Zusammensetzung

Wirkstoff: Erlotinibum ut Erlotinibi hydrochloridum.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 25 mg, 100 mg und 150 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Tarceva ist für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs indiziert, bei denen mindestens eine vorgängige Chemotherapie wirkungslos geblieben ist.

Zur Erhaltungsbehandlung bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Anschluss an 4 Behandlungszyklen einer platinbasierten First-Linie Standardchemotherapie, wenn die Erkrankung nicht progredient ist und nicht ausreichend auf die Chemotherapie angesprochen hat.

Tarceva ist für die Erstlinienbehandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit EGFR-aktivierenden Mutationen indiziert.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Eine Therapie mit Tarceva sollte unbedingt unter Aufsicht einer Ärztin oder eines Arztes eingeleitet werden mit Erfahrung in der Behandlung von Krebspatienten.

Chemotherapienaive Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC sollten vor einer Behandlung mit Tarceva bezüglich des EGFR-Mutationsstatus untersucht werden. Die EGF-Rezeptor-Mutationen müssen mit einem validierten Test nachgewiesen werden.

Die empfohlene Dosis Tarceva beträgt einmal täglich 150 mg und wird mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach dem Essen eingenommen.

Falls eine Verringerung der Dosis erforderlich ist, sollte diese in Schritten von 50 mg herabgesetzt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Tarceva mit CYP3A4-Inhibitoren ist eine Dosisreduktion erforderlich (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Zur gleichzeitigen Anwendung mit Protonenpumpenhemmern, H2-Antagonisten oder Antazida siehe Rubrik «Interaktionen».

Spezielle Dosierungsanweisungen

Leberinsuffizienz

Erlotinib wird vor allem in der Leber metabolisiert und mit der Galle eliminiert (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Wert 7–9) fand sich eine ähnliche Erlotinib-Exposition wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Trotzdem sollte Tarceva bei Patienten mit erhöhten Transaminasen mit Vorsicht verabreicht werden. Beim Auftreten schwerer unerwünschter Wirkungen ist die Dosis zu reduzieren oder die Behandlung mit Tarceva zu unterbrechen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tarceva ist bei Patienten mit Leberzirrhose oder ausgedehnten Lebermetastasen nicht untersucht worden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Niereninsuffizienz

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tarceva ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht worden.

Pädiatrie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tarceva ist bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht worden.

Raucher

Es wurde gezeigt, dass das Rauchen die Erlotinib-Exposition um 50–60% reduziert (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Deshalb sollten die Patienten vor der Behandlung mit Erlotinib das Rauchen einstellen. Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit einer höheren Erlotinib-Dosis als 150 mg bei Rauchern sind nicht ausreichend.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Seltene Fälle von interstitieller Lungenerkrankung, die zum Teil tödlich verliefen, sind bei Patienten, die wegen eines nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms oder eines anderen fortgeschrittenen soliden Tumors mit Tarceva behandelt wurden, gemeldet worden. In der zulassungsrelevanten Studie BR.21 zum nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom lag die Inzidenz interstitieller Lungenerkrankungen sowohl in der Placebogruppe als auch in der Gruppe mit Tarceva bei 0,8%. Die Gesamtinzidenz dieser Erkrankung betrug bei den in allen Studien mit Tarceva behandelten Patienten (einschliesslich nicht-kontrollierter Studien sowie Studien mit gleichzeitig verabreichter Chemotherapie) zirka 0,6%. Die bei Patienten mit Verdacht auf eine interstitielle Lungenerkrankung gemeldeten Diagnosen waren beispielsweise: Pneumonitis und Alveolitis, interstitielle Pneumonie, interstitielle Lungenerkrankung, Bronchiolitis obliterans, Lungenfibrose, akute respiratorische Insuffizienz (ARDS), Lungeninfiltrat. In den meisten Fällen waren weitere Faktoren beteiligt, wie beispielsweise eine begleitende oder frühere Chemotherapie, eine vorangehende Strahlentherapie, eine vorbestehende Lungenparenchym­erkrankung, Lungenmetastasen oder eine Lungeninfektion. Bei Patienten mit akut auftretenden neuen und/oder unerklärlichen progredienten Lungensymptomen wie Dyspnoe, Husten und Fieber sollte die Behandlung mit Tarceva unterbrochen werden, bis eine diagnostische Abklärung erfolgt ist. Falls eine interstitielle Lungenerkrankung diagnostiziert wird, sollte Tarceva abgesetzt und bei Bedarf eine geeignete Therapie in die Wege geleitet werden.

