Giotrif Filmtabl 20 Mg 28 Stk - Schweiz[瑞士药品]

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Giotrif Filmtabl 20 Mg 28 Stk

2016-05-04 14:15:33 来源: 作者: 【大中小】浏览:466次评论:0条

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Afatinibum (ut Afatinibi dimaleas).

Hilfsstoffe:

Filmtabletten zu 20 mg: Lactosum monohydricum, Excip. pro compr. obduct.

Filmtabletten zu 30 mg und 40 mg: Color.: E 132, Lactosum monohydricum, Excip. pro compr. obduct.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 20 mg, 30 mg und 40 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Giotrif ist als Monotherapie für Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC, Stadium IIIb/IV) mit aktivierenden Mutationen des EGFR (Exon 19 Deletionen oder Exon 21 L858R Substitutionen) indiziert, die nicht mit EGFR-TKIs vorbehandelt sind.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 40 mg oral für die First-Line-Behandlung oder für Patienten, die zuvor noch nicht mit einem EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor behandelt wurden (EGFR-TKI-naive Patienten).

Giotrif sollte ohne Nahrung eingenommen werden.

Über einen Zeitraum von mindestens 3 Stunden vor und mindestens 1 Stunde nach der Einnahme von Giotrif sollte keine Nahrung eingenommen werden (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).

Die Tabletten sollten als Ganzes mit etwas Wasser geschluckt werden.

Alternative Art der Anwendung

Falls eine Einnahme der Tabletten als Ganzes nicht möglich ist, können die Giotrif-Tabletten in ungefähr 100 ml kohlensäurefreiem Trinkwasser aufgelöst werden. Andere Flüssigkeiten sollten nicht verwendet werden.

Die Tablette sollte unzerbrochen ins Wasser gegeben werden. Danach sollte die Mischung ungefähr 15 Minuten lang gelegentlich umgerührt werden, bis die Tablette in sehr kleine Partikel zerfallen ist und die Dispersion über eine Magensonde verabreicht werden kann. Das Glas sollte wiederum mit etwa 100 ml Wasser gefüllt und der Inhalt appliziert werden.

Dauer der Behandlung

Die Behandlung mit Giotrif sollte so lange fortgesetzt werden, bis es zu Tumorprogression kommt oder der Zustand des Patienten die Behandlung nicht mehr zulässt (siehe Tabelle 1).

Dosisanpassung wegen unerwünschter Arzneimittelwirkungen

Symptomatische unerwünschte Arzneimittelwirkungen (z.B. schwerer/anhaltender Durchfall oder die Haut betreffende unerwünschte Arzneimittelwirkungen) lassen sich durch eine Unterbrechung der Behandlung bzw. Reduktion der Dosis von Giotrif wie in Tabelle 1 beschrieben erfolgreich managen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»; weitere Einzelheiten zum Management spezifischer unerwünschter Ereignisse (UEs) finden sich im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Tabelle 1: Dosisanpassung wegen unerwünschter Arzneimittelwirkungen:

Arzneimittelbedingtes unerwünschtes Ereignis nach CTCAE^a	Empfohlene Dosierung von Giotrif
Grad 1 oder Grad 2	Keine Unterbrechung^b	Keine Dosisanpassung
Grad 2 (anhaltend^coder intolerabel) oder Grad >3	Unterbrechung bis Rückgang auf Grad 0/1^b	Wiederaufnahme mit Dosisreduktion in Schritten von 10 mg^d

^aNCI Common Terminology Criteria for Adverse Events [Allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse], Version 3.0

^b Bei Auftreten von Durchfall sollten sofort Durchfallmittel gegeben werden (z.B. Loperamid). Bei anhaltendem Durchfall sollte diese Behandlung so lange fortgeführt werden, bis der Durchfall abgeklungen ist.

^c >48 Stunden anhaltender Durchfall und/oder >7 Tage anhaltender Hautausschlag

^d Falls der Patient 20 mg/Tag nicht verträgt, sollte ein dauerhaftes Absetzen von Giotrif erwogen werden

Falls es bei einem Patienten zu akuten oder sich verschlimmernden respiratorischen Symptomen kommt, sollte an eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD) gedacht werden. In diesem Fall sollte Giotrif bis zur entsprechenden Abklärung abgesetzt werden. Sollte eine ILD diagnostiziert werden, ist die Behandlung mit Giotrif zu beenden und bei Bedarf eine geeignete Behandlung einzuleiten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ausgelassene Dosis

Falls eine Dosis von Giotrif ausgelassen wurde, sollte sie am gleichen Tag eingenommen werden, sobald der Patient sich daran erinnert. Falls die Einnahme der nächsten Dosis jedoch innerhalb der nächsten 8 Stunden bevorsteht, ist die vergessene Dosis auszulassen.

Anwendung von P-Glycoprotein-(P-gp-)Inhibitoren

Falls eine Behandlung mit P-gp-Inhibitoren nötig ist, sollten diese zusammen mit oder nach Giotrif verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion

Die Sicherheit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit von Giotrif wurden nicht in einer dedizierten Studie bei Patienten mit Niereninsuffizienz untersucht.

Auf der Basis von populationspharmakokinetischen Analysen (siehe «Pharmakokinetik») ist bei Patienten mit leichter oder mittelstarker Niereninsuffizienz keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <60 ml/min vor. Diese Patienten sind engmaschig zu überwachen.

Eine Behandlung mit Giotrif bei Patienten mit starker Niereninsuffizienz (<30 ml/min Kreatinin-Clearance) wird nicht empfohlen.

Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion

Die Exposition gegenüber Afatinib ist bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelstarker (Child-Pugh B) Leberinsuffizienz nicht signifikant verändert (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit leichter oder mittelstarker Leberinsuffizienz ist keine Anpassung der Anfangsdosis nötig.

Giotrif wurde bei Patienten mit starker (Child-Pugh C) Leberinsuffizienz nicht untersucht. In dieser Population wird eine Behandlung mit Giotrif nicht empfohlen.

Alter, Rasse, Geschlecht

Es ist keine Dosisanpassung aufgrund des Alters, der Rasse oder des Geschlechts des Patienten erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Giotrif wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht. Daher wird eine Behandlung mit Giotrif bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Afatinib oder einem der Hilfsstoffe.

Schwangerschaft.

Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Beurteilung des EGFR-Mutationsstatus

Bei der Beurteilung des EGFR-Mutationsstatus eines Patienten ist darauf zu achten, dass eine hinreichend validierte und robuste Methode verwendet wird, um falsch-negative oder falsch-positive Ergebnisse auszuschliessen.

