Januvia Filmtabl 25 Mg 28 Stk - Schweiz[瑞士药品]

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Januvia Filmtabl 25 Mg 28 Stk

2016-04-29 18:07:45 来源: 作者: 【大中小】浏览:433次评论:0条

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Sitagliptin.

Hilfsstoffe: Mikrokristalline Cellulose, wasserfreies Calciummonohydrogen-phosphat, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat und Natriumstearylfumarat.

Der Filmüberzug enthält: Polyvinylalkohol, Polyethylenglykol (Macrogol), Talk, Titandioxid (E171), rotes Eisenoxid (E172) und gelbes Eisenoxid (E172).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten mit 25 mg, 50 mg oder 100 mg Sitagliptin als Sitagliptinphosphat-Monohydrat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Diabetes mellitus Typ 2

Wenn der Blutzuckerspiegel durch Diät und vermehrte körperliche Aktivitäten ungenügend gesenkt werden kann:

als Monotherapie
in Kombination mit Metformin oder einem Sulfonylharnstoff bei Patienten, bei denen mit Metformin oder einem anderen oralen Antidiabetikum keine ausreichenden Kontrolle der Glykämie erreicht wird.
in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff, wenn sich mit der Kombination dieser beiden Wirkstoffe keine ausreichende Glykämiekontrolle erzielen lässt.

Wenn der Blutzuckerspiegel durch Diät und vermehrte körperliche Aktivität und Insulin alleine nicht ausreichend gesenkt werden kann: In Kombination mit Insulin (mit oder ohne Metformin).

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosierung von Januvia beträgt einmal täglich 100 mg als Monotherapie oder als Kombinationstherapie zusammen mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff, zusammen mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin (mit oder ohne Metformin). Januvia kann mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.

Wenn Januvia zusammen mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin angewendet wird, empfiehlt es sich, die Dosis des Sulfonylharnstoffs oder des Insulins tiefer anzusetzen, um das Risiko einer durch den Sulfonylharnstoff oder das Insulin induzierten Hypoglykämie zu vermindern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», In Verbindung mit Arzneimitteln, welche Hypoglykämie hervorrufen können).

Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz

Für Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance [CrCl] ≥50 ml/min, entsprechend etwa einem Serumkreatininspiegel von ≤150 µmol/l bei Männern und ≤133 µmol/l bei Frauen) ist keine Dosisanpassung von Januvia nötig.

Für Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (CrCl ≥30 bis <50 ml/min, entsprechend etwa einem Serumkreatininspiegel von >150 bis ≤265 µmol/l bei Männern und >133 bis ≤221 µmol/l bei Frauen), beträgt die Dosis von Januvia 50 mg einmal täglich.

Für Patienten mit starker Niereninsuffizienz (CrCl <30 ml/min, entsprechend etwa einem Serumkreatininspiegel von >265 µmol/l bei Männern und >221 µmol/l bei Frauen) oder für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die eine Hämo- oder Peritonealdialyse benötigen, beträgt die Dosis von Januvia 25 mg einmal täglich. Januvia kann ohne Berücksichtigung des Zeitpunktes der Dialyse eingenommen werden.

Da die Dosierung entsprechend der Nierenfunktion anzupassen ist, sollte die Nierenfunktion vor Therapiebeginn mit Januvia und danach in regelmässigen Abständen beurteilt werden.

Anwendung bei Patienten mit Leberinsuffizienz

Für Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz muss die Dosis nicht angepasst werden. Januvia wurde bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz nicht untersucht.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Für die Verwendung von Januvia bei Patienten unter 18 Jahren sind keine Daten vorhanden. Die Anwendung von Januvia bei Kindern und Jugendlichen wird deshalb nicht empfohlen.

Anwendung bei älteren Patienten

Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig.

Kontraindikationen

Januvia ist kontraindiziert bei Patienten, die auf den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe dieses Arzneimittels überempfindlich reagieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Überempfindlichkeitsreaktionen und «Unerwünschte Wirkungen», Erfahrungen seit der Markteinführung).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Januvia sollte bei Patienten mit Diabetes Typ 1 oder für die Behandlung der diabetischen Ketoazidose nicht verwendet werden.

