwendung

Advagraf ist eine orale Formulierung von Tacrolimus zur einmal täglichen Einnahme. Die Behandlung mit Advagraf erfordert eine sorgfältige Überwachung des Patienten durch entsprechend qualifiziertes und ausgerüstetes Personal. Nur Ärzte, die mit der immunsuppressiven Therapie und der Behandlung von Transplantationspatienten vertraut sind, sollten dieses Arzneimittel verordnen oder Änderungen in der immunsuppressiven Therapie vornehmen.

Advagraf darf nur an Patienten verabreicht werden, die zuvor mit Prograf behandelt worden sind und deren Transplantat stabil ist.

Muss ein Transplantatempfänger von zweimal täglicher Dosierung von Prograf Kapseln auf eine einmal tägliche Einnahme von Advagraf umgestellt werden, so hat diese Umstellung im Verhältnis 1:1 (mg:mg), bezogen auf die gesamte Tagesdosis, zu erfolgen. Advagraf ist am Morgen einzunehmen.

Bei stabilen Patienten, die von Prograf Kapseln (zweimal täglich) auf Advagraf (einmal täglich) im Verhältnis 1:1 (mg:mg) bezogen auf die Gesamttagesdosis umgestellt wurden, war die systemische Exposition von Tacrolimus (AUC_0-24) unter Advagraf annähernd 10% niedriger als unter Prograf. Die Korrelation zwischen Tacrolimus-Talspiegeln (C₂₄) und systemischer Exposition (AUC_0-24) ist für Advagraf und Prograf vergleichbar. Bei Umstellung von Prograf Kapseln auf Advagraf sollten die Tacrolimus-Talspiegel vor der Umstellung und über zwei Wochen nach Umstellung kontrolliert werden. Dosisanpassungen sollten vorgenommen werden, um sicherzustellen, dass eine vergleichbare systemische Exposition aufrechterhalten wird.

Die im Folgenden empfohlenen Initialdosen sind nur als Richtlinien gedacht. Die Dosis richtet sich dabei nach dem gewählten immunsuppressiven Regime. Die Dosierung von Advagraf sollte in erster Linie auf der klinischen Beurteilung von Abstossung und Verträglichkeit im Einzelfall und auf Blutspiegelbestimmungen beruhen (siehe unten unter therapeutischer Arzneimittelüberwachung). Wenn klinische Zeichen einer Transplantatabstossung auftreten, ist eine Veränderung der immunsuppressiven Therapie in Betracht zu ziehen.

Anwendung

Die Behandlung mit oralem Advagraf beginnt entsprechend der vorgehenden Behandlung einmal täglich am Morgen.

Advagraf Retardkapseln sind sofort nach Entnahme aus der Blisterpackung einzunehmen. Die Patienten sind zu informieren, dass das Trocknungsmittel nicht eingenommen werden darf. Die Kapseln sind mit Flüssigkeit (vorzugsweise mit Wasser) zu schlucken.

Zur Gewährleistung einer maximalen Resorption ist Advagraf in der Regel im Nüchternzustand oder mindestens 1 Stunde vor bzw. 2 bis 3 Stunden nach der Mahlzeit einzunehmen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Eine vergessene Einnahme der Morgendosis sollte am gleichen Tag zum frühestmöglichen Zeitpunkt nachgeholt werden. Eine doppelte Tagesdosis am nächsten Morgen sollte nicht eingenommen werden.

Dosisanpassungen in speziellen Patientenpopulationen

Eingeschränkte Leberfunktion

Zur Aufrechterhaltung von Tacrolimus Talblutspiegeln im angestrebten Bereich kann bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen eine Herabsetzung der Dosis erforderlich sein.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Da die Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tacrolimus ausübt, sollte eine Dosisanpassung nicht erforderlich sein. Aufgrund des nephrotoxischen Potentials von Tacrolimus wird jedoch eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion (einschliesslich einer regelmässigen Bestimmung der Serumkreatininspiegel, Berechnung der Kreatininclearance und Überwachung des Harnvolumens) empfohlen.

Ethnische Zugehörigkeit

Im Vergleich zu Kaukasiern benötigen Patienten mit schwarzer Hautfarbe möglicherweise höhere Tacrolimus-Dosen, um ähnliche Talspiegel zu erreichen.

Geschlecht

Die aktuelle Datenlage ergibt keine Hinweise darauf, dass männliche und weibliche Patienten andere Dosen benötigen, um ähnliche Talspiegel zu erreichen.

