Zusammensetzung

Wirkstoff: Fingolimod.

Hilfsstoffe: Excip. pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln zu 0.5 mg Fingolimod (als Hydrochlorid).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Gilenya ist zur Behandlung von Patienten mit schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (MS) zur Reduzierung der Schubhäufigkeit und zur Verzögerung des Fortschreitens der Behinderung indiziert.

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Patientengruppen

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Gilenya beträgt eine Kapsel mit 0.5 mg einmal täglich oral, die mit oder ohne Nahrung eingenommen werden kann.

Wird eine Dosis ausgelassen, sollte die Behandlung mit der nächsten Dosis wie geplant fortgesetzt werden.

Für Empfehlungen zur Umstellung der Patienten von anderen krankheitsmodifizierenden Behandlungen und von anderen Immunsuppressiva auf Gilenya siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Vorherige Behandlung mit Immunsuppressiva oder immun-modulierenden Therapien». Die Dauer der Wirkung dieser Arzneimittel muss bedacht werden, um additive immusuppressive Effekte zu vermeiden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Vorherige Behandlung mit immunsuppressiven oder immun-modulierenden Therapien»).

Überwachung nach Erstgabe von Gilenya

Bei allen Patienten muss vor Behandlungsbeginn und am Ende der sechsstündigen Überwachungsphase ein 12-Kanal-EKG durchgeführt werden. Mindestens während 6 Stunden nach Einnahme der Erstdosis sollten alle Patienten mit stündlichen Messungen von Puls und Blutdruck auf Hinweise für Bradykardie sowie atrioventrikuläre Überleitungsstörungen überwacht werden. Die Möglichkeit einer kardiologischen Notfallbehandlung muss gegeben sein. Eine kontinuierliche Echtzeit-EKG Überwachung während dieser ersten sechs Stunden nach Erstgabe von Gilenya wird empfohlen.

Eine verlängerte kardiale Überwachung über die ersten sechs Stunden nach Therapiebeginn hinaus ist für bestimmte Patienten erforderlich (s. auch nachstehende «Tabellarische Zusammenfassung – Überwachung nach Erstgabe» in dieser Rubrik und unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Darüber hinaus liegt es in der Verantwortung des behandelnden Arztes zu entscheiden inwieweit ein Monitoring der Vitalparameter/des EKGs auch bei nachfolgenden Gaben erfolgen muss (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die folgende Tabelle fasst die Massnahmen zur kardialen Überwachung nach Ersteinnahme von Gilenya zusammen (s. auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Tabelle 1: Überwachung nach Erstgabe von Gilenya – Tabellarische Zusammenfassung

Bei allen Patienten
Sollte eine 6-stündige Überwachung auf Symptome einer Bradykardie sowie auf atrioventrikuläre Überleitungsstörungen wie folgt erfolgen: Stündliche Messungen von Puls und Blutdruck 12-Kanal-EKG vor Behandlungsbeginn und nach der 6-stündigen Überwachung Möglichkeit einer kardiologischen Notfallbehandlung Eine kontinuierliche (Echtzeit-) EKG-Überwachung wird empfohlen.

 

Bei Patienten mit Auffälligkeiten in den ersten 6 Stunden nach Ersteinnahme
Bei Auftreten von symptomatischen Bradyarrhythmien	ist der Patient nach der 6-stündigen Überwachungsphase bis zum vollständigen Abklingen der Symptome weiter zu überwachen.
Wenn die Herzfrequenz 6 Stunden nach Ersteinnahme den niedrigsten Wert erreicht,	sollte das kardiale Monitoring bis zur Erholung der Herzfrequenz, mindestens jedoch um 2 Stunden verlängert werden.
Wenn im EKG 6 Stunden nach der ersten Dosis einer der folgenden Befunde vorliegt: Herzfrequenz <45 Schläge pro Minute Persistierender neuer AV-Block 2.Grades oder höhergradiger AV-Block QTc-Intervall ≥500 ms Wenn folgender EKG-Befund zu jedwedem Zeitpunkt während der Überwachungsphase nach Ersteinnahme vorliegt: neu aufgetretener AV-Block 3. Grades	ist die Verlängerung des kardialen Monitorings mindestens über Nacht angezeigt.
Falls während der ersten Dosisgabe eine medikamentöse Behandlung Bradyarrhyhmie-bedingter Symptome erforderlich ist, sollte der Patient bzw. die Patientin in einer medizinischen Einrichtung über Nacht beobachtet werden. Bei der Gabe der zweiten Dosis sollte die initiale Überwachungsstrategie angewendet werden.