Pankreatitis

Nach Markteinführung wurden bei Patienten unter Sitagliptin Fälle von akuter Pankreatitis beobachtet, inklusive tödlich und nicht tödlich verlaufene Fälle von hämorrhagischer oder nekrotisierender Pankreatitis (siehe «Unerwünschte Wirkungen», Erfahrungen seit der Markteinführung). Die Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden: persistierende, schwere Abdominalschmerzen. Die Besserung der Pankreatitis wurde nach Absetzen von Sitagliptin beobachtet. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollte die Behandlung mit Januvia und anderen potentiell verdächtigen Arzneimitteln gestoppt werden.

Niereninsuffizienz

Januvia wird renal ausgeschieden. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz sowie bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die eine Hämodialyse benötigen, wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung», Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz und «Pharmakokinetik», Niereninsuffizienz).

In Verbindung mit Arzneimitteln, welche Hypoglykämie hervorrufen können

In klinischen Studien mit Januvia als Monotherapie und als Bestandteil einer Kombinationstherapie mit Wirkstoffen, die nicht mit Hypoglykämie assoziiert sind (z.B Metformin oder PPARγ Agonisten (Thiazolidindione)), war die Häufigkeit einer Hypoglykämie in Zusammenhang mit der Einnahme von Januvia etwa gleich gross wie diejenige bei Patienten, die Plazebo einnahmen.

Es ist bekannt, dass Antidiabetika vom Typ der Sulfonylharnstoffe oder Insuline Hypoglykämien verursachen können. Deshalb kann bei Anwendung dieser Substanzen in Kombination mit Januvia eine Reduktion der Insulin- bzw. Sulfonylharnstoff-Dosierung notwendig sein.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Es gibt Berichte nach Markteinführung über schwerwiegende Ueberempfindlichkeitsreaktionen in Patienten, die mit Januvia behandelt wurden. Diese Reaktionen beinhalten Anaphylaxie, Angioödem und exfoliative Hautveränderungen einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom. Diese Reaktionen traten innerhalb der ersten 3 Monate nach Beginn der Behandlung mit Januvia auf, einige sogar nach der ersten Dosis. Da diese Ereignisse aus einer Population unbekannter Grösse stammen, ist es im allgemeinen nicht möglich, verlässliche Angaben bezüglich Häufigkeit zu machen. Falls eine Hypersensitivitätsreaktion vermutet wird, sollte die Therapie mit Januvia abgesetzt werden (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen», Erfahrungen seit der Markteinführung).

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score 7 bis 9), erhöhten sich, nach Einnahme einer einzelnen 100 mg Dosis Januvia, die durchschnittlichen AUC- und C_max-Werte von Sitagliptin um ca. 21% bzw. 13% im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe. Diese Unterschiede werden als klinisch nicht relevant angesehen. Eine Dosisanpassung von Januvia ist für Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz nicht notwendig.

Es existieren keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score >9). Sitagliptin wird hauptsächlich durch die Nieren eliminiert. Bei schwerer Leberinsuffizienz wird deshalb kein klinisch relevanter Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin erwartet. Trotzdem ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Januvia bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.

Anwendung bei älteren Patienten

In klinischen Studien waren die Sicherheit und Wirksamkeit von Januvia bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ähnlich wie bei jüngeren Patienten (<65 Jahre). Eine altersspezifische Dosisanpassung ist nicht notwendig. Ältere Patienten leiden öfter unter Niereninsuffizienz; wie bei anderen Patienten kann eine Dosisanpassung bei mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz notwendig sein (siehe «Dosierung/Anwendung», Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz).

Andere

In kontrollierten klinischen Studien an gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Sitagliptin im Allgemeinen gut vertragen. Bei einer Dosis von 800 mg Januvia wurden in einer Studie minimale Erhöhungen des QT-Intervalls beobachtet, die jedoch als klinisch nicht relevant erachtet werden. Es existieren keine Daten für Dosen über 800 mg beim Menschen. Es wurden keine spezifischen Studien bei Patienten mit QT-Intervallverlängerung (z.B. Patienten mit langem QT-Syndrom) durchgeführt oder bei Patienten die Sitagliptin in Kombination mit Substanzen erhielten, die ihrerseits das QT-Intervall verlängern.