Durchfall

Während der Behandlung mit Giotrif wurde über Durchfall, auch schwerer Ausprägung, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Durchfall kann zu Dehydrierung mit oder ohne Nierenfunktionsbeeinträchtigung führen, die in seltenen Fällen einen tödlichen Verlauf nehmen kann.

Zu Durchfall kam es üblicherweise in den ersten beiden Behandlungswochen. Zu Durchfall des Grads 3 kann es meistens innerhalb der ersten 6 Behandlungswochen kommen. Ein proaktives Management von Durchfall, bestehend in einer geeigneten Hydrierung in Kombination mit Durchfallmitteln, insbesondere innerhalb der ersten 6 Behandlungswochen, ist wichtig und sollte bei den ersten Zeichen von Durchfall eingeleitet werden. Es sollten Durchfallmittel (z.B. Loperamid) eingesetzt werden, und bei Bedarf sollte deren Dosis bis zur empfohlenen zugelassenen Maximaldosis gesteigert werden. Durchfallmittel sollten den Patienten zur Verfügung stehen, damit die Behandlung bei den ersten Zeichen von Durchfall begonnen und solange fortgeführt werden kann, bis über einen Zeitraum von 12 Stunden keine weichen Stühle mehr aufgetreten sind. Bei Patienten mit starkem Durchfall kann eine Unterbrechung der Behandlung und eine Dosisreduktion oder ein Absetzen der Behandlung mit Giotrif nötig sein (siehe «Dosierung/Anwendung»). Dehydrierte Patienten benötigen gegebenenfalls eine intravenöse Gabe von Elektrolyten und Flüssigkeiten.

Die Haut betreffende unerwünschte Ereignisse

Bei Patienten unter Behandlung mit Giotrif wurde über Hautausschlag/Akne berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Hautausschlag manifestiert sich im Allgemeinen in Form eines leichten bis mittelstarken erythematösen oder akneiformen Ausschlags, der in der Sonne ausgesetzten Hautstellen auftreten bzw. sich verschlimmern kann. Patienten, die der Sonne ausgesetzt sind, sollten schützende Kleidung tragen und/oder eine Sonnenschutzcreme verwenden. Eine frühzeitige Behandlung (z.B. Emollientien und Antibiotika) dermatologischer Reaktionen können die Weiterbehandlung mit Giotrif erleichtern.

Bei Patienten mit anhaltenden oder schweren Hautreaktionen können auch eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie, eine Dosisreduktion (siehe «Dosierung/Anwendung»), eine zusätzliche therapeutische Intervention sowie eine Überweisung an einen Spezialisten mit Erfahrung in der Behandlung solcher dermatologischer Reaktionen geboten sein. Es wurde über bullöse, bläschenartige und exfoliative Hauterkrankungen berichtet, darunter auch seltene Fälle, die auf ein Stevens-Johnson-Syndrom hindeuteten. Die Behandlung mit Giotrif sollte unterbrochen oder abgesetzt werden, wenn sich bei einem Patienten eine schwere bullöse, bläschenartige und exfoliative Hauterkrankung entwickelt.

Aufgrund des EGFR-hemmenden Wirkmechanismus kann das Risiko, dass Afatinib den Wundheilungsprozess der Haut beeinträchtigen könnte, nicht ausgeschlossen werden. Daher ist vor und nach einer Operation eine Unterbrechung der Gabe von Giotrif zu erwägen, um eine angemessene postoperative Wundheilung zu ermöglichen.

Weibliches Geschlecht, niedriges Körpergewicht und Grunderkrankung der Nieren

Bei Patienten weiblichen Geschlechts, Patienten mit einem niedrigen Körpergewicht sowie bei Patienten mit einer renalen Grunderkrankung wurde eine höhere Afatinib-Exposition beobachtet (siehe «Pharmakokinetik»). Dies könnte zu einer Erhöhung des Risikos EGFR-vermittelter unerwünschter Ereignisse wie Durchfall, Hautausschlag/Akne und Stomatitis führen. Bei Patienten mit diesen Risikofaktoren wird daher zu einer engmaschigeren Überwachung geraten.

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)

Es liegen Berichte über ILD oder ILD-artige Ereignisse (wie Lungeninfiltration, Pneumonitis, Akutes Atemnotsyndrom, allergische Alveolitis), auch mit tödlichem Ausgang, bei Patienten vor, die wegen eines NSCLC mit Giotrif behandelt wurden. Arzneimittelbedingte ILD-artige Ereignisse wurden bei 0,7% von mehr als 3800 behandelten Patienten gemeldet. ILD-artige Ereignisse des CTCAE-Grads ≥3 wurden unabhängig von deren Kausalzusammenhang mit der Behandlung bei 1% der Patienten berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit ILD in der Anamnese wurden nicht untersucht. Bei allen Patienten mit akut einsetzenden und/oder unklarer Verschlimmerung von Lungensymptomen (Dyspnoe, Husten, Fieber) sollte eine sorgfältige Beurteilung erfolgen, um eine ILD auszuschliessen. Die Behandlung mit Giotrif sollte bis zur Abklärung dieser Symptome unterbrochen werden. Sollte eine ILD diagnostiziert werden, ist die Behandlung mit Giotrif endgültig zu beenden und bei Bedarf eine geeignete Behandlung einzuleiten (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Schwere Beeinträchtigung der Leberfunktion

Während der Behandlung mit Giotrif wurde bei weniger als 1% der Patienten über Leberversagen, zum Teil mit tödlichem Verlauf, berichtet. Die bei diesen Patienten vorliegenden Störfaktoren beinhalteten eine vorbestehende Lebererkrankung und/oder Komorbiditäten in Verbindung mit der Progression einer zugrunde liegenden malignen Erkrankung.

Bei allen Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung wird daher zu regelmässigen Leberfunktionstests geraten.

Im Fall einer Verschlechterung der Leberfunktion kann eine Unterbrechung der Behandlung mit Giotrif notwendig werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Wenn es unter der Behandlung mit Giotrif zu einer starken Beeinträchtigung der Leberfunktion kommt, sollte die Behandlung beendet werden.

Keratitis und Auswirkungen auf die Augen

Patienten mit Symptomen wie akuter oder sich verschlimmernder Augenentzündung, Lakrimation, Lichtempfindlichkeit, Verschwommensehen, Augenschmerzen und/oder Augenrötung sollten unverzüglich an einen Ophthalmologen überwiesen werden. Falls eine Keratitis ulcerosa diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit Giotrif unterbrochen oder abgesetzt werden. Wenn eine Keratitis diagnostiziert wird, sollten Nutzen und Risiken einer weiteren Behandlung sorgfältig abgewogen werden. Giotrif sollte bei Patienten mit Keratitis, Keratitis ulcerosa oder starker Augentrockenheit in der Anamnese vorsichtig angewendet werden. Das Tragen von Kontaktlinsen stellt ein zusätzlicher Risikofaktor für Keratitis und Ulzerationen dar (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Aufgrund des Fototoxizitätspotenzials von Giotrif (siehe Abschnitt «Fototoxizität») wird bei Sonneneinwirkung ein Augenschutz (d.h. eine Sonnenbrille) empfohlen.