Bei Patienten, die Tarceva erhalten haben, ist Durchfall aufgetreten, der bei mittelschwerer bis schwerer Ausprägung mit Loperamid behandelt werden sollte. In gewissen Fällen kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. Falls ein Patient an schweren oder anhaltenden Formen von Durchfall, Übelkeit, Appetitverlust oder Erbrechen leidet, die mit Dehydratation verbunden sind, sollte die Therapie mit Tarceva unterbrochen und es sollten geeignete Massnahmen zur Behandlung der Dehydratation ergriffen werden. Dies gilt insbesondere auch beim gleichzeitigen Vorliegen von verschlimmernden Risikofaktoren (Arzneimittel, Symptome oder Erkrankungen oder andere prädisponierende Faktoren wie höheres Alter). Nach sorgfältiger Vorabklärung sollte eine intravenöse Rehydratation in Betracht gezogen werden. Es gab seltene Berichte von Hypokaliämie und Nierenversagen (einschliesslich Todesfälle). Einigen Meldungen von Niereninsuffizienz lag eine schwere Dehydratation zugrunde, hauptsächlich bei Patienten unter Behandlung mit Loperamid wegen Diarrhö oder infolge Erbrechen und/oder Appetitlosigkeit, während in anderen Fällen eine gleichzeitige Chemotherapie eine Rolle spielte. Zusätzlich sind bei Risiko für Dehydratation die Nierenfunktion und Serumelektrolyte einschliesslich Kalium zu überwachen.

Daten zur Auswirkung der Behandlung mit Tarceva auf die QT-Verlängerung sind limitiert. Vor Beginn der Behandlung sollte ein Elektrokardiogramm durchgeführt werden. Eine Behandlung bei vorbestehender Verlängerung der QT-Zeit oder einer gleichzeitigen Verabreichung von QT-Zeit verlängernden Arzneimitteln sollte nur mit Vorsicht erfolgen.

Bei Patienten mit erhöhten Transaminasen sollte Tarceva mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit Leberzirrhose oder ausgedehnten Lebermetastasen wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Tarceva nicht untersucht.

Unter Anwendung von Tarceva gab es seltene Fälle von Leberversagen (einschliesslich tödlicher Verläufe). Gleichzeitig vorliegende Risikofaktoren waren eine vorbestehende Lebererkrankung oder hepatotoxische Begleitmedikation. Daher sind bei solchen Patienten regelmässige Leberfunktionstests zu erwägen. Bei schwerwiegend veränderter Leberfunktion ist die Behandlung mit Tarceva zu unterbrechen.

Gastrointestinale Perforation: Patienten, die Tarceva erhalten, tragen ein erhöhtes Risiko für die Entstehung einer gastrointestinalen Perforation. Bei Patienten, die gleichzeitig anti-angiogene Substanzen, Kortikosteroide, NSAID und/oder eine Taxan-basierte Chemotherapie erhalten, sowie bei Patienten mit peptischer Ulzeration oder Divertikulose in der Anamnese ist das Risiko erhöht. Bei Patienten, die eine gastrointestinale Perforation entwickeln, sollte Tarceva dauerhaft abgesetzt werden.

Bullöse und exfoliative Hauterkrankungen: Es sind bullöse und exfoliative Hautveränderungen einschliesslich sehr seltener, in manchen Fällen tödlich verlaufener Verdachtsfälle von Stevens-Johnson-Syndrom/toxischer epidermaler Nekrolyse gemeldet worden. Falls der Patient schwerwiegende bullöse oder exfoliative Hautveränderungen entwickelt, sollte die Therapie mit Tarceva unterbrochen oder abgebrochen werden.

Okuläre Störungen: Sehr seltene Fälle von Hornhautperforation oder Hornhautulkus sind während der Anwendung von Tarceva gemeldet worden. Andere okuläre Störungen einschliesslich abnormalen Wimpernwachstums, Keratokonjunktivitis sicca oder Keratitis, die ebenfalls Risikofaktoren für Hornhautperforation/-ulkus darstellen, sind unter der Behandlung mit Tarceva beobachtet worden. Bei Patienten mit akut auftretenden oder progredienten okulären Störungen wie z.B. Augenschmerzen sollte die Therapie mit Tarceva unterbrochen oder abgebrochen werden.

Die Tarceva Filmtabletten enthalten Laktose und sollten Patienten nicht verabreicht werden, die an den seltenen erblichen Problemen einer Galaktoseintoleranz, des Lapp-Laktasemangels oder einer Glukose-Galaktose-Mal­absorption leiden.

Erlotinib ist ein schwacher Inhibitor der Glucuronidierung. Patienten mit Glucuronidierungsstörungen (z.B. Meulengracht-Erkrankung) sind deshalb mit Vorsicht zu behandeln.