Interaktionen

In pharmakologischen Interaktionsstudien zeigte Sitagliptin keine klinisch signifikante Beeinflussung der Pharmakokinetik folgender Arzneimittel: Metformin, Rosiglitazon, Glyburid, Simvastatin, Warfarin und orale Kontrazeptiva. Basierend auf diesen Daten hemmt Sitagliptin die CYP-Isozyme CYP3A4, 2C8 und 2C9 nicht. Basierend auf in vitro Daten wird ebenfalls nicht erwartet, dass Sitagliptin CYP2D6, 1A2, 2C19 oder 2B6 hemmt oder CYP3A4 induziert.

Die wiederholte Verabreichung von Metformin zweimal täglich zusammen mit Sitagliptin führte bei Patienten mit Diabetes Typ 2 zu keiner bedeutenden Änderung der Pharmakokinetik von Sitagliptin.

Bei Patienten mit Diabetes Typ 2 wurden populationspharmakokinetische Analysen durchgeführt. Dabei konnte kein Hinweis auf eine klinisch relevante Beeinflussung der Pharmakokinetik von Sitagliptin durch andere, bei Typ-2-Diabetikern häufig eingesetzte Arzneimittel festgestellt werden. Hierzu zählten: Cholesterin senkende Arzneimittel ( z.B. Statine, Fibrate, Ezetimibe), Thrombozytenaggregationshemmer (z.B. Clopidogrel), Antihypertonika (z.B. ACE-Hemmer, Angiotensinrezeptorblocker, Betablocker, Calciumkanalblocker, Hydrochlorothiazid), Analgetika und nichtsteroidale Antiphlogistika (z.B. Naproxen, Diclofenac, Celecoxib), Antidepressiva (z.B. Bupropion, Fluoxetin, Sertralin), Antihistaminika (z.B. Cetirizin), Protonenpumpenhemmer (z.B. Omeprazol, Lansoprazol) und Arzneimittel gegen erektile Dysfunktion (z.B. Sildenafil).

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Sitagliptin und Digoxin war ein leichter Anstieg der Fläche unter der Kurve (AUC, 11%) sowie der durchschnittlichen maximalen Plasmakonzentration (C_max, 18%) von Digoxin zu beobachten. Diese Veränderungen scheinen klinisch nicht signifikant zu sein. Patienten, die Digoxin einnehmen, sollten entsprechend überwacht werden. Eine Dosisanpassung von Digoxin oder Januvia wird nicht empfohlen.

Bei gleichzeitiger Verabreichung einer einmaligen, oralen 100 mg Dosis Januvia und einer einmaligen, oralen 600 mg Dosis Cyclosporin, einem potenten Inhibitor des p-Glykoproteins, waren die AUC und C_max von Sitagliptin ca. 29% bzw. 68% erhöht. Die beobachteten Veränderungen der Pharmakokinetik von Sitagliptin werden als nicht klinisch signifikant eingestuft. Eine Dosisanpassung von Januvia bei gleichzeitiger Verabreichung von Cyclosporin oder anderen p-Glykoprotein-Inhibitoren (z.Bsp. Ketokonazol) wird nicht empfohlen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Sitagliptin war weder bei Ratten mit oralen Dosen bis 250 mg/kg, noch bei Kaninchen, denen bis 125 mg/kg während der Organogenese verabreicht wurde (bis zum 32- bzw. 22-fachen der Humanexposition, basierend auf der empfohlenen täglichen Dosis von 100 mg/Tag für den erwachsenen Menschen) teratogen (Siehe «Präklinische Daten»).

Es wurden keine adäquaten und streng kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen durchgeführt; deshalb ist die Sicherheit von Januvia für schwangere Frauen nicht bekannt. Die Einnahme von Januvia wird, wie diejenige anderer oraler Antidiabetika, bei Schwangerschaft nicht empfohlen.

Verwendung während der Stillzeit

Sitagliptin wird in der Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden wird. Deshalb sollte Januvia von stillenden Frauen nicht eingenommen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien über die Auswirkungen von Januvia auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es wird jedoch erwartet, dass Januvia die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen nicht beeinflusst.

