Zusammensetzung

Wirkstoff: Daclatasvirum ut daclatasviri hydrochloridum.

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Lactosum anhydricum, Cellulosum microcristallinum, Carmellosum natricum conexum, Silicii dioxidum (E551), Magnesii stearas.

Filmüberzug: Hypromellosum, Macrogolum 400, Color.: Titanii dioxidum (E171), Indigocarminum (E132), Ferrum oxydatum flavum (E172).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 60 mg und 30 mg Daclatasvir.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Daklinza wird in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der chronischen Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) Genotyp 1, 3 oder 4 bei Erwachsenen angewendet (siehe auch «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Eigenschaften/Wirkungen»).

Zur spezifischen Aktivität gegen die verschiedenen HCV-Genotypen, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Eigenschaften/Wirkungen».

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Daklinza sollte durch einen Arzt eingeleitet und überwacht werden, der in der Behandlung der chronischen Hepatitis C erfahren ist.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Daklinza beträgt 60 mg 1× täglich zur oralen Einnahme, mit oder ohne Mahlzeit. Die Filmtablette soll nicht zerbrochen werden.

Daklinza muss in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der chronischen Hepatitis C angewendet werden. Vor Beginn der Therapie mit Daklinza soll auch die Fachinformation des Kombinations-Arzneimittels bzw. der Kombinations-Arzneimittel konsultiert werden.

Die empfohlenen Behandlungsschemata für die Kombinationstherapie mit Daklinza sowie die entsprechende Behandlungsdauer sind in Tabelle 1 enthalten (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Eigenschaften/Wirkungen»).

Tabelle 1: Empfohlene Behandlungsschemata und Behandlungsdauer für die Kombinationstherapie mit Daklinza
HCV-Genotyp und Patientenpopulation	Arzneimittel	Behandlungsdauer
Therapienaive Patienten mit HCV vom Genotyp 1 ohne Zirrhose	Daklinza + Sofosbuvir	12 Wochen.
Vorbehandelte Patienten mit HCV vom Genotyp 1 ohne Zirrhose	Daklinza + Sofosbuvir	24 Wochen.
Genotyp 3	Daklinza + Sofosbuvir	12 Wochen
Genotyp 4	Daklinza + Peginterferon alfa + Ribavirin	24 Wochen Daklinza in Kombination mit 24-48 Wochen Peginterferon alfa und Ribavirin. Wenn der Patient keine nachweisbaren HCV-RNA-Titer sowohl in Woche 4 als auch in Woche 12 hat, sollten alle 3 Arzneimittel insgesamt 24 Wochen angewendet werden. Wenn der Patient keine nachweisbaren HCV-RNA-Titer erreicht, jedoch nicht in Woche 4 und in Woche 12, sollte Daklinza nach 24 Wochen abgesetzt werden, aber die Behandlung mit Peginterferon alfa und Ribavirin für eine Gesamtdauer von 48 Wochen weitergeführt werden.

Die Dosis von Ribavirin bei Anwendung in Kombination mit Daklinza ist abhängig vom Körpergewicht (1000 mg bei <75 kg bzw. 1200 mg bei ≥75 kg) und sollte in zwei Teildosen aufgeteilt werden (morgens und abends); Einnahme jeweils in Kombination mit einer Mahlzeit.

Dosierungsempfehlungen für Begleitmedikationen

Für Dosierungsempfehlungen mit Begleitmedikationen: siehe Kapitel «Interaktionen».

Dosierungsanpassung, Unterbrechung und Abbruch der Behandlung

Eine Dosierungsanpassung von Daklinza zum Management von unerwünschten Wirkungen wird nicht empfohlen.

Wenn eine der Komponenten des Behandlungsschemas aufgrund von unerwünschten Wirkungen abgesetzt werden muss, darf Daklinza nicht als Monotherapie oder allein in Kombination mit Ribavirin angewendet werden.

Wird Daklinza in Kombination mit Peginterferon alfa angewendet und eine schwerwiegende unerwünschte Wirkung tritt auf, die möglicherweise im Zusammenhang mit diesem Arzneimittel steht, sollte die Peginterferon-alfa-Dosis reduziert oder Peginterferon alfa abgesetzt werden. Weitere Informationen zur Dosisreduktion und/oder zum Absetzen von Peginterferon alfa sind der Fachinformation zu entnehmen.