Linksventrikuläre Funktion

Linksventrikuläre Dysfunktion wurde mit HER2-Hemmung in Verbindung gebracht. Auf Basis der vorliegenden klinischen Studiendaten deutet nichts darauf hin, dass Giotrif unerwünschte Wirkungen auf die kardiale Kontraktilität besitzt. Allerdings wurde Giotrif nicht bei Patienten mit abnormer linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) oder signifikanten anamnestisch bekannten kardialen Erkrankungen untersucht. Bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren und bei Patienten mit Erkrankungen, die Auswirkungen auf die LVEF haben könnten, sollte eine kardiale Überwachung mit Bestimmung der LVEF zu Behandlungsbeginn und während der Behandlung mit Giotrif in Betracht gezogen werden. Bei Patienten, bei denen während der Behandlung relevante kardiale Zeichen/Symptome auftreten, ist eine kardiale Überwachung einschliesslich einer LVEF-Bestimmung zu erwägen.

Bei Patienten mit einer Ejektionsfraktion unterhalb der unteren Normgrenze der Institution sollten eine kardiale Konsultation sowie eine Unterbrechung oder Beendigung der Behandlung mit Giotrif in Betracht gezogen werden.

Pankreatitis

Bei Patienten, die mit Giotrif behandelt wurden, trat gelegentlich eine Pankreatitis als unerwünschtes Ereignis auf. Obwohl kein kausaler Zusammenhang nachgewiesen wurde, sind Patienten, bei denen zu dieser Diagnose passende Symptome auftreten, auf eine Pankreatitis hin zu untersuchen.

Interaktionen mit P-Glycoprotein (P-gp)

Starke P-gp-Inhibitoren (insbesondere Ritonavir, Ciclosporin A, Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin, Verapamil, Chinidin, Tacrolimus, Nelfinavir, Saquinavir und Amiodaron), die vor Giotrif verabreicht werden, können zu einer erhöhten Afatinib-Exposition führen und sollten daher mit Vorsicht angewendet werden.

Falls eine Gabe von P-gp-Inhibitoren erforderlich ist, sollten diese entweder gleichzeitig mit oder nach Giotrif verabreicht werden.

Eine gleichzeitige Behandlung mit starken P-gp-Induktoren (insbesondere Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital oder Johanniskraut) kann zu einer Verminderung der Afatinib-Exposition führen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).

Laktose

Giotrif enthält Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

Wirkstofftransporter

- Wirkung von P‑Glycoprotein (P‑gp)-Inhibitoren auf Afatinib

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Afatinib ein Substrat von P‑gp ist.

Wenn der potente P‑gp-Inhibitor Ritonavir (200 mg b.i.d. über 3 Tage) 1 Stunde vor einer Einzeldosis von 20 mg Giotrif verabreicht wurde, stieg die Afatinib-Exposition um 48% (AUC_0-∞) und 39% (C_max) an.

Wenn Ritonavir jedoch gleichzeitig mit oder 6 Stunden nach einer Einzeldosis von 40 mg Giotrif verabreicht wurde, betrug die relative Bioverfügbarkeit von Afatinib 119% (AUC_0-∞) und 104% (C_max) bzw. 111% (AUC_0-∞) und 105% (C_max). Giotrif kann daher unbedenklich zusammen mit P‑gp-Inhibitoren (z.B. Ritonavir) angewendet werden, solange der Inhibitor gleichzeitig mit oder nach Giotrif verabreicht wird. Wenn starke P‑gp-Inhibitoren vor Giotrif verabreicht werden, kann die Afatinib-Exposition ansteigen; daher sollte dies mit Vorsicht geschehen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

- Wirkung von P‑gp-Induktoren auf Afatinib

Eine Vorbehandlung mit Rifampicin (600 mg q.d. über 7 Tage), einem potenten P‑gp-Induktor, führte zu einer Verminderung der Afatinib-Plasmaexposition um 34% (AUC_0-∞) und 22% (C_max) nach Anwendung einer Einzeldosis von 40 mg Giotrif. Starke P‑gp-Induktoren können eine Reduktion der Afatinib-Exposition bewirken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

- Wirkung von Afatinib auf P‑gp-Substrate

Auf Grundlage von in-vitro-Daten ist Afatinib ein moderater P‑gp-Inhibitor. Dass eine Behandlung mit Giotrif zu Veränderungen der Plasmakonzentrationen anderer P-gp-Substrate (z.B. Digoxin) führt, wird jedoch aufgrund von klinischen Daten als unwahrscheinlich betrachtet.

- Brustkrebs-Resistenz-Protein (Breast cancer resistance protein BCRP)

In‑vitro-Studien haben gezeigt, dass Afatinib ein Substrat und ein Inhibitor des Transporters BCRP ist.

- Wirkstoffaufnahme-Transportsysteme

In‑vitro-Daten haben gezeigt, dass Arzneimittelinteraktionen mit Afatinib aufgrund einer Hemmung der Transporter OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 und OCT3 unwahrscheinlich sind.

Wirkstoff-metabolisierende Enzyme

- Wirkung von Cytochrom‑P450(CYP)-Enzym-Induktoren und ‑Inhibitoren auf Afatinib

In‑vitro-Daten haben gezeigt, dass Arzneimittelinteraktionen mit Afatinib aufgrund einer Hemmung oder Induktion von CYP‑Enzymen durch gleichzeitig angewendete Arzneimittel unwahrscheinlich sind. Es wurde festgestellt, dass enzymkatalysierte metabolische Reaktionen bei der Metabolisierung von Afatinib beim Menschen keine nennenswerte Rolle spielen. Ungefähr 2% einer Afatinib-Dosis wurden über FMO3 metabolisiert, und die CYP3A4-abhängige N‑Demethylierung war so geringfügig, dass sie nicht quantitativ nachgewiesen werden konnte.

- Wirkung von Afatinib auf CYP-Enzyme

Afatinib ist kein Inhibitor oder Induktor von CYP-Enzymen. Es ist daher unwahrscheinlich, dass sich Giotrif auf die Metabolisierung von CYP-abhängigen Arzneimitteln auswirkt.