Ältere Patienten

Die aktuelle Datenlage gibt bislang keine Anhaltspunkte dafür, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung und Sicherheit von Advagraf bei Kindern und Jugendlichen sind nicht untersucht worden.

Empfehlungen zu den angestrebten Talspiegeln im Vollblut

Die Dosis sollte in erster Linie auf der klinischen Beurteilung von Anzeichen einer Abstossung und der Verträglichkeit im Einzelfall unter Zuhilfenahme von Tacrolimus Talspiegel-Kontrollen im Vollblut beruhen.

Als Hilfsmittel für die Optimierung der Dosierung können zur Bestimmung der Tacrolimuskonzentrationen im Vollblut mehrere Immunassays herangezogen werden. Die in der Literatur angegebenen Konzentrationen sind unter Berücksichtigung der verwendeten Methoden sorgfältig mit den beobachteten individuellen Werten zu vergleichen.

In der gegenwärtigen klinischen Praxis werden Vollblutkonzentrationen mit Immunassay-Methoden überwacht. Die Korrelation zwischen Tacrolimus-Talspiegeln (C₂₄) und systemischer Exposition (AUC_0-24) ist bei den zwei Formulierungen Advagraf und Prograf vergleichbar.

Nach der Transplantation ist eine Überwachung der Blut-Talspiegel von Tacrolimus geboten. Die Bestimmung der Tacrolimus-Talspiegel sollte ca. 24 Stunden nach der letzten Gabe von Advagraf und unmittelbar vor der nächsten Dosis erfolgen.

Häufige Kontrollen der Tacrolimus-Talspiegel während der ersten zwei Wochen nach Transplantation, gefolgt von periodischen Kontrollen während der Erhaltungstherapie werden empfohlen. Blut-Talspiegel von Tacrolimus sollten auch nach Umstellung von Prograf auf Advagraf, nach jeder Dosisanpassung, nach Änderungen der immunsuppressiven Therapie oder bei gleichzeitiger Anwendung von Substanzen, welche die Tacrolimus-Vollblutkonzentration verändern könnten, kontrolliert werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Die Häufigkeit der Blutspiegelbestimmungen richtet sich nach dem klinischen Zustand. Da Tacrolimus eine Substanz mit einer niedrigen Clearance ist, können daher nach Anpassungen an das Advagraf Dosisregime mehrere Tage erforderlich sein, bis das angestrebte Steady State erreicht ist.

Die Daten von klinischen Studien lassen darauf schliessen, dass eine erfolgreiche Behandlung in den meisten Fällen möglich ist, wenn die Tacrolimus-Talspiegel im Blut 20 ng/ml nicht überschreiten. Bei der Beurteilung von Vollblutspiegeln ist der klinische Zustand des Patienten zu berücksichtigen.

In der klinischen Praxis liegen die Talspiegel von Tacrolimus im Vollblut in der ersten Zeit nach Lebertransplantationen gewöhnlich im Bereich von 5-20 ng/ml und bei nieren- und herztransplantierten Patienten bei 10-20 ng/ml. Während der darauffolgenden Erhaltungstherapie von Leber-, Nieren- und Herztransplantatempfängern liegen die Blutkonzentrationen im Allgemeinen im Bereich von 5-15 ng/ml.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Tacrolimus oder andere Macrolide oder einen der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Anwendungsfehler, einschliesslich unachtsamer, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung, sind beobachtet worden. Das hat zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen geführt, einschliesslich Transplantatabstossungen oder anderen Nebenwirkungen, welche in Folge von Tacrolimus Unter- oder Überexposition auftreten können. Patienten sollten stets dieselbe Tacrolimus-Formulierung und die entsprechende tägliche Dosierung beibehalten; Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen werden.

Es gibt nur begrenzte Erfahrung bei nicht-kaukasischen Patienten und bei Patienten mit erhöhtem immunologischem Risiko (z.B. nach Retransplantation, bei Nachweis von Panel-reaktiven Antikörpern [PRA]).

Zur Behandlung erwachsener Patienten mit Transplantatabstossung, die sich gegenüber anderen Immunsuppressiva als therapieresistent erwiesen, liegen noch keine klinischen Daten für die retardierte Formulierung Advagraf vor.

Zur Prophylaxe der Transplantatabstossung bei erwachsenen Herztransplantatempfängern und bei Kindern liegen noch keine klinischen Daten für die retardierte Formulierung Advagraf vor.