 

Bei Patienten mit kardialen Vorerkrankungen
Gilenya sollte für bestimmte Patientengruppen nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen die potentiellen Risiken überwiegt.
Für prädisponierte Patienten mit: bekannter ischämischer Herzkrankheit (einschliesslich Angina pectoris) Stauungsinsuffizienz zerebrovaskulärer Krankheit unkontrolliertem Bluthochdruck schwerer unbehandelter Schlafapnoe Sowie bei Patienten mit folgenden Erkrankungen in der Vorgeschichte: Myokardinfarkt Herzstillstand Rezidivierende Synkopen Symptomatische Bradykardie	sollte vor Behandlungsbeginn: ein Kardiologe konsultiert werden das geeignete kardiale Monitoring (mindestens über Nacht) festgelegt werden

 

Bei Patienten unter Herzfrequenz-verlangsamenden Therapie

Bei Patienten unter Betablockern Calciumkanalblockern (mit verlangsamender Wirkung auf die Herzfrequenz wie Verapamil, Dilitiazem, Ivabradin) anderen Substanzen, die die Herzfrequenz reduzieren (z.B. Digoxin, Azetylcholinesterasehemmer, Pilocarpin)

sollte, vor Behandlungsbeginn: ein Kardiologe konsultiert werden zwecks Prüfung, ob eine Umstellung des Arzneimittels auf eine Substanz ohne Herzfrequenz verlangsamende Wirkung bzw. verzögernde Wirkung auf die AV-Überleitung möglich ist. oder Falls eine Umstellung der Medikation nicht möglich ist, sollte das geeignete kardiale Monitoring, (inkl. kontinuierlichem EKG) mindestens über Nacht durchgeführt werden.

 

Bei Patienten mit QT-Intervall Verlängerungen
Bei Patienten mit: signifikanter QTc-Verlängerung (QTc >470 ms bei Frauen, QTc >450 ms bei Männern) vor Behandlungsbeginn zusätzlichen Risikofaktoren für das Auftreten einer QT-Verlängerung (wie z.B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie oder angeborenes Long-QT-Syndrom)	sollte vor Behandlungsbeginn: ein Kardiologe konsultiert werden und das geeignete kardiale Monitoring (inkl. kontinuierliches EKG-Monitoring mindestens über Nacht in einer medizinischen Einrichtung) festgelegt werden.

Spezielle Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Es stehen keine klinischen Daten zu Wirkung und Sicherheit bei Patienten mit Niereninsuffizienz zur Verfügung.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse A) sind keine Anpassungen der Gilenya-Dosis notwendig, jedoch sollte die Behandlung mit Vorsicht erfolgen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Leberfunktion» und «Pharmakokinetik»). Bei mittlerer (Child-Pugh-Klasse B) und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) soll Gilenya nicht verabreicht werden (s. «Kontraindikationen»).

Kinder und Jugendliche

Gilenya ist nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen indiziert (s. «Pharmakokinetik» und «Kontraindikationen»).

Ältere Patienten

Es liegen nur sehr limitierte klinische Daten für Patienten mit Multipler Sklerose im Alter von über 55 Jahren vor.

Ethnische Zugehörigkeit

Es sind keine Anpassungen der Gilenya-Dosis aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit notwendig (s. «Pharmakokinetik»).

Geschlecht

Es sind keine Anpassungen der Gilenya-Dosis aufgrund des Geschlechts notwendig (s. «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

• Patienten mit Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Schlaganfall/TIA, dekompensierter Herzinsuffizienz (stationär behandlungspflichtig), oder Herzinsuffizienz NYHA-Klasse III/IV in den vorangehenden sechs Monaten.
• Patienten mit schweren Herzrhythmusstörungen, die einer antiarrhythymischen Behandlung mit Klasse Ia und III Antiarrhythmika bedürfen, sollen nicht mit Gilenya behandelt werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen»).
• Patienten mit AV-Block 2. Grades vom Typ Mobitz II, oder AV-Block 3. Grades oder Sick-Sinus-Syndrom, sofern nicht Schrittmacher-versorgt
• Patienten mit QTc-Intervall ab 500 ms bei Baseline (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• Patienten mit mittlerer und schwerer Leberinsuffizienz/Leberzirrhose (entsprechend Child-Pugh-Klasse B und C) sowie einer akuten oder chronisch aktiven Hepatitis B Infektion sollen nicht mit Gilenya behandelt werden.
• Patienten mit bestehendem Makulaödem.
• Kinder und Jugendliche sollen nicht mit Gilenya behandelt werden.
• Gilenya ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bradyarrhythmie