- Wirkung von Hemmstoffen der UDP‑Glucuronosyltransferase (UGT) auf Afatinib

In‑vitro-Daten haben gezeigt, dass Arzneimittelinteraktionen mit Afatinib aufgrund einer Hemmung von UGT1A1 oder UGT2B7 unwahrscheinlich sind.

Einfluss von Nahrung auf Afatinib

Die Einnahme von Giotrif zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu einer signifikanten Reduktion der Afatinib-Exposition um etwa 50% (C_max) und um 39% (AUC_0-∞). Giotrif sollte ohne Nahrung eingenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

In nichtklinischen Studien mit Afatinib haben sich keine Zeichen von Teratogenität gezeigt. Die deutliche Reproduktionstoxizität beschränkte sich auf maternal toxische Dosierungen (siehe «Präklinische Daten»).

Da allerdings keine Studien mit Schwangeren unter Behandlung mit Giotrif durchgeführt wurden, ist das potentielle Risiko für den Menschen unbekannt.

Giotrif ist in der Schwangerschaft kontraindiziert.

Während der Behandlung sowie bis zum Ablauf von mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis sollten geeignete Verhütungsmethoden angewendet werden. Falls dennoch eine Patientin während der Behandlung mit Giotrif schwanger wird, sollte sie über die potentiellen Gefahren für den Feten aufgeklärt werden.

Stillzeit

Auf Grundlage der nichtklinischen Daten (siehe «Präklinische Daten») ist ein Übergang von Afatinib in die Muttermilch beim Menschen als wahrscheinlich anzusehen. Ein Risiko für den gestillten Säugling kann daher nicht ausgeschlossen werden. Giotrif ist in der Stillzeit kontraindiziert.

Fertilität

Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Giotrif beim Menschen durchgeführt. Die vorliegenden nichtklinischen Daten weisen auf die Fertilität betreffende Reproduktionstoxizität unter höheren Dosen hin (siehe «Präklinische Daten»). Daher kann eine ungünstige Wirkung von Giotrif auf die Fertilität beim Menschen nicht ausgeschlossen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheitsbewertung von Giotrif beruht auf Daten von mehr als 3800 Patienten, darunter mehr als 1638 NSCLC-Patienten, die mit einer täglichen Dosis von 50 mg Giotrif als Monotherapie behandelt wurden, und mehr als 497 NSCLC-Patienten, die eine Monotherapie mit 40 mg Giotrif einmal täglich erhalten haben.

Kontrollierte Studien

In der Pivotalstudie LUX-Lung 3 (1200.32) wurden insgesamt 229 EGFR-TKI-naive Patienten mit Giotrif mit einer Anfangsdosis von 40 mg einmal täglich behandelt. Insgesamt 111 Patienten erhielten Cisplatin/Pemetrexed. Die allgemeine Inzidenz von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs) bei Patienten unter 40 mg Giotrif einmal täglich fiel ähnlich aus wie unter Cisplatin/Pemetrexed (100% vs. 96%).

Die Inzidenz der UAWs Durchfall (95% vs. 15%) und Hautausschlag/Akne (89% vs. 6%) war bei Patienten unter Giotrif höher als bei Patienten unter Cisplatin/Pemetrexed. Dosisreduktionen wegen UAWs erfolgten bei 57% der mit Giotrif behandelten Patienten. Dosisreduktionen führten insgesamt zu einer geringeren Häufigkeit von häufigen unerwünschten Ereignissen (z.B. ging die Häufigkeit von Durchfall unabhängig von der Kausalität nach der ersten Dosisreduktion von 96% auf 52% zurück).

Zu Behandlungsabbrüchen wegen UAWs kam es bei Patienten unter 40 mg Giotrif einmal täglich seltener als bei Patienten unter Cisplatin/Pemetrexed (8% vs. 12%).

Bei Patienten unter Giotrif belief sich die Häufigkeit von Behandlungsabbrüchen wegen der UAWs Durchfall und Hautausschlag/Akne auf 1,3% bzw. 0%.

Tödliche unerwünschte Ereignisse bei mit Giotrif behandelten Patienten, die nicht auf ein Fortschreiten der Erkrankung zurückgeführt wurden, waren akutes Atemnotsyndrom in 2 Fällen sowie Sepsis, Pneumonie, Dyspnoe und Tod in jeweils 1 Fall.

Alle NSCLC-Studien mit Giotrif als Monotherapie

Die Sicherheit von Giotrif als Monotherapie mit der Anfangsdosis von 40 mg einmal täglich wurde im Rahmen von gepoolten Analysen von Patienten in NSCLC-Studien beurteilt.

Im Allgemeinen entsprachen die UAW-Typen dem EGFR-hemmenden Wirkmechanismus von Afatinib.

Das UAW-Profil, das sich aus der gepoolten Analyse von Patienten unter 40 mg Giotrif einmal täglich ergab, entsprach dem der Studie LUX-Lung 3.

UAWs des CTCAE-Grads 1 oder 2 traten bei 58,8% der Patienten unter Giotrif 40 mg auf. Die Mehrzahl der UAWs wies einen CTCAE-Grad 1 oder 2 auf und war wie in den Abschnitten «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben beherrschbar.

UAWs des CTCAE-Grads 3 oder 4 traten bei 38% der Patienten unter Giotrif 40 mg auf. UAWs des CTCAE-Grads 3 waren ebenfalls wie in den Abschnitten «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben, beherrschbar, was sich in der niedrigen Behandlungsabbruchquote von 7% wegen UAWs widerspiegelte.

Tabelle 2 zeigt eine Zusammenfassung der häufigen UAWs Durchfall und Hautausschlag/Akne bei allen Patienten, die im Rahmen der NSCLC-Studien eine Monotherapie mit Giotrif erhalten haben.

Tabelle 2: Gepoolte Analyse von arzneimittelbedingtem Durchfall und Hautausschlag/Akne bei allen Patienten, die im Rahmen der NSCLC-Studien eine Monotherapie mit Giotrif erhalten haben:

	EGFR-TKI-naiv(Anfangsdosis 40 mg/Tag)N=497	Mit EGFR-TKI vorbehandelt(Anfangsdosis 50 mg/Tag)N=1638
Hautausschlag/Akne CTCAE-Grad 3	14,3%	11,8%
Durchfall CTCAE-Grad 3	9,9%	17,6%
Behandlungsabbruch wegen Hautausschlag/Akne (alle Grade)	1,2%	1,9%
Behandlungsabbruch wegen Durchfall (alle Grade)	0,6%	4,5%

Bei einem Patienten (0,2%) mit einer Anfangsdosis von 40 mg trat Hautausschlag/Akne des Grads 4 auf.