Unerwünschte Wirkungen

In kontrollierten klinischen Studien wurde Januvia im Allgemeinen gut vertragen, sowohl als Monotherapie als auch als Kombinationstherapie. Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Wirkungen waren ähnlich häufig wie unter Plazebo.

In klinischen Studien wurde die Sicherheit von Januvia bei mehr als 3200 Patienten eva luiert, ein Teil davon bis zu 2 Jahren.

In vier plazebokontrollierten klinischen Studien, wovon drei Studien 24 Wochen und eine Studie 18 Wochen dauerte, wurden 1082 Patienten einmal täglich mit Januvia 100 mg behandelt und 778 Patienten erhielten Plazebo. Bei Patienten, die 100 mg Januvia erhielten, gab es keine arzneimittelbedingten unerwünschten Wirkungen mit einer Häufigkeit von ≥1%.

In einer gepoolten Analyse der oben genannten Studien war die Hypoglykämierate (unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung des Prüfarztes) bei Patienten, die mit Januvia behandelt wurden, ähnlich wie bei Einnahme von Plazebo (100 mg Januvia 1.2%; Plazebo 0.9%).

In dieser Analyse wurden alle als «Hypoglykämie» bezeichneten Nebenwirkungen berücksichtigt, d.h. auch solche, die nicht durch eine Blutzuckerbestimmung bestätigt wurden.

Die Häufigkeit gastrointestinaler Beschwerden bei Patienten, die mit Januvia bzw. Plazebo behandelt wurden, lag bei: abdominale Schmerzen (Januvia 2.3%; Plazebo 2.1%), Nausea (1.4%, 0.6%), Erbrechen (0.8%, 0.9%) und Diarrhö (3.0%, 2.3%).

In einer klinischen Studie war das Sicherheitsprofil bei 588 Patienten, die mit 100 mg Januvia zusätzlich zur bestehenden Metformintherapie bis zu einem Jahr behandelt wurden, generell ähnlich wie in den oben genannten plazebokontrollierten Studien.

In allen Studien wurden alle als «Hypoglykämie» bezeichneten Nebenwirkungen berücksichtigt, d.h. auch solche, die nicht durch eine Blutzuckerbestimmung bestätigt wurden.

Add-on-Kombination mit einem Sulfonylharnstoff: In einer 24-wöchigen, plazebokontrollierten Studie mit 100 mg Januvia in Kombination mit Glimepirid oder mit Glimepirid und Metformin (Januvia, N = 222; Plazebo, N = 219) war Hypoglykämie (Januvia 9.5%; Plazebo 0.9%) die einzige arzneimittelbedingte unerwünschte Reaktion, die bei ≥1% der Patienten unter Januvia festgestellt wurde und die häufiger war als bei Patienten unter Plazebo.

Kombinationstherapie mit Metformin: In einer 24-wöchigen, plazebokontrollierten Studie mit 100 mg Sitagliptin in Kombination mit 1000 mg oder 2000 mg Metformin täglich bei Patienten die mit Diät und Bewegung unzureichend behandelt waren, wurden folgende arzneimittelbedingten unerwünschten Reaktionen festgestellt (berücksichtigt sind unerwünschte Reaktionen, über die bei ≥1% der Patienten unter Sitagliptin plus Metformin (N = 372) berichtet wurde und die häufiger waren als bei Patienten unter Metformin allein (N = 364)): Diarrhö (Sitagliptin plus Metformin, 3.5%; Metformin, 3.3%), Dyspepsie (1.3%; 1.1%), Flatulenz (1.3%; 0.5%), Erbrechen (1.1%; 0.3%) und Kopfschmerzen (1.3%; 1.1%). Die Häufigkeit von Hypoglykämie belief sich bei Patienten unter Sitagliptin in Kombination mit Metformin auf 1.1% und bei Patienten unter Metformin allein auf 0.5%.