In der unmittelbaren Nachtransplantationsphase sind folgende Parameter routinemässig zu überwachen: Blutdruck, EKG, neurologischer Status, Sehvermögen, Nüchternwerte des Blutzuckerspiegels, Elektrolyte (insbesondere Kalium), Leber- und Nierenfunktionstests, hämatologische Parameter, Blutgerinnungswerte und Plasmaproteinbestimmung. Bei klinisch bedeutsamen Veränderungen dieser Parameter ist eine Anpassung des immunsuppressiven Regimes zu erwägen.

Wenn Substanzen mit einem Wechselwirkungspotenzial (siehe Abschnitt «Interaktionen») – besonders starke CYP3A4-Inhibitoren (wie z.B. Telaprevir, Boceprevir, Ritonavir, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol oder Clarithromycin) oder CYP3A4-Induktoren (wie z.B. Rifampicin, Rifabutin) – mit Tacrolimus kombiniert werden, sollten die Tacrolimus Blutspiegel überwacht werden, damit gegebenenfalls die Tacrolimus Dosis angepasst werden kann, um die entsprechende Exposition von Tacrolimus zu erhalten.

Wegen möglicher Wechselwirkungen, die zu einer Herabsetzung der Tacrolimusspiegel im Blut und einer Abschwächung der klinischen Wirkung von Tacrolimus führen können, ist die Einnahme pflanzlicher Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, während einer Behandlung mit Advagraf zu vermeiden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Bei Patienten mit Diarrhö ist eine besonders sorgfältige Überwachung der Tacrolimus-Konzentrationen im Blut geboten, da die Tacrolimus-Blutspiegel unter solchen Umständen erheblichen Schwankungen unterworfen sein können.

Die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus ist zu vermeiden. Bei Patienten, die Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung erhalten, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).

Herzerkrankungen

In seltenen Fällen war unter Prograf eine als Kardiomyopathie bezeichnete Kammer- oder Septumhypertrophie zu beobachten, die auch unter Advagraf vorkommen kann.

Diese Störung war in den meisten Fällen reversibel und trat bei Tacrolimustalspiegeln im Blut auf, die weit über den empfohlenen lagen. Weitere Faktoren, die das Risiko solcher klinischer Störungen erhöhen, sind ein bereits bestehendes Herzleiden, eine Behandlung mit Kortikosteroiden, Bluthochdruck, Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, Infektionen, Flüssigkeitsüberbelastung und Ödem.

Dementsprechend sind stark gefährdete Patienten unter einer massiven Immunsuppression z.B. mittels Echokardiogramm oder EKG vor und nach der Transplantation zu überwachen (z.B. zuerst nach 3 Monaten und dann nach 9-12 Monaten). Bei auffälligen Befunden kommt eine Herabsetzung der Dosierung von Advagraf oder eine Umstellung auf ein anderes Immunsuppressivum in Betracht.

Tacrolimus kann die QT-Zeit verlängern. Zurzeit liegt jedoch kein eindeutiger Nachweis dafür vor, dass Tacrolimus Torsades de pointes hervorruft. Bei Patienten mit einem diagnostizierten oder vermuteten kongenitalen Long QT-Syndrom ist Vorsicht geboten.

Lymphoproliferative Erkrankungen und Malignome

Es liegen Berichte über Patienten unter Tacrolimustherapie vor, die EBV-assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen entwickelt haben. Eine Kombination mit gleichzeitig gegebenen Immunsuppressiva wie Antilymphozyten-Antikörpern erhöht das Risiko von EBV-assoziierten lymphoproliferativen Erkrankungen.

Es gibt Berichte, dass EBV-Viral Capsid Antigen (VCA)-negative Patienten ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung lymphoproliferativer Erkrankungen haben. Aus diesem Grunde sollte bei dieser Patientengruppe vor Beginn der Therapie mit Advagraf die EBV-VCA-Serologie untersucht werden. Während der Behandlung ist eine engmaschige Kontrolle mittels EBV-PCR zu empfehlen. Ein positives Ergebnis der EBV-PCR kann sich über Monate manifestieren und ist per se nicht gleichbedeutend mit einer lymphoproliferativen Erkrankung oder Lymphomen.

Wie bei anderen Immunsuppressiva sollte die Einwirkung von Sonnenlicht oder UV-Licht wegen des möglichen Risikos maligner Hautveränderungen durch geeignete Kleidung und Verwendung eines Sonnenschutzmittels mit einem hohen Schutzfaktor eingeschränkt werden.