Tabelle 3 zeigt die nach Systemorganklasse und bevorzugten MedDRA-Begriffen klassifizierten UAWs, die in jeglicher Giotrif-Behandlungsgruppe aller NSCLC-Studien mit Giotrif je Population berichtet wurden.

Tabelle 3: Nebenwirkungen, die in allen NSCLC-Studien mit Giotrif als Monotherapie beobachtet wurden:

Infektionen

Sehr häufig: Paronychie¹ (34,8%; Grad 3: 4,7%; Grad 4: 0%).

Häufig: Zystitis.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: verminderter Appetit (18,7%; Grad 3: 2,5%; Grad 4: 0%).

Häufig: Dehydratation, Hypokaliämie.

Nervensystem

Häufig: Dysgeusie.

Augen

Häufig: Konjunktivitis, Augentrockenheit.

Gelegentlich: Keratitis.

Atmungsorgane

Sehr häufig: Epistaxis (11,9%; Grad 3: 0,1%; Grad 4: 0%).

Häufig: Rhinorrhoe.

Gelegentlich: interstitielle Lungenerkrankung.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Durchfall (85,9%; Grad 3: 15,8%; Grad 4: 0,1%), Stomatitis² (51,1%; Grad 3: 5,0%; Grad 4: 0%), Übelkeit (25,3%), Erbrechen (22,7%)

Häufig: Cheilitis, Dyspepsie.

Gelegentlich: Pankreatitis.

Leber und Galle

Häufig: Anstieg der Alaninaminotransferase, Anstieg der Aspartataminotransferase.

Haut

Sehr häufig: Hautausschlag³ (66,8%; Grad 3: 11,2%; Grad 4: 0,1%), akneiforme Dermatitis⁴ (14,1%; Grad 3: 1,5%; Grad 4: 0%), Pruritus⁵ (14,8%; Grad 3: 0,5%; Grad 4: 0%), trockene Haut⁶ (14,8%; Grad 3: 0,1%; Grad 4: 0%).

Häufig: palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom.

Muskelskelettsystem

Häufig: Muskelspasmen.

Nieren und Harnwege

Häufig: Nierenfunktionsstörung/Nierenversagen.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Pyrexie.

Untersuchungen

Häufig: Gewichtsabnahme.

¹einschliesslich Paronychie, Nagelinfektion, Nagelbettinfektion

²einschliesslich Stomatitis, aphthöse Stomatitis, Schleimhautentzündung, Mundgeschwür, Erosion der Mundschleimhaut, Schleimhauterosion, Schleimhautgeschwür

³ einschliesslich bevorzugten Bezeichnungen für Gruppe der Hautausschläge

⁴einschliesslich Akne, Acne papulo-pustulosa, akneiforme Dermatitis

⁵einschliesslich Pruritus, generalisierter Pruritus

⁶ einschliesslich trockener Haut, rissige Haut

Überdosierung

Symptome

Die höchste Dosis von Giotrif, die bei einer begrenzten Anzahl von Patienten in klinischen Phase-I-Studien getestet wurde, belief sich auf 160 mg einmal täglich über 3 Tage und 100 mg einmal täglich über 2 Wochen. Die unter dieser Dosis beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bestanden überwiegend in dermatologischen (Hautausschlag/Akne) und gastrointestinalen Ereignissen (vor allem Durchfall). Eine Überdosis bei 2 gesunden Jugendlichen, die jeweils 360 mg Giotrif eingenommen hatten (im Rahmen der Einnahme multipler Arzneimittel), ging mit unerwünschten Arzneimittelwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Asthenie, Schwindel, Kopfschmerzen, Bauchschmerzen und Anstieg der Amylase (<1,5× ULN) einher. Beide Jugendliche erholten sich von diesen unerwünschten Ereignissen.

Behandlung

Es existiert kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung von Giotrif. Bei Verdacht auf eine Überdosierung sollte Giotrif abgesetzt und eine unterstützende Behandlung eingeleitet werden.

Gegebenenfalls kann noch nicht resorbiertes Afatinib durch induziertes Erbrechen oder Magenspülung entfernt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code:L01XE13

Wirkungsmechanismus

Afatinib ist ein potenter und selektiver irreversibler Blocker der ErbB-Familie. Afatinib bindet kovalent an alle Homo- und Heterodimere, die durch die Mitglieder der ErbB-Familie EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 und ErbB4 gebildet werden, und blockiert irreversibel deren Signalübertragung.

Pharmakodynamische Wirkungen

Eine aberrante ErbB-Signalübertragung, die zum Beispiel durch EGFR-Mutation und/oder -Amplifikation, HER2-Amplifikation oder -Mutation und/oder ErbB-Liganden-Überexpression ausgelöst wird, trägt bei einer Untergruppe von Patienten bei zahlreichen Krebstypen zum malignen Phänotypen bei.

In präklinischen Krankheitsmodellen mit Deregulierung des ErbB-Signalwegs blockiert Afatinib als Einzelwirkstoff effektiv die ErbB-Rezeptor-Signalübertragung, was zur Hemmung des Tumorwachstums oder zu Tumorregression führt. NSCLC-Modelle mit entweder L858R- oder Del-19-EGFR-Mutation sind dabei gegenüber einer Behandlung mit Afatinib besonders empfindlich. Afatinib weist in NSCLC-Zelllinien in vitro sowie in Tumormodellen in vivo mit mutierten Isoformen mit bekannter Resistenz gegen die reversiblen EGFR-Inhibitoren Erlotinib und Gefitinib, wie T790M, eine signifikante antitumorale Aktivität auf (Xenograftmodelle oder transgene Modelle).