Die Einleitung der Behandlung mit Gilenya bewirkt eine vorübergehende Verlangsamung der Herzfrequenz und kann zudem mit einer Verzögerung der atrioventrikulären Überleitung assoziiert sein (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakodynamik»). Nach der ersten Dosis beginnt sich die Herzfrequenz innerhalb einer Stunde zu verringern, wobei der niedrigste Wert innert den ersten 6 Stunden bzw. bei einigen Patienten innerhalb von 24 Stunden erreicht wird. Aus diesem Grund sollten nach der Ersteinnahme von Gilenya alle Patienten mindestens während den ersten 6 Stunden auf Symptome einer Bradykardie überwacht werden. Im weiteren Verlauf kehrt die Herzfrequenz bei kontinuierlicher Behandlung innerhalb eines Monats auf den Ausgangswert zurück (s. «Pharmakodynamik, Unterabschnitt «Herzfrequenz und Herzrhythmus»). Bei Patienten, die 0.5 mg Gilenya erhalten, verlangsamt sich die Herzfrequenz um etwa 8 Schläge pro Minute (/Min.). Selten wurden Herzfrequenzen unter 40/Min. festgestellt (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, bei denen eine Bradykardie auftrat, waren im Allgemeinen asymptomatisch, jedoch entwickelten einige Patienten leichte bis moderate Symptome wie Hypotension, Schwindel, Müdigkeit, Palpitationen und Schmerzen im Brustbereich, die üblicherweise innerhalb der ersten 24 Stunden der Behandlung wieder abklangen. Falls erforderlich, kann die Bradykardie mit der parenteralen Gabe von Atropin oder Isoprenalin behandelt werden.

Die Einleitung einer Behandlung mit Gilenya wurde mit verzögerter atrioventrikulärer (AV-) Überleitung in Verbindung gebracht, in der Regel als AV-Block ersten Grades (verlängertes PR-Intervall im Elektrokardiogramm). Weniger als 0.2% der Patienten, die 0.5 mg Gilenya erhielten, entwickelten einen atrioventrikulären Block zweiten Grades, üblicherweise vom Mobitz-Typ I (Wenckebach). Die Überleitungsanomalien waren meistens vorübergehend, asymptomatisch, erforderten in der Regel keine Behandlung und klangen innerhalb der ersten 24 Stunden der Behandlung wieder ab. Seit Markteinführung von Gilenya sind einzelne Fälle eines vorübergehenden, spontan abklingenden, kompletten AV-Blocks berichtet worden (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakodynamik»).

Kardiale Überwachungsmassnahmen bei Erstgabe (s. auch «Tabellarische Zusammenfassung unter Dosierung/Anwendung»).

Bei allen Patienten sollte ein 12-Kanal-EKG vor der ersten Dosisgabe und am Ende des 6-stündigen Beobachtungszeitraums erstellt werden. Zu Beginn der Behandlung mit Gilenya sollten alle Patienten über einen Zeitraum von 6 Stunden mit stündlichen Puls- und Blutdruckmessungen auf Symptome einer Bradykardie überwacht werden. Zudem wird eine kontinuierliche (Echtzeit-) EKG-Überwachung während der ersten sechs Stunden empfohlen.

Falls nach der Ersteinnahme symptomatische Bradyarrhythmien auftreten, sind angemessene Massnahmen zu ergreifen, und der Patient bzw. die Patientin ist über die sechsstündige Überwachungsphase hinaus weiter zu beobachten, bis die Symptome vollständig abgeklungen sind.

Falls ein Patient bzw. eine Patientin während des Beobachtungszeitraums nach der ersten Dosisgabe medikamentös behandelt werden muss, sollte er/sie über Nacht zur Beobachtung in einer medizinischen Einrichtung bleiben, und nach Gabe der zweiten Dosis Gilenya sollte die gleiche Überwachungsstrategie wie nach der ersten Dosis angewendet werden.