Wie bei anderen hochwirksamen immunsuppressiven Verbindungen ist das Risiko des Auftretens eines sekundären Karzinoms nicht bekannt (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschliesslich Therapie mit Advagraf haben ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen (mit Bakterien, Pilzen, Viren und Protozoen). Dazu gehören BK-Virus-assoziierte Nephropathie und JC-Virus-assoziierte progressive multifokale Leukoencephalopathie (PML).

Diese Infektionen sind oftmals mit einer hohen Gesamt-Immunsuppression verbunden und können zu ernsthaften oder lebensbedrohlichen Situationen führen, die Ärzte bei der Differentialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder mit neurologischen Symptomen bedenken müssen.

Bei Patienten unter Tacrolimus-Behandlung wurde über die Entwicklung eines Posterioren Reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) berichtet. Wenn Patienten, die Tacrolimus einnehmen, Symptome für PRES wie Kopfschmerzen, veränderten Bewusstseinszustand, Krämpfe und Sehstörungen zeigen, sollte eine radiologische Untersuchung (z.B. MRI) durchgeführt werden. Sollte PRES festgestellt werden, ist eine adäquate therapeutische Kontrolle von Blutdruck und Krämpfen und ein sofortiges Absetzen der systemischen Tacrolimus-Behandlung angeraten. Die meisten Patienten erholen sich vollständig nachdem geeignete Massnahmen ergriffen wurden.

Advagraf Retardkapseln enthalten Lactose. Patienten mit einer seltenen hereditären Erkrankung wie Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

Metabolische Interaktionen

Systemisch verfügbares Tacrolimus wird durch CYP3A4 in der Leber metabolisiert. Es gibt auch Hinweise auf eine gastrointestinale Verstoffwechselung durch CYP3A4 in der Darmwand. Die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten oder pflanzlichen Produkten, die als Hemmer oder Induktoren von CYP3A4 bekannt sind, kann den Stoffwechsel von Tacrolimus beeinflussen und folglich dessen Blutwerte erhöhen oder senken. Es wird dringend empfohlen, die Tacrolimus-Blutspiegel sowie die Nierenfunktion und andere Nebenwirkungen bei gleichzeitiger Gabe von Substanzen, die den CYP3A4-Stoffwechsel verändern können, engmaschig zu überwachen und die Tacrolimus-Dosis zur Aufrechterhaltung einer vergleichbaren Tacrolimus-Exposition entsprechend anzupassen oder zu unterbrechen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Stoffwechselinhibitoren

Eine Erhöhung der Blutspiegel von Tacrolimus konnte in der Klinik unter folgenden Substanzen nachgewiesen werden:

Eine stark ausgeprägte Wechselwirkung wurde mit Antimykotika wie Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol und Voriconazol sowie mit dem Macrolid-Antibiotikum Erythromycin, HIV-Proteasehemmern (z.B. Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir) oder HCV-Proteaseinhibitoren (z.B. Telaprevir, Boceprevir) beobachtet.

Bei gleichzeitiger Verwendung solcher Substanzen muss die Tacrolimus-Dosis bei nahezu allen Patienten herabgesetzt werden. Pharmakokinetikstudien ergaben, dass der Anstieg der Blutspiegel hauptsächlich aus der erhöhten oralen Bioverfügbarkeit von Tacrolimus, bedingt durch die Hemmung der gastrointestinalen Verstoffwechselung, resultiert. Die Auswirkung auf die Leber-Clearance ist weniger ausgeprägt.

Schwächer ausgeprägte Wechselwirkungen waren mit Clotrimazol, Clarithromycin, Josamycin, Nifedipin, Nicardipin, Diltiazem, Verapamil, Amiodaron, Danazol, Ethinylestradiol, Omeprazol und Nefazodon zu verzeichnen.

In vitro konnte gezeigt werden, dass folgende Substanzen potentielle Hemmstoffe des Tacrolimus-Stoffwechsels sind: Bromocriptin, Kortison, Dapson, Ergotamin, Gestoden, Lidocain, Mephenytoin, Miconazol, Midazolam, Nilvadipin, Norethindron, Chinidin, Tamoxifen und (Triacetyl)oleandomycin.

Es wurde berichtet, dass Grapefruitsaft den Tacrolimus-Blutspiegel erhöht und daher sollte er vermieden werden.