Kardiale Elektrophysiologie

Giotrif induzierte nach einmaliger und wiederholter Verabreichung in Dosen von 50 mg täglich bei Patienten mit rezidivierten oder refraktären soliden Tumoren keine signifikante Verlängerung des QTcF-Intervalls. Es ergaben sich keine kardialen sicherheitsrelevanten Befunde von klinischer Bedeutung, was darauf hinweist, dass Giotrif keine relevante Wirkung auf das QTcF-Intervall besitzt.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Giotrif in der First-Line-Linie wurden bei Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC (Adenokarzinom der Lunge) mit EGFR-Mutation (Stadium IIIB oder IV) im Rahmen einer globalen, randomisierten, multizentrischen, offenen Studie beurteilt (LUX-Lung 3; 1200.32). Die Teilnahme von Kaukasiern, Asiaten und anderen Ethnizitäten belief sich auf 26.4%, 72.2% bzw. 1.4%. Patienten, die zuvor keine systemische Therapie wegen ihres lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Tumors erhalten haben, wurden mit einer auf Polymerasekettenreaktion (PCR) basierenden Methode (TheraScreen: EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd) im Hinblick auf das Vorliegen von 29 verschiedenen EGFR-Mutationen getestet. Die Patienten (N=345) wurden per Randomisierung (2:1) einer Behandlung mit Giotrif 40 mg oral einmal täglich (N=230) oder mit bis zu 6 Zyklen Cisplatin/Pemetrexed (N=115) zugeteilt. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach EGFR-Mutationsstatus (L858R; Del 19; andere) und Rasse (asiatisch; nichtasiatisch). Eine Erhöhung der Dosis von Giotrif auf 50 mg war nach 21 Behandlungstagen erlaubt, sofern keine bzw. nur begrenzt arzneimittelbedingte unerwünschte Ereignisse aufgetreten sind (d.h. kein Durchfall, kein Hautausschlag, keine Stomatitis und/oder keine anderen arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignisse des CTCAE-Grads >1), eine vorschriftsgemässe Anwendung von Giotrif erfolgt ist und zuvor keine Dosisreduktion vorgenommen wurde.

Hinsichtlich des primären Endpunkts des progressionsfreien Überlebens (Progression Free Survival, PFS; unabhängige Bewertung, 221 Ereignisse) zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung des medianen PFS bei Patienten unter Giotrif gegenüber Patienten unter Chemotherapie (11,1 vs. 6,9 Monate). Beim Vergleich der präspezifizierten Subgruppe mit häufigen EGFR-Mutationen (L858R oder Del 19) fiel der PFS-Unterschied noch deutlicher aus (13,6 vs. 6,9 Monate). Der prozentuale Anteil von Patienten, die nach 12 Monaten noch lebten und keine Progression aufwiesen (PFS-Rate), betrug 46,5% bei Patienten unter Giotrif und 22% bei Patienten unter Chemotherapie in der gesamten Studienpopulation bzw. 51,1% vs. 21,4% in der Subgruppe von Patienten mit häufigen Mutationen.

Die Subgruppe von Patienten mit «anderen» (gelegentlichen) Mutationen war klein (N=37; 11%) und genetisch heterogen (10 verschiedene molekulare Subtypen mit ungleicher Verteilung zwischen den Behandlungsgruppen), weshalb der Wert und die Aussagekraft der gepoolten statistischen Analyse dieser Subgruppe begrenzt sind. Bei einigen Patienten mit gelegentlichen Mutationen wurden vereinzelt ein Ansprechen und eine anhaltende Krankheitsstabilität beobachtet.

Abbildung 1 zeigt die Kaplan-Meier-Kurve der primären PFS-Analyse. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 4 zusammenfassend dargestellt. Zum Zeitpunkt der primären Analyse betrug der Anteil an lebenden, progressionsfreien Patienten insgesamt 45 (20%), bei den mit Giotrif behandelten Patienten, und 3 (3%), bei den mit Chemotherapie behandelten Patienten.) Diese Patienten wurden in Abbildung 1 zensiert.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des PFS entsprechend einer unabhängigen Bewertung nach Behandlungsgruppe in der Studie LUX‑Lung 3 (Gesamtpopulation):

Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse der Behandlung mit Giotrif vs. Cisplatin/Pemetrexed (Studie LUX-Lung 3) auf Grundlage der primären Analyse mit Stand vom 9. Februar 2012 (Unabhängige Bewertung)

	Giotrif(N=230)	Cisplatin/Pemetrexed (N=115)	Hazard Ratio/Odds Ratio(95%-KI)p-Wert
PFS, Gesamte Studienpopulation
Monate (Median)	11,1	6,9	HR 0,58(0,43-0,78)0,0004
PFS-Rate nach 1 Jahr	46,5%	22%
PFS-Rate nach 18 Monaten	26,4%	8,6%
PFS, Patienten mit L858R- oder Del-19-Mutation¹
Monate (Median)	13,6	6,9	HR 0,47(0,34-0,65)<0,0001
PFS-Rate nach 1 Jahr	51,1%	21,4%
PFS-Rate nach 18 Monaten	28,6%	7,4%
Objektive Ansprechrate (CR+PR)²	56,1%	22,6%	OR 4,66(2,77-7,83)<0,0001
Krankheitskontrollrate (CR+PR+SD)²	90,0%	80,9%	OR 2,14(1,13-4,04)0,0189
Dauer des Ansprechens Monate (Median)	11,1	5,5	-
Gesamtüberleben (OS), Gesamte Studienpopulation
Monate (Median)³	28,2	28,2	HR 0,88(0,66-1,17)0,39

¹N=308 (Giotrif: 204, Cisplatin/Pemetrexed: 104)

² CR=complete response (vollständiges Ansprechen); PR=partial response (partielles Ansprechen); SD=stable disease (Krankheitsstabilität)

³ OS-Analyse vom Dezember 2013

Die Analyse des PFS durch die Prüfärzte führte zu ähnlichen Ergebnissen (medianes PFS 11,1 vs. 6,7 Monate, HR=0,49, p<0,0001) wie die unabhängige Bewertung. Die Wirkung auf das PFS in allen wichtigen Subgruppen, darunter Geschlecht, Alter, Rasse, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Status und Mutationstyp (L858R, Del 19), fiel sowohl bei Bewertung durch die Prüfärzte als auch bei der unabhängigen Bewertung vergleichbar aus. Auf Grundlage der Bewertung durch die Prüfärzte lag die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR) bei Patienten unter Giotrif im Vergleich zu Patienten unter Chemotherapie bei 69,1% vs. 44,3% und die Krankheitskontrollrate (Disease Control Rate, DCR) bei 90,0% vs. 82,6%. In der vordefinierten Subgruppe häufiger Mutationen (Del 19, L858R) für Giotrif (N=203) und Chemotherapie (N=104) betrug das mediane OS 31,6 Monate versus 28,2 Monate (HR=0,78, 95%‑KI (0,58; 1,06), p=0,1090).

In den vordefinierten Mutations-Subgruppen betrug das mediane OS mit GIOTRIF in der First-Line gegenüber einer Chemotherapie 33,3 Monate vs. 21,1 Monate (HR=0,54, [95%-KI 0,36-0,79], p=0,0015) bei Patienten mit Del19 (n=169) und 27,6 Monate vs. 40,3 Monate (HR=1,30, [95%-KI: 0,80-2,11], p=0,2919) bei Patienten mit L858R (n=138).