Interaktionen

CYP3A4-/CYP1A2-Inhibitoren: Der CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol (zweimal täglich 200 mg p.o. während 5 Tagen) führte zu einer Zunahme der AUC von Erlotinib um 86% und der C_max-Werte um 69%. Wurde Tarceva zusammen mit Ciprofloxacin, einem Inhibitor von CYP3A4 und CYP1A2, verabreicht, so nahmen die Exposition (AUC) und der maximale Serumspiegel (C_max) von Erlotinib um 39% bzw. 17% zu. Daher ist Vorsicht geboten und die Dosis soll reduziert werden, wenn Tarceva mit CYP3A4-Inhibitoren oder kombinierten CYP3A4/CYP1A2-Inhibitoren verabreicht wird (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

CYP3A4-Induktoren: Stark wirksame Induktoren der CYP3A4-Aktivität verstärken die Metabolisierung von Erlotinib und vermindern signifikant die Plasmakonzentrationen von Erlotinib. So führte die Induktion des CYP3A4-Metabolismus durch Rifampicin (600 mg täglich oral über 7 Tage) nach Gabe von 150 mg Tarceva zu einer Abnahme der medianen AUC von Erlotinib um 69% im Vergleich zur alleinigen Gabe von Tarceva. Nach Möglichkeit sollte die gleichzeitige Behandlung mit potenten CYP3A4-Induktoren vermieden werden.

Tarceva ist kein Hemmer von CYP3A4. In Studien mit Patienten wurde unter Komedikation mit Erlotinib keine Veränderung des Metabolismus von Erythromycin (Atemtest) bzw. Midazolam beobachtet. Die orale Bioverfügbarkeit von Midazolam nahm bei Komedikation mit Erlotinib über 14 Tage um 24% ab. Der Mechanismus ist nicht geklärt.

Die Löslichkeit von Erlotinib ist pH-abhängig und nimmt mit steigendem pH-Wert ab. Arzneimittel, die den pH-Wert des oberen Gastrointestinaltrakts verändern, können die Löslichkeit von Erlotinib und dadurch seine Bioverfügbarkeit verändern

Protonenpumpenhemmer: Bei gleichzeitiger Behandlung mit Tarceva und Omeprazol, einem Protonenpumpenhemmer, wurde die Bioverfügbarkeit von Tarceva um die Hälfte reduziert (AUC Ratio 0,54 CI90% 0,49, 0,59; C_max Ratio 0,39 CI90% 0,32, 0,48). Die t_max unterlag grösseren Schwankungen. Eine gleichzeitige Einnahme von Tarceva mit Protonenpumpenhemmern sollte vermieden werden.

H2-Antagonisten: Die gleichzeitige Verabreichung von Tarceva und 300 mg Ranitidin, einem H2-Rezeptorantagonisten, senkte die Erlotinib-Exposition (AUC) und (C_max) um 33% bzw. 54%. Daher sollte die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln zur Reduktion der Magensäureproduktion und Tarceva wenn immer möglich vermieden werden. Eine Dosiserhöhung von Tarceva bei gleichzeitiger Verabreichung solcher Substanzen kompensiert den Verlust der Exposition wahrscheinlich nicht. Wenn Tarceva jedoch gestaffelt 2 Stunden vor oder 10 Stunden nach Ranitidin 150 mg zweimal täglich verabreicht wurde, sank die Erlotinib-Exposition (AUC) und (C_max) nur um 15% bzw. 17%. Besteht die Notwendigkeit zur Behandlung des Patienten mit solchen Arzneimittel, sollte ein H2-Antagonist wie Ranitidin in Betracht gezogen und gestaffelt verabreicht werden. Tarceva muss mindestens 2 Stunden vor oder 10 Stunden nach dem H2-Antagonisten eingenommen werden

Antazida: Die Auswirkungen einer gleichzeitigen Anwendung von Erlotinib und Antazida sind unbekannt. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung dieser Kombinationen vermieden werden. Falls der Einsatz von Antazida während der Behandlung mit Tarceva als notwendig erachtet wird, sollte die Einnahme wenigstens 4 Stunden vor oder 2 Stunden nach der täglichen Tarceva Dosis erfolgen.

Antikoagulanzien: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Tarceva und Antikoagulanzien auf Cumarinbasis, sind Erhöhungen der International Normalized Ratio (INR) sowie Blutungen, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang, beobachtet worden. Patienten, die mit Warfarin oder anderen Antikoagulanzien auf Cumarinbasis behandelt werden, sollten regelmässig auf Veränderungen der Prothrombinzeit oder der INR hin überwacht werden.

Die Kombination von Tarceva mit Statinen erhöht das Risiko für Myopathien, inklusive Rhabdomyolyse, welche selten beobachtet wurde.