Lansoprazol und Ciclosporin können potenziell den CYP3A4-vermittelten Stoffwechsel von Tacrolimus hemmen und somit die Tacrolimus-Vollblutkonzentration erhöhen.

Andere Interaktionen, die potentiell zu erhöhten Tacrolimus Blutspiegeln führen

Tacrolimus wird in hohem Mass an Plasmaproteine gebunden. Mögliche Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die eine hohe Affinität zu Plasmaproteinen aufweisen (z.B. nichtsteroidale Antiphlogistika, orale Antikoagulantien, orale Antidiabetika), sind zu berücksichtigen.

Andere mögliche Wechselwirkungen, die zu erhöhter systemischer Exposition von Tacrolimus führen können, sind mit Prokinetika wie Metoclopramid und Cisaprid, Cimetidin, Magnesium-Aluminium-hydroxid, zu erwarten.

Stoffwechselinduktoren

Eine Herabsetzung der Blutspiegel von Tacrolimus konnte in der Klinik unter folgenden Substanzen nachgewiesen werden:

Eine stark ausgeprägte Wechselwirkung wurde mit Rifampicin, Phenytoin und Johanniskraut (Hypericum perforatum) festgestellt. Hier sind bei fast allen Patienten höhere Tacrolimus-Dosen erforderlich. Auch mit Phenobarbital wurden klinisch bedeutsame Wechselwirkungen beobachtet. Unter Erhaltungsdosen von Kortikosteroiden war eine Herabsetzung der Tacrolimus-Blutspiegel zu verzeichnen.

Hochdosiertes Prednisolon oder Methylprednisolon, wie es bei akuten Abstossungsreaktionen eingesetzt wird, kann die Konzentration von Tacrolimus im Blut erhöhen oder senken.

Carbamazepin, Metamizol und Isoniazid können die Tacrolimuskonzentrationen im Blut herabsetzen.

Wirkung von Tacrolimus auf den Stoffwechsel anderer Arzneimittel

Tacrolimus ist als CYP3A4-Hemmer bekannt; daher kann die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, deren Stoffwechsel beeinträchtigen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Tacrolimus wird die Halbwertzeit von Ciclosporin verlängert. Darüber hinaus kann es auch zu synergistischen/additiven nephrotoxischen Effekten kommen. Aus diesen Gründen wird die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus nicht empfohlen. Bei Patienten, die Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung erhalten, ist ebenfalls Vorsicht geboten (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es konnte gezeigt werden, dass Tacrolimus den Phenytoinspiegel im Blut erhöht.

Da Tacrolimus die Clearance von Steroid-Kontrazeptiva herabsetzen und damit die Hormonexposition erhöhen kann, ist bei der Wahl der empfängnisverhütenden Massnahmen besonders vorsichtig vorzugehen.

Über die Wechselwirkungen zwischen Tacrolimus und Statinen liegt nur eine beschränkte Anzahl von klinischen Daten vor, die darauf schliessen lassen, dass die Pharmakokinetik der Statine durch die gleichzeitige Gabe von Tacrolimus kaum beeinflusst wird.

Die Ergebnisse von Tierversuchen haben gezeigt, dass Tacrolimus potentiell die Clearance von Pentobarbital und Phenazon verringern und deren Halbwertzeit verlängern kann.

Andere Wechselwirkungen, die den klinischen Zustand des Patienten beeinträchtigen können

Bei gleichzeitiger Anwendung von Tacrolimus und anderen Arzneimitteln mit nephrotoxischen oder neurotoxischen Wirkungen können diese Effekte verstärkt werden (z.B. Aminoglykoside, Gyrasehemmer, Vancomycin, Cotrimoxazol, nichtsteroidale Antiphlogistika, Ganciclovir oder Aciclovir).

Eine Verstärkung der Nephrotoxizität konnte nach Gabe von Amphotericin B und Ibuprofen in Verbindung mit Tacrolimus beobachtet werden.

Da es unter Tacrolimus zu einer Hyperkaliämie oder zur Verstärkung einer bereits bestehenden Hyperkaliämie kommen kann, ist eine hohe Kaliumzufuhr oder die Verwendung kaliumsparender Diuretika (z.B. Amilorid, Triamteren oder Spironolacton) zu vermeiden.

Das Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden und eine während der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksam erweisen. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Die Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen lassen erkennen, dass Tacrolimus die Plazentaschranke passiert. Die Resultate einer geringen Zahl von Untersuchungen an Transplantationspatienten liefern keinen Hinweis darauf, dass unter Tacrolimus im Vergleich zu anderen Immunsuppressiva ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Ereignisse im Hinblick auf den Verlauf und das Ergebnis der Schwangerschaft besteht.