Der Nutzen bezüglich des PFS ging mit einer Besserung von krankheitsbedingten Symptomen einher, die anhand der Fragebögen zur Lebensqualität (QLQ-C30 und QLQ-LC13) der European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) beurteilt wurden. Giotrif verlängerte signifikant die Zeit bis zu einer Verschlechterung der präspezifizierten Symptome Husten (HR 0,6; p=0,0072) und Dyspnoe (HR 0,68; p=0,0145) um mehr als 7 Monate gegenüber Chemotherapie. Auch die Zeit bis zur Verschlimmerung von Schmerzen fiel unter Giotrif länger aus, wenngleich keine statistische Signifikanz erreicht wurde (HR 0,83; p=0,1913). Signifikant mehr Patienten unter Giotrif als Patienten unter Chemotherapie erfuhren eine Verbesserung von Dyspnoe (64% vs. 50%; p=0,0103). Ein Trend zugunsten von Giotrif zeigte sich in Bezug auf Schmerzen (59% vs. 48%; p=0,0513), wobei einzelne Schmerz-Items Signifikanz erreichten («Habe Schmerzen»: 56,0% vs. 40,0%; p=0,0095; «Schmerzen im Brustraum»: 51,0% vs. 37,0%; p=0,0184; «Schmerzen in Arm oder Schulter»: 41,0% vs. 26,0%; p=0,0103). Bei zahlenmässig mehr Patienten unter Giotrif zeigte sich eine Verbesserung des Hustens (67% vs. 60%; p=0,2444). Anhand des EORTC-Fragebogens QLQ-C30 wurden die mittleren Scores im Zeitverlauf für die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) gemessen. Die mittleren Scores im Zeitverlauf für die allgemeine Lebensqualität sowie den globalen Gesundheitsstatus fielen unter Giotrif signifikant besser aus als unter Chemotherapie. Die mittleren Scores waren in 3 von 5 Funktionsdomänen (körperlich, Rollenfunktion, kognitiv) signifikant besser, in den Domänen zur emotionalen und sozialen Funktion waren keine Unterschiede zu verzeichnen.

Pharmakokinetik

Absorption

Bei oraler Verabreichung von Giotrif wird nach etwa 2 bis 5 Stunden die maximale Konzentration (C_max) von Afatinib erreicht. Die mittleren C_max- und AUC_0-∞-Werte stiegen innerhalb des Dosisbereichs von 20 mg bis 50 mg Giotrif leicht überproportional zur Dosis an.

Wenn das Arzneimittel zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit verabreicht wird, ist die systemische Exposition von Afatinib gegenüber einer Verabreichung im Nüchternzustand um 50% (C_max) und 39% (AUC_0-∞) vermindert. Die populationspharmakokinetischen Daten aus klinischen Studien mit verschiedenen Tumortypen liessen eine durchschnittliche Verminderung der AUC_τ,ss um 26% erkennen, wenn innerhalb von 3 Stunden vor oder 1 Stunde nach der Einnahme von Giotrif Nahrung verzehrt wurde. Daher sollte über einen Zeitraum von mindestens 3 Stunden vor und mindestens 1 Stunde nach der Einnahme von Giotrif keine Nahrung aufgenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung» sowie «Interaktionen»). Nach der Anwendung von Giotrif Filmtabletten belief sich die mittlere relative Bioverfügbarkeit auf 92% (adjustiertes Verhältnis der geometrischen Mittel der AUC_0-∞) im Vergleich zur Lösung zum Einnehmen.

Distribution

Die in-vitro-Binding von Afatinib an menschliche Plasmaproteine beläuft sich auf etwa 95%. Die klinische Relevanz des in vitro beobachteten hohen Blut-Plasma-Verhältnisses inkl. der kovalenten Bindung von Afatinib an Hämoglobin und eventuell Myoglobin ist nicht bekannt.

Metabolismus

Enzymkatalysierte metabolische Reaktionen spielen bei Afatinib in vivo keine nennenswerte Rolle. Die wesentlichen zirkulierenden Metaboliten von Afatinib sind kovalente Proteinaddukte.

Elimination

Nach Verabreichung einer Lösung zum Einnehmen mit 15 mg Afatinib wurden 85,4% der Dosis in den Fäzes und 4,3% im Urin wiedergefunden. Bei 88% der wiedergefundenen Dosis handelte es sich um die Muttersubstanz Afatinib. Die scheinbare terminale Halbwertszeit beträgt 37 Stunden.

Steady-State-Konzentrationen von Afatinib im Plasma werden innerhalb von 8 Tagen einer Mehrfachgabe von Afatinib erreicht, die zu einer Akkumulation um das 2,77-Fache (AUC) bzw. 2,11-Fache (C_max) führt.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Weniger als 5% einer Einzeldosis Afatinib werden über die Nieren ausgeschieden.

Die Sicherheit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit von Giotrif wurden bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht speziell untersucht. Auf Grundlage von populationspharmakokinetischen Daten aus klinischen Studien mit verschiedenen Tumortypen dürfte bei Patienten mit leichter oder mittelstarker Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen» unten sowie «Dosierung/Anwendung»).

Beeinträchtigte Leberfunktion

Afatinib wird hauptsächlich biliär/über die Fäzes ausgeschieden. Probanden mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelstarker (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung wiesen nach einer Einzeldosis von 50 mg Giotrif eine ähnliche Exposition auf wie gesunde Freiwillige. Dies steht in Einklang mit den populationspharmakokinetischen Daten aus klinischen Studien mit verschiedenen Tumortypen (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen» unten). Bei Patienten mit leichter oder mittelstarker Leberfunktionsstörung dürfte daher keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Pharmakokinetik von Afatinib wurde bei Probanden mit starker (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Populationspharmakokinetische Analyse in besonderen Patientengruppen

Es wurde eine populationspharmakokinetische Analyse mit 927 Krebspatienten (764 Patienten mit NSCLC) durchgeführt, die eine Monotherapie mit Giotrif erhalten haben. Bei keiner der folgenden untersuchten Kovariablen wird eine Anpassung der Anfangsdosis für erforderlich gehalten:

Alter

Es konnte kein signifikanter Einfluss des Alters (Spanne: 28‑87 Jahre) auf die Pharmakokinetik von Afatinib festgestellt werden.

Körpergewicht

Die Plasmaexposition (AUC_τ,ss) war bei einem Patienten mit 42 kg Körpergewicht um 26% erhöht (2,5. Perzentile) und bei einem Patienten mit 95 kg Körpergewicht um 22% erniedrigt (97,5. Perzentile), jeweils im Verhältnis zu einem Patienten mit 62 kg Körpergewicht (medianes Körpergewicht der Patienten in der gesamten Patientenpopulation).