Add-on Kombination mit Insulin: In einer 24-wöchigen, plazebokontrollierten Studie mit 100 mg Januvia in Kombination mit einer stabilen Dosis Insulin (mit oder ohne Metformin), wurden folgende unerwünschte Reaktionen, welche bei ≥1% der Patienten unter Januvia (N = 322) und häufiger als unter Plazebo (N = 319) vorkamen, festgestellt: Hypoglykämie (Januvia 15.5%; Plazebo 7.8%), Influenza (4.0%; 3.8%) und Kopfschmerz (2.8%; 0.9%). Bei diesen Häufigkeitsangaben wurden alle Nebenwirkungen berücksichtigt, unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch die Prüfärzte. Insbesondere bei den Hypoglykämieraten ist zu berücksichtigen, dass alle Patienten neben Sitagliptin oder Plazebo auch mit Insulin behandelt wurden, teils zusätzlich mit Metformin. In einer anderen 24-wöchigen Studie mit Patienten, die während einer Intensivierung des Insulins (mit oder ohne Metformin) Januvia als Add-on-Therapie erhielten, waren die unerwünschten Wirkungen, die bei ≥1% der mit Januvia behandelten Patienten (N=329) festgestellt wurden und häufiger waren als bei mit Placebo behandelten Patienten (N=329): Obstipation (Januvia, 1.5%; Placebo, 0.9%), Diarrhö (5.2%; 3.3%), Erbrechen (2.7%; 1.5%), peripheres Ödem (2.1%; 1.2%), Zellulitis (1.2%; 0.9%), Zystitis (1.2%; 0.0%), Pharyngitis (1.5%; 1.2%), Infektion der oberen Atemwege (4.6%; 1.8%), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (1.2%; 0.9%), Schwindelgefühl (1.5%; 1.2%), Husten (2.7%; 1.8%) und Hypertonie (1.8%; 1.5%). Bei diesen Häufigkeitsangaben wurden alle unerwünschten Wirkungen berücksichtigt, unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch die Prüfärzte. Zudem lag die Hypoglykämie-Inzidenz bei 25.2% für mit Januvia und Insulin (mit oder ohne Metformin) behandelte Patienten und bei 36.8% für Patienten unter Placebo und Insulin (mit oder ohne Metformin).

Pankreatitis: In einer gepoolten Analyse von 19 doppelblinden Studien an 10'246 Patienten randomisiert für 100 mg Sitagliptin täglich (N = 5429) oder entsprechende Kontrolle (aktiv oder Placebo) (N = 4817) war die Inzidenz einer akuten Pankreatitis in jeder Gruppe 0.1 pro 100 Patientenjahre (für Sitagliptin 4 Patienten mit einem Ereignis in 4708 Patientenjahren; für die Kontrolle 4 Patienten mit einem Ereignis in 3942 Patientenjahren) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Pankreatitis).

Erfahrungen seit der Markteinführung

Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung seit der Markteinführung wurden ausserdem beim alleinigen Gebrauch von Januvia und/oder zusammen mit anderen antihyperglykämischen Substanzen unerwünschte Reaktionen festgestellt (da diese Reaktionen auf freiwilliger Basis aus einer Population unbekannter Grösse gemeldet wurden, können deren Häufigkeit und der Kausalzusammenhang mit dem Arzneimittel generell nicht zuverlässig geschätzt werden):

Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Hautausschlag, Urtikaria, kutane Vaskulitis und exfoliative Hautveränderungen, einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Überempfindlichkeitsreaktionen); akute Pankreatitis einschliesslich hämorrhagische Pankreatitis mit fatalem und nicht-fatalem Ausgang und nekrotisierende Pankreatitis (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»); Verschlechterung der Nierenfunktion einschliesslich akutes Nierenversagen (in gewissen Fällen ist Dialyse erforderlich); Infektionen des oberen Respirationstraktes, Nasopharyngitis; Obstipation, Erbrechen; Kopfschmerzen; Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen; Pruritus.

Laborwerte

Die Häufigkeit von unerwünschten Reaktionen mit Bezug auf die Laborwerte war bei Patienten unter 100 mg Januvia und Patienten unter Plazebo vergleichbar.

In den klinischen Studien wurde eine geringe Erhöhung der Leukozytenwerte (ca. 200 Zellen/µl im Vergleich zu Plazebo; mittlerer Ausgangswert der Leukozytenwerte ca. 6600 Zellen/µl) beobachtet, und zwar aufgrund einer Erhöhung der Neutrophilen. Diese Beobachtung wurde in den meisten, aber nicht in allen Studien gemacht. Diese Veränderungen der Laborparameter werden als klinisch nicht relevant betrachtet.