Falls am Ende der sechsstündigen Überwachungsphase nach Erstgabe die Herzfrequenz den niedrigsten Wert nach Dosisgabe erreicht (was darauf schliessen lässt, dass sich die maximale pharmakodynamische Wirkung auf das Herz noch nicht eingestellt hat), sollte die Überwachung bis zur Erholung der Herzfrequenz, jedoch um mindestens zwei Stunden, verlängert werden.

Darüber hinaus ist ein verlängertes kardiales Monitoring, jedoch mindestens über Nacht, bei Vorliegen eines der folgenden Kriterien angezeigt:

• neu aufgetretener AV-Block 3. Grades zu jedwedem Zeitpunkt während der Überwachungsphase nach Therapiebeginn
• Zum Zeitpunkt von 6 Stunden nach Therapiebeginn das Vorhandensein von:
  • Herzfrequenz <45 Schläge pro Minute
  • persistierender neuer AV-Block 2.Grades oder höhergradiger AV-Block
  • QTc-Intervall ≥500 ms.

Gilenya sollte in bestimmten Patientenpopulationen nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen die potentiellen Risiken überwiegt. Patienten mit bekannter ischämischer Herzkrankheit (einschliesslich Angina pectoris), Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, Stauungsinsuffizienz, Herzstillstand in der Vorgeschichte, zerebrovaskulärer Krankheit, einer Vorgeschichte mit rezidivierenden Synkopen und/oder symptomatischer Bradykardie, unkontrolliertem Bluthochdruck schwerer unbehandelter Schlafapnoe können eine Bradykardie gegebenenfalls schlecht tolerieren. Falls eine Behandlung mit Gilenya in Betracht gezogen wird, sollte vor Behandlungsbeginn ein Kardiologe konsultiert werden, um das geeignete kardiale Monitoring (mindestens über Nacht) festzulegen. (s. «Interaktionen»).

Für Patienten, die mit Betablockern, Calciumkanalblockern mit verlangsamender Wirkung auf die Herzfrequenz (beispielsweise Verapamil, Diltiazem oder Ivabradin) oder anderen Substanzen behandelt werden, die die Herzfrequenz reduzieren können (z.B. Digoxin, Azetylcholinesterasehemmern, Pilocarpin), ist die Erfahrung mit Gilenya begrenzt. Da die Einleitung der Behandlung mit Gilenya ebenfalls mit einer Verlangsamung der Herzfrequenz einhergeht (s. «Bradyarrhythmie»), kann es bei gleichzeitiger Anwendung dieser Substanzen während der Therapieeinleitung mit Gilenya zu einer schweren Bradykardie und Herzblock kommen. Wegen der potenziell additiven Wirkung auf die Herzfrequenz sollte bei Patienten, die gleichzeitig mit solchen Substanzen behandelt werden, generell von der Einleitung einer Behandlung mit Gilenya abgesehen werden. Falls eine Behandlung mit Gilenya in Erwägung gezogen wird, sollte ein Kardiologe konsultiert werden, um die Möglichkeit einer Umstellung auf Arzneimittel ohne verlangsamende Wirkung auf die Herzfrequenz bzw. verzögernde Wirkung auf die AV-Überleitung zu überprüfen bzw. die optimalen Überwachungsmassnahmen bei Therapieeinleitung festzulegen. Patienten, für die eine solche medikamentöse Umstellung nicht in Frage kommt, sollten mit kontinuierlichem EKG-Monitoring mindestens über Nacht überwacht werden (s. «Interaktionen»).

Falls die Gilenya-Therapie nach dem ersten Behandlungsmonat mehr als 2 Wochen unterbrochen wird, können sich die Auswirkungen auf die Herzfrequenz und die atrioventrikuläre Überleitung bei Fortsetzung der Behandlung erneut einstellen, so dass dieselben Vorsichtsmassnahmen wie bei der Erstgabe gelten. Während der ersten beiden Behandlungswochen werden nach einer Therapieunterbrechung von einem Tag oder mehr dieselben Vorsichtsmassnahmen wie bei der Erstgabe empfohlen; während der dritten und vierten Behandlungswoche werden nach einer Therapieunterbrechung von mehr als 7 Tagen dieselben Vorsichtsmassnahmen wie bei der Erstgabe empfohlen.