Rauchen führt zu einer CYP1A1- und CYP1A2-Induktion. Daraus resultiert bei Rauchern eine Reduktion der Erlotinib-Exposition um 50–60%. Rauchern sollte daher geraten werden, das Rauchen aufzugeben (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung», «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichend oder gut kontrollierten Studien mit Tarceva bei schwangeren Frauen vor. In Tierstudien ist eine gewisse Reproduktionstoxizität nachgewiesen worden (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Frauen im gebärfähigen Alter muss geraten werden, während der Behandlung mit Tarceva eine Schwangerschaft zu vermeiden. Für die Dauer der Behandlung und während mindestens 2 Wochen nach deren Beendigung sollte eine wirksame Empfängnisverhütung durchgeführt werden. Bei schwangeren Frauen sollte die Therapie nur dann durchgeführt werden, wenn es eindeutig notwendig ist.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Erlotinib bei Frauen in die Muttermilch übertritt. Aufgrund der möglichen Gefahr einer Schädigung des Säuglings sollte Müttern geraten werden, während der Behandlung mit Tarceva nicht zu stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es sind keine Studien über die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt worden. Aufgrund von unerwünschten Wirkungen wie Übelkeit und Erbrechen ist jedoch beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Ausschlag (75%) und Diarrhö (54%). Diese sind grösstenteils vom Schweregrad 1 oder 2 und erfordern keine Therapie. Ausschläge und Diarrhö des Schweregrads 3 und 4 treten bei 9% bzw. 6% der Patienten auf. Sie führten jeweils bei 1% der Patienten zum Austritt aus der Studie. Eine Dosisreduktion wegen Ausschlag und Durchfall war bei 6 bzw. 1% der Patienten erforderlich. Ausschlag und Diarrhö treten im Allgemeinen 8 resp. 12 Tage nach Therapiebeginn auf.

Infektionen

Sehr häufig: Infektion (24%, Grad 3: 4%, Grad 4: 0%).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie (52%, Grad 3: 8%, Grad 4: 1%).

Augen

Sehr häufig: Konjunktivitis (12%, Grad 3: <1%, Grad 4: 0%), Keratokonjunktivitis sicca (12%, Grad 3: 0%, Grad 4: 0%).

Häufig: Keratitis.

Sehr selten: Hornhautulzera und Hornhautperforation (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Einzelfälle von abnormalem Wimpernwachstum, inklusive Einwachsen, exzessivem Wachstum und Verdickung der Wimpern wurden beobachtet. Im Rahmen der Post-Marketing Überwachung wurde über Fälle von Uveitis berichtet.

Atmungsorgane

Sehr häufig: Dyspnoe (41%, Grad 3: 17%, Grad 4: 11%), Husten (33%, Grad 3: 4%, Grad 4: 0%).

Selten: Interstitielle Lungenerkrankungen – teilweise letal.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Diarrhö (54%, Grad 3: 6%, Grad 4: <1%), Übelkeit (33%, Grad 3: 3%, Grad 4: 0%), Erbrechen (23%, Grad 3: 2%, Grad 4: <1%), Stomatitis (17%, Grad 3: <1%, Grad 4: 0%), Abdominalschmerz (11%, Grad 3: 2%, Grad 4: <1%).

Häufig: Gastrointestinale Blutungen.

Gelegentlich: Gastrointestinale Perforationen, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leber und Galle

Häufig: Erhöhte ALT- und AST-Spiegel, erhöhtes Bilirubin.

Selten: Fälle von Leberversagen (einschliesslich tödlicher Verläufe).

Haut

Sehr häufig: Ausschlag, meist erythematös und papulopustulär, mild bis moderat, insbesonders bei Sonnenlicht­exposition (75%, Grad 3: 8%, Grad 4: <1%), Pruritus (13%, Grad 3: <1%, Grad 4: 0%), trockene Haut (12%, Grad 3: 0%, Grad 4: 0%). Patienten mit starker Sonnenexposition sollten sich entsprechend schützen (z.B. Kleider, Sonnenschirm).

Häufig: Paronychie; Hautfissuren, meist nicht schwerwiegend; Akne; akneartige Dermatitis; Follikulitis, meist mild und nicht schwerwiegend.

Gelegentlich: Hirsutismus, Hyperpigmentierung, Veränderungen der Wimpern/Augenbrauen sowie brüchige und lockere Nägel.

Sehr selten: Bullöse und exfoliative Hautveränderungen einschliesslich, in manchen Fällen tödlich verlaufener Verdachtsfälle von Stevens-Johnson-Syndrom/toxischer epidermaler Nekrolyse (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Niere und Harnwege

Selten: Nierenversagen (mit und ohne Zusammenhang mit Dehydratation).

Allgemeine Beschwerden

Sehr häufig: Ermüdung (52%, Grad 3: 14%, Grad 4: 4%).