Geschlecht

Patienten weiblichen Geschlechts wiesen gegenüber Patienten männlichen Geschlechts eine 15% höhere Plasmaexposition auf (AUC_τ,ss, korrigiert nach Körpergewicht).

Rasse

Zwischen asiatischen und kaukasischen Patienten wurde kein statistisch signifikanter Unterschied der Pharmakokinetik von Afatinib beobachtet. Auch hinsichtlich der Pharmakokinetik bei amerikanisch-indianischen Patienten/Patienten alaskischer Abstammung oder schwarzen Patienten waren auf Grundlage der für diese Populationen nur begrenzt vorliegenden Daten keine Unterschiede erkennbar (6 bzw. 9 von 927 Patienten in die Analyse aufgenommen).

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Die Exposition gegenüber Giotrif steigt mit abnehmender Kreatinin-Clearance (KrCl) moderat an, d.h. bei einem Patienten mit einer KrCL von 60 oder 30 ml/min nahm die Afatinib-Exposition (AUC_τ,ss) um 13% bzw. 42% zu, und sie verminderte sich um 6% bzw. 20% bei einem Patienten mit einer KrCL von 90 oder 120 ml/min, jeweils gegenüber einem Patienten mit einer KrCL von 79 ml/min (mediane KrCL von Patienten in der analysierten gesamten Patientenpopulation).

Beeinträchtigte Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mittelstarker Leberfunktionsstörung, nachgewiesen durch abnorme Leberfunktionswerte, wurden keine signifikanten Veränderungen der Afatinib-Exposition beobachtet.

Sonstige Patientenmerkmale/intrinsische Faktoren

Sonstige Patientenmerkmale/intrinsische Faktoren, die mit einem signifikanten Einfluss auf die Afatinib-Exposition einhergingen, waren: ECOG-Performance-Score, Spiegel von Lactatdehydrogenase, alkalischer Phosphatase und Gesamtprotein. Die individuelle Effektgrösse dieser Kovariablen war klinisch nicht bedeutsam.

Raucheranamnese, Alkoholkonsum oder Vorliegen von Lebermetastasen hatte keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Afatinib.

Präklinische Daten

Die orale Verabreichung von Einzeldosen bei Mäusen und Ratten deutet auf eine relativ geringe akute Toxizität von Afatinib hin.

In Studien mit oraler Mehrfachgabe über bis zu 26 Wochen bei Ratten und 52 Wochen bei Minischweinen wurden die wesentlichen Wirkungen im Bereich von Haut (dermale Veränderungen, Epithelatrophie und Follikulitis bei Ratten), Gastrointestinaltrakt (Durchfall, Erosionen im Magen, Epithelatrophie bei Ratten und Minischweinen) und Urogenitaltrakt (bei Ratten und Minischweinen) festgestellt. Zum Teil traten diese Veränderungen bei relativen systemischen Expositionen unterhalb oder innerhalb des klinisch relevanten Bereichs auf. Ausserdem wurde bei beiden Spezies eine pharmakodynamisch vermittelte Epithelatrophie in verschiedenen Organen beobachtet.

Reproduktionstoxizität

Aufgrund seines Wirkmechanismus verfügt Giotrif über ein reproduktionstoxikologisches Potential.

Allerdings ergaben die mit Afatinib durchgeführten Studien zur embryofetalen Entwicklung bis hin zu maternalletalen Dosen keine Hinweise auf Teratogenität. Die festgestellten Veränderungen beschränkten sich auf Skelettanomalien in Form von unvollständiger Verknöcherung/unverknöcherten Elementen (Ratte) sowie auf Aborte, reduziertes Gewicht der Feten sowie viszerale und dermale Veränderungen (Kaninchen). Die jeweilige systemische Gesamtexposition (AUC) lag entweder leicht über (2,2-Faches bei Ratten) oder unter (0,3-Faches bei Kaninchen) den entsprechenden Werten bei Patienten.

Obwohl hohe Konzentrationen in der Plazenta von Ratten gemessen wurden, war der diaplazentare Transfer limitiert. Einzig zum Zeitpunkt Tmax konnten relevante Konzentrationen in der Leber von Rattenembryos gemessen werden.

Radioaktiv markiertes Afatinib, das Ratten an Tag 11 der Laktation oral verabreicht wurde, konnte in hohen Mengen in der Milch der Muttertiere nachgewiesen werden. Die durchschnittlichen Konzentrationen in der Milch lagen 1 Stunde und 6 Stunden nach der Applikation ungefähr um das 80- bzw. 150-Fache über der jeweiligen Konzentration im Plasma.

In einer Fertilitätsstudie an männlichen und weiblichen Ratten mit oralen Dosen bis zur maximal verträglichen Dosis wurde kein signifikanter Einfluss auf die Fertilität festgestellt. Die bei männlichen und weiblichen Ratten erreichte systemische Gesamtexposition (AUC_0-24) lag innerhalb oder unterhalb des bei Patienten beobachteten Bereichs (1,3-Faches bzw. 0,51-Faches).

Eine Studie an Ratten mit oraler Applikation bis zur maximal verträglichen Dosis ergab keinen signifikanten Einfluss auf die prä-/postnatale Entwicklung. Die Wirkungen beschränkten sich auf ein vermindertes Geburtsgewicht und eine reduzierte Gewichtszunahme der Nachkommen, jedoch ohne wesentliche Auswirkungen auf das Erreichen wichtiger Entwicklungsschritte, die sexuelle Reifung oder die Leistung in Verhaltenstests. Die höchste systemische Gesamtexposition (AUC_0-24), die weiblichen Ratten erreicht werden konnte, lag unterhalb der bei Patienten beobachteten Exposition (0,23-Faches).

Fototoxizität

Auf Basis der Ergebnisse des durchgeführten In-vitro-3T3-Fototoxizitätstestes wurde geschlussfolgert, dass Giotrif ein fototoxisches Potential aufweist.

Kanzerogenität

Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien mit Giotrif durchgeführt.

In einem Stamm des durchgeführten bakteriellen Mutagenitätstests (Ames) sowie bei zytotoxischen Konzentrationen im In-vitro-Chromosomenaberrationstest wurde eine schwach positive Reaktion auf Afatinib beobachtet. Da allerdings sowohl im Chromosomenaberrationstest in nicht-zytotoxischen Konzentrationen als auch im In-vivo-Mikrokerntest am Knochenmark, im In-vivo-Comet-Assay sowie in einem 4-wöchigen oralen In-vivo-Mutationstest an der Muta™-Maus kein mutagenes oder genotoxisches Potential nachgewiesen werden konnte, wird für Afatinib von keinem auf einem genotoxischen Mechanismus beruhendem karzinogenen Potential ausgegangen.