QT-Verlängerung

Bei einigen Patienten wurden unter Gilenya-Exposition Verlängerungen des QT-Intervalls beobachtet (Einzelne Patienten mit QTcF-Verlängerung zwischen 30 und 60 msec, keine QTcF-Verlängerung >60 msec und keine individuellen Werte von >500 msec). Patienten mit einem Risiko für eine QTc-Verlängerung wurden in den klinischen Studien nicht untersucht. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unklar.

Da die Einleitung einer Behandlung mit Gilenya die Herzfrequenz verringert und das QT-Intervall verlängert, ist die Behandlung mit Gilenya bei Patienten mit Baseline-QTc-Intervall ab 500 ms kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»). Falls bei folgenden Patientengruppen eine Behandlung mit Gilenya in Betracht gezogen wird, sollte ein Kardiologe konsultiert werden um das geeignete kardiale Monitoring (inkl. kontinuierlicher EKG- Überwachung mindestens über Nacht in einer medizinischen Einrichtung) festzulegen:

• Patienten mit signifikanter QTc-Verlängerung (QTc >470 ms bei Frauen, QTc >450 ms bei Männern) vor Behandlungsbeginn.
• Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren für das Auftreten einer QT-Verlängerung (wie z.B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie oder angeborenes Long-QT-Syndrom) (s. «Pharmakodynamik» und «Interaktionen»).

Eine Verlängerung des kardialen Monitorings ist mindestens über Nacht angezeigt bei Patienten mit einem QTc-Intervall ≥500 ms am Ende der sechsstündigen Überwachungsphase nach Therapiebeginn (s. «Dosierung/Anwendung»).

Gilenya wurde nicht untersucht bei Patienten mit Arrhythmien, die eine Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse Ia (z.B. Chinidin, Procainamid) oder Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol) benötigen. Antiarrhythmika der Klasse Ia und Klasse III sind unter anderem bei Bradykardie-Patienten mit Fällen von Torsades de Pointes in Zusammenhang gebracht worden. Da der Beginn einer Behandlung mit Gilenya die Herzfrequenz verringert, darf Gilenya nicht gemeinsam mit solchen Arzneimitteln verabreicht werden (s. «Kontraindikationen»).

Infektionen

Ein zentraler pharmakodynamischer Effekt von Gilenya ist eine dosisabhängige Reduktion der peripheren Lymphozytenzahl auf 20-30% des Baseline-Wertes infolge der reversiblen Speicherung von Lymphozyten in den lymphatischen Geweben (s. «Pharmakokinetik»).

Aufgrund der Auswirkungen von Gilenya auf das Immunsystem (s. «Pharmakokinetik») kann sich das Infektionsrisiko erhöhen (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Vor Einleitung einer Behandlung mit Gilenya sollte ein kürzlich durchgeführtes grosses Blutbild (d.h. innerhalb von 6 Monaten oder nach Abbruch einer früheren Therapie) vorhanden sein.

Zusätzlich wird empfohlen, das grosse Blutbild inklusive Differentialblutbild in Monat 3 und danach regelmässig - mindestens jährlich - während der Behandlung sowie bei Anzeichen einer Infektion zu kontrollieren. Bei einer bestätigten Gesamtlymphozytenzahl <0.1× 10⁹/l sollte die Behandlung bis zur Besserung pausiert werden. Bei einer Gesamtlymphozytenzahl <0.2× 10⁹/l sollten engmaschige Kontrollen des Differentialblutbildes mindestens alle 3 Monate erfolgen.

Patienten mit akuten oder chronisch aktiven Infekten sollten keine Therapie mit Gilenya beginnen (s. «Kontraindikationen») und mit einer Einleitung der Therapie bis zum Abklingen der Infektion abwarten.

Bei Patienten, die während der Therapie Anzeichen einer Infektion entwickeln, sind daher unverzüglich geeignete diagnostische und therapeutische Massnahmen anzuwenden, insbesondere auch bei Verdacht auf Vorliegen einer Infektion mit Viren der Herpesgruppe. Weil die Elimination von Fingolimod nach Therapieende bis zu zwei Monate dauern kann, muss die Überwachung hinsichtlich einer Infektion während dieses Zeitraums fortgeführt werden (s. nachstehenden Unterabschnitt: «Absetzen der Therapie»).