Überdosierung

Orale Einzeldosen von Tarceva von bis zu 1000 mg bei gesunden Probanden bzw. von bis zu 1600 mg einmal wöchentlich bei Krebspatienten erwiesen sich als verträglich. Die wiederholte Verabreichung von zweimal täglich 200 mg Tarceva an gesunde Probanden wurde schon nach wenigen Behandlungstagen schlecht vertragen. Aufgrund der Resultate dieser Studien kann es bei Verabreichung von Dosen, die über den empfohlenen 150 mg/Tag liegen, zu schweren unerwünschten Wirkungen wie Diarrhö, Ausschlag und eventuell einer Erhöhung der Lebertransaminasewerte kommen. Bei Verdacht auf eine Überdosierung sollte die Verabreichung von Tarceva vorübergehend eingestellt und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XE03

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Erlotinib ist ein Inhibitor der Tyrosinkinase des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR, HER-1). HER1/EGFR wird an der Oberfläche normaler Zellen und von Krebszellen exprimiert. In nicht-klinischen Modellen bewirkt die Hemmung der HER1/EGFR-Tyrosinkinase den Wachstumsstillstand und/oder Tod der Zelle. Untersuchungen zur Wirkung im Tumorgewebe liegen bisher nicht vor.

Klinische Wirksamkeit

First-Line-Therapie bei Patienten mit EGFR-aktivierenden Mutationen

Die Wirksamkeit von Tarceva bei der First-Line-Behandlung von Patienten mit EGFR-aktivierenden Mutationen bei NSCLC wurde in einer randomisierten offenen Phase-III-Studie (ML20650, EURTAC) aufgezeigt. Diese Studie wurde bei Kaukasiern mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem NSCLC (Stadium IIIB und IV) durchgeführt, die keine vorgängige Chemotherapie oder systemische Antitumortherapie gegen ihre fortgeschrittene Krankheit erhalten hatten und bei denen Mutationen in der Tyrosinkinasedomäne des EGFR (Deletion von Exon 19 oder Mutation von Exon 21) vorhanden waren. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um 150 mg Tarceva oder eine platinbasierte Doublet-Chemotherapie zu erhalten.

Der primäre Endpunkt war das vom Prüfarzt beurteilte PFS. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1: Ergebnisse zur Wirksamkeit von Tarceva versus Chemotherapie in Studie ML20650 (EURTAC)

		Tarceva	Chemo-therapie	Hazard Ratio(95% KI)	p-Wert
Im Voraus geplante Zwischenanalyse (35% aller beabsichtigten OS-Daten) (n=153)Cutoff-Datum: 2. Aug. 2010		n=77	n=76
	Primärer Endpunkt:Progressionsfreies Überleben (PFS, Median in Monaten)*
	Vom Prüfarzt beurteilt**	9,4	5,2	0,42[0,27-0,64]	p<0,0001
	Unabhängige Beurteilung**	10,4	5,4	0,47[0,27-0,78]	p=0,003
	Beste Gesamtansprechrate(CR/PR)	54,5%	10,5%		p<0,0001
	Gesamtüberleben (OS)(Monate)	22,9[0,1-36,4]	18,8[0-35,3]	0,80[0,47-1,37]	p=0,4170
Abschlussanalyse des PFS (62% aller beabsichtigten OS-Daten) (n=173)Cutoff-Datum: 11. April 2012		n=86	n=87
	PFS (Median in Monaten)	10,4	5,1	0,34[0,23-0,49]	p<0,0001
	OS*** (Monate)	22,9[0,1-58,2]	20,8[0-44,0]	0,93[0,64-1,36]	p=0,7149

CR = vollständiges Ansprechen (Complete Response); PR=partielles Ansprechen (Partial Response).

* Es wurde eine Verringerung des Krankheitsprogressions- oder des Sterberisikos von 58 % beobachtet.

** Die Gesamtkonkordanzrate zwischen Prüfarzt- und IRC-Beurteilung betrug 70%.

*** Bei 82% der Patienten im Chemotherapie-Arm, die eine anschliessende Therapie mit einem EGFR-Tyrosinkinaseinhibitor erhalten hatten (alle ausser 2 dieser Patienten wurden anschliessend mit Tarceva behandelt), wurde ein hohes Crossover beobachtet.

Die Anzahl Probanden mit dem Status Raucher/Ehemalige Raucher war in der EURTAC-Studie klein. Für die Subgruppen Raucher (n= 13; HR = 0,92; 95% CI 0,23 bis 3,74) und ehemalige Raucher (n= 30; HR = 0,90; 95% CI 0, 32 bis 2,57) konnte kein signifikanter Nutzen gezeigt werden.