Während der Behandlung mit Januvia wurden keine klinisch signifikanten Änderungen bei den Vitalfunktionen oder beim EKG (einschliesslich QT-Intervall) beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Andere).

Überdosierung

In kontrollierten klinischen Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Sitagliptin allgemein gut vertragen.

Bei einer Dosis von 800 mg Sitagliptin wurden in einer Studie minimale Erhöhungen des QT-Intervalls beobachtet, die jedoch als klinisch nicht relevant erachtet wurden.

Es existieren keine Daten für Dosen über 800 mg in klinischen Studien.

In Phase I-Studien mit multipler Verabreichung von Sitagliptin bis zu 600 mg täglich während bis zu 10 Tagen und 400 mg täglich während bis zu 28 Tagen, wurden klinisch keine dosisabhängigen, unerwünschten Reaktionen beobachtet.

Im Fall einer Überdosierung ist es angemessen, die üblichen unterstützenden Massnahmen zu ergreifen, wie z.Bsp. die Entfernung von noch nicht aufgenommenem Material aus dem Magen-Darm-Trakt, die klinische Überwachung (einschliesslich EKG) und falls nötig die Einleitung einer unterstützenden Therapie.

Sitagliptin ist mässig dialysierbar. In klinischen Studien wurden ca. 13.5% der Dosis während einer 3- bis 4-stündigen Hämodialyse entfernt. Eine längere Hämodialyse kann in Erwägung gezogen werden, falls es klinisch sinnvoll ist. Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin mittels Peritonealdialyse dialysierbar ist.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A10BH01

Wirkungsmechanismus

Januvia gehört zu einer Klasse oraler Antidiabetika, den Dipeptidylpeptidase-4- (DPP-4-) Inhibitoren, welche die Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Diabetes Typ 2 verbessern, indem sie die Konzentrationen der aktiven Inkretine erhöhen. Inkretine, einschliesslich GLP-1 (Glucagon-like Polypeptide-1) und GIP (Glucose-dependent insulinotropic Peptide), werden während des ganzen Tages aus dem Darm freigesetzt und deren Konzentrationen werden durch die Einnahme von Nahrung erhöht. Die Inkretine sind Teil eines endogenen Systems, das bei der physiologischen Regulierung der Glukosehomöostase beteiligt ist. Wenn der Blutzucker normal oder erhöht ist, fördern GLP-1 und GIP die Insulinsynthese und die Insulinfreisetzung aus den Betazellen im Pankreas durch intrazelluläre Signale mit Hilfe von cyclischem AMP. Die Behandlung mit GLP-1 oder mit DPP-4-Inhibitoren in Tiermodellen des Diabetes Typ 2 hat gezeigt, dass die Empfindlichkeit der Betazellen auf Glukose verbessert und die Biosynthese und Freisetzung von Insulin stimuliert wird. Bei höheren Insulinkonzentrationen ist die Glukoseaufnahme des Gewebes erhöht. Zusätzlich erniedrigt GLP-1 die Glukagonsekretion aus den Alphazellen im Pankreas. Erniedrigte Glukagonkonzentrationen, zusammen mit höheren Insulinkonzentrationen, führen zu einer verminderten Glukoseproduktion in der Leber, was wiederum zu einer Erniedrigung des Blutzuckers führt. Die Wirkungen von GLP-1 und GIP sind glukoseabhängig: wenn der Blutzucker tief ist, stimuliert GLP-1 weder die Insulinfreisetzung noch die Suppression der Glukagonsekretion. Sowohl GLP-1 als auch GIP verstärken die Insulinsekretion, wenn der Blutzuckerspiegel über der Normalkonzentration liegt. GLP-1 beeinträchtigt die normale Glukagonreaktion bei einer Hypoglykämie nicht. Die Aktivität von GLP-1 und GIP wird durch das DPP-4-Enzym geregelt, das die Inkretine schnell hydrolysiert und in inaktive Substanzen umwandelt. Sitagliptin verhindert die Hydrolyse der Inkretine durch DPP-4, wobei die Plasmakonzentrationen der aktiven Formen von GLP-1 und GIP erhöht werden. Durch die Konzentrationserhöhung der aktiven Inkretine steigert Sitagliptin die Insulinfreisetzung und erniedrigt die Glukagonkonzentrationen in einer glukoseabhängigen Weise. Bei Diabetes Typ 2-Patienten mit Hyperglykämie führen diese Veränderungen der Insulin- und Glukagonkonzentrationen zu einer geringeren Konzentration des Hämoglobins A_1c (HbA_1c) sowie tieferen postprandialen und Nüchtern-Blutzuckerspiegeln. Dieser glukoseabhängige Mechanismus unterscheidet sich vom Wirkmechanismus der Sulfonylharnstoffe, welcher auch bei niedrigen Blutzuckerspiegeln eine Insulinfreisetzung bewirkt, was sowohl bei Diabetikern als auch bei Gesunden zu Hypoglykämie führen kann. Sitagliptin ist ein potenter und stark selektiver Inhibitor des Enzyms DPP-4 und hemmt in therapeutischen Konzentrationen die nah verwandten Enzyme DPP-8 und DPP-9 nicht.