Aufgrund des Risikos additiver Auswirkungen auf das Immunsystem sollte eine gleichzeitige Anwendung von antineoplastischen, immunsupprimierenden oder immunmodulierenden Therapien nicht erfolgen. Spezifische Entscheidungen hinsichtlich der Dosierung und Dauer der Behandlung mit Corticosteroiden sind nach klinischem Ermessen zu treffen. In den klinischen Phase-III-Studien hatte ein begleitend zu Fingolimod applizierter kurzer Corticosteroidzyklus (bis zu 5 Tage je nach Studienprotokoll) im Placebovergleich keine Erhöhung der Infektionsgesamthäufigkeit zur Folge. Ausgehend von diesen Daten können in Kombination mit Gilenya kurze Corticosteroidzyklen (bis zu 5 Tage) durchgeführt werden (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Interaktionen»).

Patienten, die Gilenya erhalten, sind anzuhalten, Infektionssymptome ihrem Arzt zu melden. Entwickelt ein Patient eine schwer wiegende Infektion, sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit Gilenya in Betracht gezogen und vor der Fortsetzung der Therapie eine Nutzen-Risiko-Abwägung vorgenommen werden.

Impfung

Während der Einnahme von Gilenya und bis zu zwei Monate lang nach Absetzen der Behandlung kann die Wirksamkeit von Impfungen eingeschränkt sein (s. nachstehenden Unterabschnitt: «Absetzen der Therapie»). Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen ist zu vermeiden.

Vor der Behandlung mit Gilenya sind die Patienten hinsichtlich ihrer Immunität gegenüber Varizella (Windpocken) zu beurteilen. Es wird empfohlen, bei Patienten ohne ärztlich bestätigte Windpocken in der Krankengeschichte oder Nachweis eines vollen Impfzyklus mit einem Varizella-Impfstoff vor Einleitung der Gilenya-Therapie einen Test auf Antikörper gegen den Varizella-Zoster-Virus (VZV) durchzuführen. Bei antikörpernegativen Patienten wird vor Beginn der Behandlung mit Gilenya ein vollständiger Immunisierungszyklus mit Varizella-Impfstoff empfohlen (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung mit Gilenya soll erst einen Monat nach der Impfung begonnen werden, um eine volle Wirkung der Impfung zu gewährleisten.

Makulaödem

Bei 0.5% der mit 0.5 mg Gilenya behandelten Patienten wurde über Makulaödem (s. «Unerwünschte Wirkungen») mit oder ohne visuelle Symptome berichtet, das hauptsächlich in den ersten 3-4 Therapiemonaten auftrat. Vor Beginn und 3-4 Monate nach Beginn einer Therapie mit Gilenya muss eine augenärztliche Untersuchung mit Beurteilung des Augenhintergrundes, einschliesslich der Makula, durchgeführt werden. Alle 6 Monate sollte eine Visusuntersuchung durch den behandelnden Neurologen erfolgen. Wenn die Patienten zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Gilenya-Therapie über Sehstörungen klagen, sollte eine Untersuchung des Augenhintergrundes, einschliesslich der Makula, erfolgen. Patienten mit Diabetes mellitus oder Uveitis in der Krankengeschichte sowie Patienten mit einem Makulaödem in der Krankengeschichte sollten während ihrer Therapie mit Gilenya regelmässig ophthalmologisch untersucht werden (s. «Kontraindikationen»).

Leberfunktion

Kürzlich (d.h. während der letzten 6 Monate) gemessene Transaminase- und Bilirubin Spiegel sollten vor Einleitung einer Behandlung mit Gilenya vorhanden sein. Leberwerte sollen weiter 1, 3, 6, 9 und 12 Monate nach Beginn einer Therapie mit Gilenya bestimmt werden, im weiteren Verlauf sollen Leberwertuntersuchungen auch bei Fehlen von klinischen Symptomen periodisch erfolgen.