Bisher sind keine anderen einschlägigen epidemiologischen Daten verfügbar. Die Gabe von Tacrolimus an Schwangere kommt in Betracht, wenn keine sicherere Alternative zur Verfügung steht und wenn das potenzielle Risiko für den Fötus durch den erwarteten Nutzen einer solchen Behandlung gerechtfertigt ist.

Bei in utero Exposition empfiehlt sich eine Überwachung des Neugeborenen auf eventuelle schädliche Wirkungen von Tacrolimus (insbesondere hinsichtlich seiner Wirkung auf die Nieren). Es besteht das Risiko einer Frühgeburt (< Woche 37). Bei Neugeborenen besteht das Risiko einer Hyperkaliämie (Inzidenz 8 von 111 Neugeborenen, d.h. 7,2%), die sich jedoch spontan wieder normalisiert.

Bei Ratten und Kaninchen verursachte Tacrolimus in Dosen, die auf das Muttertier toxisch wirken, eine embryofetale Toxizität (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Tacrolimus veränderte die Fertilität männlicher Ratten (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Die Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen haben gezeigt, dass Tacrolimus in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da eine Schädigung des Säuglings nicht ausgeschlossen werden kann, sollte während der Einnahme von Advagraf nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Tacrolimus kann visuelle und neurologische Störungen hervorrufen.

Patienten unter Behandlung mit Advagraf, die solche Symptome erleiden, sollten das Autofahren und Bedienen von gefährlichen Maschinen vermeiden.

Diese Wirkungen werden durch Alkohol noch verstärkt.

Unerwünschte Wirkungen

Das Nebenwirkungsprofil von Immunsuppressiva lässt sich oft wegen der Grunderkrankung des Patienten und der gleichzeitigen Behandlung mit einer Vielzahl anderer Arzneimittel nicht genau ermitteln.

Die meisten der nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen sind reversibel und/oder sprechen auf eine Herabsetzung der Dosis an. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die Nebenwirkungen werden nachstehend nach abnehmender Häufigkeit gelistet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1‘000, <1/100), selten (≥1/10‘000, <1/1‘000), sehr selten (<1/10‘000), nicht bekannt (Häufigkeit anhand der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Überdosierung

Bisher liegen nur wenige Erfahrungen mit Überdosierung vor. Es wurde über mehrere Fälle berichtet, in denen Tacrolimus versehentlich in zu hohen Dosen eingenommen wurde. Dabei wurden folgende Symptome beobachtet: Tremor, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Infektionen, Urtikaria, Lethargie und erhöhte Blut-Harnstoff-Stickstoff, Serumkreatinin- und Alaninaminotransferasespiegel.

Ein spezifisches Antidot zu Tacrolimus ist nicht verfügbar. Im Falle einer Überdosierung sind allgemein unterstützende Massnahmen und eine symptomatische Behandlung angezeigt.

Aufgrund seines hohen Molekulargewichts, seiner geringen Wasserlöslichkeit und der hohen Bindung an Erythrozyten und Plasmaproteine kann angenommen werden, dass Tacrolimus nicht dialysierbar ist.

Bei einzelnen Patienten mit sehr hohen Tacrolimus-Blutkonzentrationen konnten mittels Hämofiltration bzw. Hämodiafiltration toxische Tacrolimusspiegel gesenkt werden. Im Falle einer oralen Intoxikation können eine Magenspülung und/oder die Einnahme von adsorbierenden Mitteln (z.B. Aktivkohle) von Nutzen sein, wenn sie kurz nach der Überdosierung zum Einsatz kommen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AD02

Pharmakotherapeutische Gruppe: Calcineurin-Inhibitoren

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Auf molekularer Ebene dürften die Wirkungen von Tacrolimus durch seine Bindung an ein zytosolisches Protein (FKBP12) vermittelt werden, das für die Anreicherung des Wirkstoffs im Zellinnern verantwortlich ist. Der Komplex aus FKBP12 und Tacrolimus bindet sich spezifisch und kompetitiv an Calcineurin und hemmt es. Dies führt zu einer calciumabhängigen Hemmung von Signaltransduktionswegen in den T-Lymphozyten und verhindert damit die Transkription einer bestimmten Reihe von Zytokin-Genen.