Klinische Wirksamkeit

Klinische Studien

An den Studien nahmen rund 4700 Patienten mit Diabetes Typ 2 teil, randomisiert in sieben doppelblinden, plazebokontrollierten klinischen Phase III-Studien, die durchgeführt wurden, um die Wirkung von Sitagliptin auf die Blutzuckerkontrolle zu beurteilen. Komorbiditäten wie Dyslipidämie und Hypertonie waren bei den untersuchten Patienten häufig und mehr als 50% waren übergewichtig (BMI ≥30 kg/m²). An diesen Studien nahmen Weisse, Lateinamerikaner, Schwarze, Asiaten und Angehörige anderer Rassen und ethnischer Gruppen teil. Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei etwa 55 Jahren.

Bei Patienten mit Diabetes Typ 2 bewirkte die Behandlung mit Januvia eine gegenüber Plazebo klinisch signifikante Verbesserung von Hämoglobin A_1c (HbA_1c), Nüchtern-Plasmaglukose (Fasting Plasma Glukose, FPG) und der Glukosekonzentration 2 Stunden postprandial (postprandiale Glukose, PPG). Januvia verbesserte die glykämische Kontrolle als Monotherapie und in der Kombination in klinischen Studien bis zu 2 Jahren.

Klinische Monotherapiestudien

Insgesamt 1262 Patienten mit Diabetes Typ 2 und inadäquater Blutzuckereinstellung (HbA_1c 7% bis 10%) mit Diät und Bewegung nahmen an zwei doppelblinden, plazebokontrollierten Studien während 18 Wochen beziehungsweise 24 Wochen teil, um die Wirksamkeit und Sicherheit der Monotherapie mit Januvia zu beurteilen.

Die Behandlung mit täglich 100 mg Januvia erzielte signifikante Verbesserungen bei HbA_1c, FPG (Fasting Plasma Glucose) und 2-Stunden-Wert der PPG (Tabellen 1 und 2) im Vergleich zu Plazebo. Die Verbesserung der HbA_1c-Werte gegenüber Plazebo wurde nicht beeinflusst durch Geschlecht, Alter, Rasse, vorangegangene blutzuckersenkende Therapie, BMI-Ausgangswert oder HOMA-IR (Standardindex der Insulinresistenz). Patienten, deren Diabetesdiagnose noch nicht so weit zurücklag (<3 Jahre) oder Patienten mit einem höheren HbA_1c-Ausgangswert, zeigten eine stärkere HbA_1c-Reduktion. In beiden Studien bewirkte Januvia im Vergleich zu Plazebo eine signifikante FPG-Reduktion nach 3 Wochen, dem ersten Zeitpunkt, an dem die FPG gemessen wurde. Die Wirkung von Januvia auf die Lipid-Endpunkte war ähnlich derjenigen von Plazebo. Die beobachtete Häufigkeit von Hypoglykämien bei mit Januvia behandelten Patienten war vergleichbar mit derjenigen bei Patienten unter Plazebo.