Eine Erhöhung der Leberwerte, insbesondere der Alanin-Aminotransaminases (ALT) trat unter der Behandlung mit Fingolimod auf. In klinischen Studien mit MS Patienten kam es zu einer Erhöhung der ALT um mehr als das 3-Fache der oberen Normgrenze (ONG) bei 8.0% (Placebo 1.9%). Ein Erhöhung um mehr als das 5-Fache der ONG trat in den klinischen Studien unter Fingolimod bei 1.8% auf (Placebo 0.9%) und die Behandlung wurde in diesen Fällen abgesetzt. Bei erneuter Exposition gegenüber Fingolimod traten bei einigen Patienten erneut erhöhte Lebertransaminasen-Werte auf, was auf einen Zusammenhang mit Fingolimod hindeutet.

Bei einem Nachweis von- Transaminasenerhöhungen (insbesondere ALT) um mehr als das 5-Fache der oberen Normgrenze (ONG) sollten engmaschige Kontrollen durchgeführt werden. Bei wiederholtem Nachweis von Transaminasenerhöhung (insbesondere ALT) um mehr als das 5-Fache der ONG sollte Gilenya abgesetzt werden und erst dann wieder mit Therapie begonnen werden, wenn sich die Werte normalisiert haben.

Die zusätzliche Einnahme potentiell lebertoxischer Medikamente/Substanzen (einschliesslich alkoholischer Getränke) sollte vermieden werden. Patienten mit einer Leberzirrhose und Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse B und C) sollten nicht mit Gilenya behandelt werden. Ebenso soll keine Behandlung von Patienten mit einer akuten oder chronisch aktiven Hepatitis B Infektion erfolgen, da die Gefahr einer Exazerbation der viralen Lebererkrankung besteht (s.a. «Kontraindikationen»).

Bei Patienten, die während der Behandlung Symptome entwickeln, welche auf eine Leberfunktionsstörung hinweisen, wie beispielsweise unerklärliches Erbrechen oder Gelbsucht, sind die Leberenzymwerte umgehend zu überprüfen, und Gilenya sollte abgesetzt werden, falls sich eine signifikante Leberschädigung bestätigt (s. «Unerwünschte Wirkungen», Unterabschnitt «Leberfunktion»). Die Wiederaufnahme der Therapie hängt davon ab, ob keine weitere Ursache für die Lebererkrankungen festgestellt werden konnte und aufgrund des Nutzens der Wiederaufnahme der Therapie gegenüber dem Risiko des Wiederauftretens der Leberfunktionsstörung.

Blutdruck

In klinischen Studien zu MS zeigten Patienten, die mit Fingolimod 0.5 mg behandelt wurden, einen durchschnittlichen Anstieg des systolischen Blutdrucks um etwa 3 mmHg und um etwa 1 mmHg des diastolischen Drucks, der erstmals ca. 1 Monat nach Behandlungsbeginn festzustellen war und während der Behandlung anhielt. Der Blutdruck sollte während der Behandlung mit Gilenya regelmässig kontrolliert werden.

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom

In klinischen Studien und im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung ist in Zusammenhang mit der 0.5-mg-Dosis über seltene Fälle des posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) berichtet worden (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Zu den berichteten Symptomen zählten plötzliches Auftreten starker Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, veränderter Geisteszustand, Sehstörungen und Krämpfe. Die Symptome eines PRES sind in der Regel reversibel, können sich aber zu einem ischämischen Schlaganfall oder einer zerebralen Hämorrhagie weiterentwickeln. Eine verzögerte Diagnose und Behandlung kann zu chronischen neurologischen Folgeschäden führen. Bei Verdacht auf PRES darf Gilenya nicht weiter angewendet werden.

Lungenfunktion

Eine dosisabhängige Reduktion von FEV₁ und DLCO-Werten (Diffusionskapazität) wurde bereits im ersten Monat nach Therapiebeginn mit Gilenya beobachtet, wobei die Werte danach stabil reduziert blieben. Nach 24-monatiger Therapie betrug die Reduktion des erwarteten FEV₁ in Prozent der Basiswerte 2.7% für Fingolimod 0.5 mg und 1.2% für Placebo verglichen mit Baseline. Für DLCO betrugen die Reduktionen verglichen mit Baseline nach 24-monatiger Therapie 3.3% für Fingolimod 0.5 mg und 2.7% für Placebo. Die Veränderungen von FEV₁ erscheinen nach Abbrechen der Therapie reversibel. Es gibt nur beschränkten Daten über die Reversibilität der DLCO V