Das mediane PFS für die Subgruppe mit Exon 19 Deletion betrug 5.1 Monate im Chemotherapie-Arm (n= 48) gegenüber 10,4 Monate im Tarceva-Arm (n= 49) (HR = 0,31; 95% CI 0,18; 0,55). Das mediane PFS für die Subgruppe mit Exon 21 Mutation betrug 5,5 Monate im Chemotherapie-Arm (n= 28) gegenüber 8,3 Monate im Tarceva-Arm (n= 28) (HR = 0,65; 95% CI 0,33; 1,27).

Zusätzliche veröffentlichte Daten

In einer prospektiven Analyse von Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und Tumoren mit aktivierenden Mutationen in der TK-Domäne des EGFR betrug das mittlere PFS für die 113 mit Tarceva als First-Line-Therapie behandelten Patienten 14 Monate (95% KI; 9,7 bis 18,3 Monate), und das mittlere Gesamtüberleben betrug 28,0 Monate (95% CI 22,7 bis 33 Monate).

Eine Analyse gepoolter veröffentlichter Daten von NSCLC-Patienten ergab ein längeres mittleres PFS bei Patienten mit Tumoren mit EGFR-aktivierenden Mutationen, die Tarceva als primäre First-Line-Therapie erhielten (n= 70; 12,5 Monate; 95% CI 10,6–16,0), als bei chemotherapeutisch behandelten Patienten (n= 359; 6,0 Monate; 95% CI 5,4–6,7).

Erhaltungstherapie nach einer platinhaltigen First-Line-Chemotherapie

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tarceva als Erhaltungstherapie nach einer First-Line-Chemotherapie beim NSCLC wurde anhand einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie (BO18192, SATURN) gezeigt. Diese Studie wurde mit 889 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC durchgeführt, deren Krankheitsaktivität nach 4 Zyklen einer platinbasierten Doublet-Chemotherapie nicht weiter fortgeschritten war. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten bis zum Fortschreiten ihrer Krankheitsaktivität entweder einmal täglich 150 mg Tarceva oder Placebo als orale Gabe. Der primäre Endpunkt der Studie war die progressionsfreie Überlebenszeit (PFS) sowohl bei allen Patienten als auch bei Patienten mit einem EGFR-IHC-positiven Tumor. Die Ausgangswerte zu den demographischen Merkmalen und den Krankheitsmerkmalen waren zwischen beiden Behandlungsarmen ausgeglichen. Patienten mit einem ECOG-Performance-Status >1, signifikanten hepatischen oder renalen Komorbiditäten wurden nicht in die klinische Studie einbezogen.

Gesamtstudie

Die primäre PFS-Analyse bei allen Patienten (n= 889) zeigte in der Tarceva Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe ein Risikoverhältnis (Hazard Ratio, HR) bezüglich PFS von 0,71 (95% CI, 0,62 bis 0,82; p <0,0001). Die mittlere PFS lag bei 22,4 Wochen in der Tarceva Gruppe und bei 16,0 Wochen in der Placebogruppe. Die Ergebnisse der PFS wurden durch eine unabhängige Überprüfung der CT-Bilder bestätigt. Die Daten zur Lebensqualität deuteten nicht auf eine nachteilige Wirkung von Erlotinib im Vergleich zu Placebo hin.

Ein PFS-HR von 0,69 (95% CI, 0,58 bis 0,82; p <0,0001) konnte bei der co-primären Patientenpopulation mit EGFR-IHC-positiven Tumoren gezeigt werden (n= 621). Die mittlere PFS lag bei 22,8 Wochen in der Tarceva Gruppe (Bereich: 0,1 bis 78,9 Wochen) und bei 16,2 Wochen in der Placebogruppe (Bereich: 0,1 bis 88,1 Wochen). Die PFS-Rate betrug nach 6 Monaten 27% in der Tarceva Gruppe und 16% in der Placebogruppe.

Beim sekundären Endpunkt Gesamtüberlebenszeit betrug das HR 0,81 (95% CI, 0,70 bis 0,95; p= 0,0088). Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 12,0 Monate in der Tarceva Gruppe und 11,0 Monate in der Placebogruppe.

Patienten mit aktivierenden EGFR-Mutationen zogen den grössten Nutzen aus der Behandlung (n= 49, PFS-HR = 0,10, 95% CI, 0,04 bis 0,25; p <0,0001). Bei Patienten mit EGFR-Wildtyp-Tumoren (n= 388) betrug das PFS-HR 0,78 (95% CI, 0,63 bis 0,96; p= 0,0185) und das HR bezüglich Gesamtüberlebenszeit 0,77 (95% CI, 0,61 bis 0,97; p= 0,0243).