Tacrolimus ist ein hochwirksames Immunsuppressivum, dessen Aktivität sowohl in vitro als auch in vivo nachgewiesen werden konnte.

Tacrolimus hemmt speziell die Bildung zytotoxischer Lymphozyten, die für die Transplantatabstossung in erster Linie verantwortlich sind. Tacrolimus unterdrückt die Aktivierung der T-Lymphozyten und die von den T-Helferzellen abhängige Proliferation der B-Lymphozyten, ferner die Bildung von Lymphokinen (wie Interleukin-2, Interleukin-3 und γ-Interferon) sowie die Expression des Interleukin-2-Rezeptors.

In einer Studie mit 638 de novo Nierentransplantat-Empfängern wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Advagraf vs. Prograf vs. Neoral, jeweils in Kombination mit Mycophenolat Mofetil und Steroiden kombiniert und verglichen. Für den kombinierten Endpunkt «Inzidenz von Therapieversagen» (definiert als Tod, Transplantatabstossung, akute mittels Biopsie nachgewiesene Abstossung und fehlende Follow-up Daten) nach 12 Monaten, stellte man für Prograf und Advagraf ein ähnliches Risiko wie für Neoral fest (15,1% und 14,0% vs. 17,0% [RR 0.89 vs. 0.83]). Advagraf und Prograf erwiesen sich ebenfalls als gleichwertig. Hingegen wurde unter Advagraf eine grössere Anzahl mittels Biopsie betätigter akuter Abstossungsreaktionen beobachtet als unter Prograf (22 vs. 16). Die Zahlen in Bezug auf Überleben des Transplantates und des Patienten waren schlechter.

Behandlungen klinischer Abstossungsreaktionen waren häufiger unter Advagraf (39 vs. 25). Während Prograf diesbezüglich statistisch Neoral überlegen war, zeigte Advagraf keinen Vorteil gegenüber Neoral.

Für Lebertransplantatempfänger stehen nur Daten aus einer nicht vergleichenden Phase II-Studie mit 109 Patienten zur Verfügung. Die Resultate waren vergleichbar für Advagraf und Prograf.

Die Häufigkeit von Abstossungsreaktionen war bei Nierentransplantatempfängern, deren Behandlung nach 6 Monaten von Prograf auf Advagraf umgestellt wurde, vergleichbar.

Pharmakokinetik

Absorption

Studien beim Menschen zeigten, dass Tacrolimus aus dem gesamten Magen-Darm-Trakt resorbiert wird. Verfügbares Tacrolimus wird im Allgemeinen rasch resorbiert.

Advagraf ist eine Tacrolimus-Formulierung mit verlängerter Wirkungsdauer. Dies führt zu einem verlängerten Resorptionsprofil nach oraler Gabe, wobei die maximale Blutkonzentration (C_max) im Durchschnitt nach ca. 2 Stunden (t_max) erreicht wird.

Die Resorption ist unterschiedlich, und die durchschnittliche Bioverfügbarkeit von oral gegebenem Tacrolimus (untersucht mit der Prograf-Formulierung) liegt im Bereich von 20-25% (individueller Schwankungsbereich bei erwachsenen Patienten 6-43%).

Die orale Bioverfügbarkeit von Advagraf ist nach der Gabe im Anschluss an eine Mahlzeit verringert. Geschwindigkeit und Umfang der Resorption von Advagraf sind bei Gabe mit Nahrungsmitteln vermindert.

Der Gallefluss hat keinen Einfluss auf die Resorption von Tacrolimus, sodass die Behandlung mit oralem Advagraf begonnen werden kann.

Im Steady State besteht eine Korrelation zwischen AUC und den Talspiegeln von Advagraf im Vollblut. Daher liefert die Überwachung der Talspiegel im Vollblut gute Schätzwerte für die systemische Exposition.

Distribution

Beim Menschen kann die Disposition von Tacrolimus nach einer intravenösen Infusion durch ein 2-Kompartiment-Modell beschrieben werden.

Im systemischen Kreislauf wird Tacrolimus in hohem Mass an die Erythrozyten gebunden, so dass das Vollblut- zu Plasma-Konzentrationsverhältnis ca. 20:1 beträgt.

Im Plasma wird Tacrolimus grösstenteils (>98,8%) an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Serumalbumin und α-1-saures Glykoprotein.