Patienten mit unverändertem Krankheitszustand nach einer platinhaltigen Chemotherapie:

Patienten mit einem unveränderten Krankheitszustand (SD, stable disease) (n= 487) hatten ein PFS-HR von 0,68 (95% CI, 0,56 bis 0,83; p <0,0001; 12,1 Wochen in der Tarceva Gruppe bzw. 11,3 Wochen in der Placebogruppe im Median) sowie ein HR bezüglich Gesamtüberlebenszeit von 0,72 (95% CI, 0,59 bis 0,89; p <0,0019; 11,9 Monate in der Tarceva Gruppe bzw. 9,6 Monate in der Placebogruppe im Median).

Der Effekt auf die Gesamtüberlebenszeit wurde in verschiedenen Subgruppen von Patienten mit unverändertem Krankheitszustand, die Tarceva erhalten haben, untersucht. Diese Untersuchungen zeigten keinen wesentlichen qualitativen Unterschied zwischen Patienten mit Plattenepithelkarzinomen (HR = 0,67, 95% CI, 0,48–0,92) und Nicht-Plattenepithelkarzinomen (HR = 0,76, 95% CI, 0,59–1,00) sowie zwischen Patienten mit aktivierenden EGFR-Mutationen (HR = 0,48, 95% CI, 0,14–1,62) und ohne aktivierende EGFR-Mutationen (HR = 0,65, 95% CI, 0,48–0,87).

Zweit- und Drittlinientherapie

In einer doppelblinden, kontrollierten Studie wurden 731 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC, bei denen mindestens eine vorangegangene Chemotherapie versagt hatte, einmal täglich mit Tarceva 150 mg oder Placebo behandelt. Jeweils zur Hälfte hatten die Patienten eine bzw. zwei vorherige Chemotherapien; 92% waren zuvor mit einem Platin-haltigen Schema exponiert worden, 36% hatten zuvor Taxane erhalten. Im Primärendpunkt Gesamtüberleben fand sich ein signifikanter Vorteil für Erlotinib: Das mediane Überleben war 6,7 Monate (95%CI 5,5, 7,8) bei Erlotinib vs. 4,7 Monate (95%CI 4,1, 6,3) bei Placebo, p= 0,002. Ebenfalls signifikante Unterschiede fanden sich im progressionsfreien Überleben und der objektiven Ansprechrate (8,9% in der Erlotinibgruppe vs. 1% in der Placebogruppe). Es fanden sich auch signifikante Unterschiede im Verlauf der Qualitätsparameter Husten, Schmerzen und Dyspnoe (EORTC-QLQ-LC13). In einer Cox-Regressionsanalyse der relevanten beeinflussenden Variablen war beim Überleben Raucherstatus und in einer exploratorischen Analyse der Response Rash mit einem günstigeren Krankheitsverlauf verbunden.

In einer kleinen, nichtkontrollierten Studie bei 55 Patienten war die Ansprechrate 12,3% und das Gesamtüberleben 8,4 Monate (95%CI 4,8, 13,9). Es fand sich ebenfalls eine Korrelation des Überlebens mit Rash.

In zwei Studien zur Firstline-Behandlung bei metastasierendem NSCLC in Kombination mit Paclitaxel und Carboplatin bzw. mit Gemcitabin und Cisplatin fand sich keine signifikante Wirkung von Erlotinib, aber es wurden vermehrt unerwünschte Wirkungen beobachtet. Die Kombination von Erlotinib mit Zytostatika ist daher nicht ausreichend untersucht.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Verabreichung von Erlotinib beträgt t_max ca. 4 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit konnte nicht exakt bestimmt werden, sie liegt zwischen 60% und 106%. Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme ist die AUC von Erlotinib um 34–109% erhöht.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung (an Albumin und α-1-saures Glykoprotein) von Erlotinib beträgt 95% und das Verteilungsvolumen durchschnittlich 232 l.

Metabolismus

Erlotinib wird in der Leber über CYP3A4 und CYP1A2 und in der Lunge möglicherweise über CYP1A1 metabolisiert. In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass zirka 70% des Metabolismus von Erlotinib durch das CYP3A4 erfolgen. Drei hauptsächliche Stoffwechselwege wurden identifiziert: 1. O-Demethylierung einer oder beider Seitenketten, gefolgt von der Oxidation zu den Carbonsäuren; 2. Oxidation des Acetylenanteils, gefolgt von der Hydrolyse zur Aryl-Carbonsäure; 3. Aromatische Hydroxylierung des Phenyl-Acetylen-Teils. Die durch O-Demethylierung einer Seitenkette gebildeten Hauptmetaboliten von Erlotinib wiesen in präklinischen In-vitro-Studien sowie in Tumormodellen in vivo eine ähnliche Wirksamkeit auf wie Erlotinib. Sie liegen im Plasma in Konzentrationen vor, die <10% von Erlotinib ausmachen und besitzen eine ähnliche Pharmakokinetik wie Erlotinib.