Tacrolimus wird im Organismus weitgehend verteilt. Im Steady State beträgt das auf die Plasmaspiegel bezogene Verteilungsvolumen ca. 1300 l (bei gesunden Probanden). Das auf der Grundlage von Vollblutkonzentrationen berechnete Verteilungsvolumen beträgt im Durchschnitt 47,6 l.

Metabolismus

Tacrolimus ist eine Substanz mit einer niedrigen Clearance. Bei gesunden Probanden beträgt die durchschnittliche Gesamtkörper-Clearance, die über Vollblutkonzentrationen ermittelt wurde, 2,25 l/h.

Bei erwachsenen Leber-, Nieren- und Herztransplantationspatienten wurden Werte von 4,1 l/h, 6,7 l/h bzw. 3,9 l/h ermittelt. Faktoren wie ein niedriger Hämatokritwert und geringe Proteinkonzentrationen, die zu einer Zunahme der ungebundenen Fraktion von Tacrolimus führen, oder eine durch Behandlung mit Kortikosteroiden herbeigeführte Verstärkung des Metabolismus sollen für die nach der Transplantation beobachteten höheren Clearance-Raten verantwortlich sein.

Tacrolimus wird weitgehend in der Leber metabolisiert (hauptsächlich durch Cytochrom P450-3A4) sowie in der Darmwand. Es konnten mehrere Metabolite nachgewiesen werden, von denen in vitro nur einer eine mit dem Effekt von Tacrolimus vergleichbare, immunsuppressive Aktivität aufweist. Die anderen Metabolite verursachen nur eine schwache oder überhaupt keine Immunsuppression.

Im systemischen Kreislauf liegt nur ein inaktiver Metabolit in geringen Konzentrationen vor. Demnach leisten die Metabolite keinen Beitrag zur pharmakologischen Wirkung von Tacrolimus.

Tacrolimus hat eine lange und von Fall zu Fall unterschiedliche Halbwertzeit. Bei gesunden Probanden beträgt die durchschnittliche Halbwertzeit im Vollblut ca. 43 Stunden.

Elimination

Sowohl nach intravenöser als auch nach oraler Gabe von ¹⁴C-markiertem Tacrolimus wurde der grösste Teil der Radioaktivität in den Fäzes ausgeschieden. Ca. 2% der Radioaktivität wurden im Urin eliminiert. Der Anteil von unverändertem Tacrolimus im Urin und in den Fäzes lag unter 1%. Dies lässt darauf schliessen, dass Tacrolimus vor der Ausscheidung fast vollständig metabolisiert wird, wobei die Ausscheidung hauptsächlich über die Galle erfolgt.

Präklinische Daten

Bei der Ratte und beim Pavian konnte in Toxizitätsstudien nachgewiesen werden, dass Nieren und Pankreas die wichtigsten toxikologischen Zielorgane von Tacrolimus sind.

Bei der Ratte verursachte Tacrolimus toxische Wirkungen auf das Nervensystem und die Augen. Beim Kaninchen kam es nach intravenöser Gabe von Tacrolimus zu reversiblen kardiotoxischen Effekten.

Bei Ratte und Kaninchen war nur nach Gabe von Dosen, die beim Muttertier eine signifikante Toxizität aufweisen, eine embryofetale Toxizität zu beobachten.

Bei der Ratte wurde die Fortpflanzungsfunktion der weiblichen Tiere einschliesslich der Geburt nach Gabe toxischer Dosen beeinträchtigt.

Geburtsgewicht, Lebensfähigkeit und Wachstum der Jungen waren nach Gabe toxischer Dosen verringert.

Die männliche Fertilität der Ratten war beeinträchtigt durch eine verminderte Anzahl und Motilität der Spermien.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Tacrolimus ist nicht kompatibel mit PVC (Polyvinylchlorid). Schläuche, Spritzen und andere Geräte, die zur Herstellung einer Suspension aus dem Inhalt von Advagraf Kapseln verwendet werden, dürfen kein PVC enthalten.

Haltbarkeit

Ungeöffnet darf Advagraf bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Nach Öffnen des Aluminiumbeutels alle Kapseln innerhalb von 12 Monaten aufbrauchen.

Lagerungshinweise

In der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15-25 °C), vor Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Advagraf Retardkapseln sind sofort zu schlucken, nachdem sie aus der Blisterpackung entnommen wurden. Der Patient ist darauf aufmerksam zu machen, das Trocknungsmittel nicht einzunehmen.

Zulassungsnummer

58809 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Astellas Pharma AG, 8304 Wallisellen.

Stand der Information

Oktober 2013.