Elimination

Erlotinib wird hauptsächlich in Form von Metaboliten zu über 90% mit den Fäzes ausgeschieden. Die Clearance beträgt 4,47 l/h, die Halbwertszeit 36,2 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Es wurde kein signifikanter Zusammenhang zwischen der prognostizierten scheinbaren Clearance und dem Alter, Körpergewicht, Geschlecht und der ethnischen Zugehörigkeit des Patienten beobachtet.

Pädiatrie, Geriatrie

Es sind keine spezifischen Studien mit pädiatrischen oder geriatrischen Patienten durchgeführt worden.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Wert 7–9) fand sich eine ähnliche Erlotinib-Exposition wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion, einschliesslich Patienten mit primärem Leberkarzinom oder Lebermetastasen.

Niereninsuffizienz

Es sind keine klinischen Studien bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt worden.

Raucher

In einer pharmakokinetischen Studie an gesunden Probanden betrug die AUC _0–∞ die Hälfte bis ein Drittel des bei Nichtrauchern/Exrauchern ermittelten Wertes infolge Induktion von CYP1A1 in der Lunge und CYP1A2 in der Leber.

Bei Rauchern ist die Erlotinib-Clearance um den Faktor 2,8 erhöht.

In einer Phase-I-Dosissteigerungsstudie mit aktiv rauchenden Patienten mit NSCLC zeigten pharmakokinetische Analysen unter Steady-state-Bedingungen bei einer Erhöhung der Tarceva-Dosis von 150 mg auf die maximal verträgliche Dosis von 300 mg eine Zunahme der Erlotinib-Exposition.

Präklinische Daten

Karzinogenität

In präklinischen Studien zeigte sich kein karzinogenes Potenzial. In genetischen Toxizitätsstudien war Erlotinib weder genotoxisch noch klastogen. Zwei Jahre laufende Karzinogenitätsstudien mit Erlotinib bei Ratten und Mäusen mit höheren Expositionen als bei therapeutischer Anwendung beim Menschen waren negativ.

Mutagenität

Erlotinib war in der Standardserie von Genotoxizitätsstudien negativ.

Beeinträchtigung der Fertilität

Bei Dosierungen nahe der maximal verträglichen Dosis wurde weder bei männlichen noch bei weiblichen Ratten eine Beeinträchtigung der Fertilität beobachtet.

Teratogenität

Daten von Tests der Reproduktionstoxizität bei Ratten und Kaninchen weisen darauf hin, dass die Exposition gegenüber Erlotinib in Dosen, die sich nahe an der maximal verträglichen Dosis bewegten und/oder für das Muttertier toxisch waren, embryotoxische Wirkungen zur Folge hatte. Es gab jedoch keine Hinweise auf Störungen der Fruchtbarkeit, auf eine teratogene Wirkung oder auf prä- oder postnatale Störungen der körperlichen oder verhaltensbezogenen Entwicklung. Die für die Muttertiere toxischen Wirkungen bei Ratten und Kaninchen traten in diesen Studien bei Plasmakonzentrationen auf, die ähnlich hoch waren wie diejenigen beim Menschen nach Verabreichung einer 150 mg-Dosis Erlotinib.

In vitro-Studien mit Erlotinib ergaben eine Hemmung der hERG-Kanäle bei Konzentrationen, die mindestens das 20fache der freien Wirkstoffkonzentration nach therapeutischen Dosen beim Menschen betragen. Studien bei Hunden ergaben keine Verlängerung des QT-Intervalls.

Andere

Zu den Folgen der chronischen Verabreichung, die bei mindestens einer Tierspezies oder in mindestens einer Studie beobachtet worden sind, gehören: Auswirkungen auf die Hornhaut (Atrophie, Ulzeration), Haut (Follikeldegeneration und -entzündung, Rötung und Haarausfall), Ovarien (Atrophie), Leber (Lebernekrose), Nieren (Papillennekrose, Tubulusdilatation) sowie auf den Magen-Darm-Trakt (verzögerte Magenentleerung und Durchfall). Die Erythrozytenzahl, der Hämatokrit und das Hämoglobin waren vermindert und die Retikulozyten erhöht. Die Leukozytenzahl war erhöht, vor allem die Neutrophilen. Es wurden behandlungsbedingte Erhöhungen der ALT-, AST- und Bilirubinwerte festgestellt.

Eine in vivo-Phototoxizitätsstudie mit Erlotinib an Ratten zeigte ein phototoxisches Potenzial in Form von schwach ausgeprägten Erythemen.

Die Photosensibilisierung wurde am Meerschweinchen durchgeführt und ergab keine Hinweise auf eine Photoallergenität.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.

Entsorgung

Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalpackung der Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.

Besondere Lagerungshinweise

Arzneimittel ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht über 30 °C lagern.

Zulassungsnummer

57266 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.

Stand der Information

März 2014.