Wenn bei einem Patienten eine schwerwiegende unerwünschte Wirkung auftritt, die möglicherweise mit Ribavirin in Zusammenhang steht, sollte die Ribavirin-Dosis angepasst oder, sofern angemessen, das Präparat ganz abgesetzt werden, bis die unerwünschte Wirkung abgeklungen ist bzw. sich abgeschwächt hat. Tabelle 2 enthält Richtlinien für Dosisänderungen und das Absetzen der Behandlung auf der Grundlage der Hämoglobinwerte und des kardialen Status des Patienten.

Tabelle 2: Richtlinien zur Änderung der Ribavirin-Dosis bei gleichzeitiger Anwendung mit Daklinza

Laborwerte	Ribavirin-Dosis auf 600 mg/Tag reduzieren, wenn:	Ribavirin absetzen, wenn:
Hämoglobin bei Patienten ohne Herzerkrankung	<10 g/dl	<8,5 g/dl
Hämoglobin bei Patienten mit stabiler Herzerkrankung in der Anamnese	Verringerung des Hämoglobins um ≥2 g/dl innerhalb von 4 Wochen während der Behandlung	<12 g/dl, trotz 4-wöchiger Gabe der reduzierten Dosis

Wenn die Anwendung von Ribavirin aufgrund der Laborwerte oder klinischer Manifestationen ausgesetzt worden ist, kann versucht werden, die Behandlung mit 600 mg Ribavirin pro Tag wieder aufzunehmen und die Dosis dann auf 800 mg pro Tag zu erhöhen. Es wird jedoch nicht empfohlen, die Ribavirin-Gabe wieder bis auf die ursprünglich verordnete Dosis (1'000 mg bis 1'200 mg täglich) zu erhöhen.

Es existieren keine Regeln betreffend Abbruch der antiviralen Behandlung (Stopp-Regeln) mit Daklinza in Kombination mit Sofosbuvir.

Abbruch der Behandlung bei Patienten mit ungenügendem virologischen Ansprechen unter Therapie mit Daklinza, Peginterferon alfa und Ribavirin: Bei Patienten mit ungenügendem virologischen Ansprechen wird ein Abbruch der Behandlung empfohlen. Die Schwellenwerte der HCV RNA für das Absetzen der Behandlung sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3: Regeln betreffend Abbruch der Behandlung (Stopp-Regeln) von Daklinza in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin bei Patienten mit ungenügendem virologischen Ansprechen
HCV RNA	Massnahme
Behandlungswoche 4:>1000 IE/ml	Daklinza, Peginterferon alfa und Ribavirin absetzen
Behandlungswoche 12:≥25 IE/ml	Daklinza, Peginterferon alfa und Ribavirin absetzen
Behandlungswoche 24:≥25 IE/ml	Peginterferon alfa und Ribavirin absetzen (die Behandlung mit Daklinza ist in Woche 24 beendet)

Versäumte Einnahme

Eine versäumte Dosis Daklinza sollte sobald wie möglich innerhalb von 20 Stunden eingenommen werden. Später als 20 Stunden nach dem geplanten Einnahmezeitpunkt sollte die versäumte Dosis jedoch ausgelassen werden, und die nächste Einnahme sollte zum geplanten Zeitpunkt erfolgen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten: Keine Dosisanpassung von Daklinza erforderlich bei Patienten ≥65 Jahre (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche: Daklinza wird bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit für diese Patientengruppe ist bisher nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.

Nierenfunktionsstörung: Keine Dosisanpassung von Daklinza erforderlich bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (siehe auch «Pharmakokinetik»). Aufgrund erhöhter Daclatasvir-Spiegel mit unbekannter klinischer Relevanz wird aber eine vorsichtige Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung empfohlen.

Konsultieren Sie auch die Fachinformationen für Sofosbuvir, Peginterferon alfa und Ribavirin zur Verwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen.

Leberfunktionsstörung: Es liegen nicht genügend klinische Daten vor, um die Anwendung von Daklinza bei Patienten mit HCV Genotyp 1 und Zirrhose zu unterstützen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Wirksamkeit und Sicherheit»). Bei Patienten mit HCV Genotyp 3 und kompensierter Zirrhose (Child Pugh A) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Für Patienten mit moderater (Child-Pugh B, Score 7-9) oder schwerer (Child-Pugh C, Score ≥10) Leberfunktionsstörung liegen keine klinischen Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit aus kontrollierten klinischen Studien vor (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Pharmakokinetik»).

Konsultieren Sie die Fachinformation zu Peginterferon alfa und Ribavirin. Beide Arzneimittel sind bei Patienten mit nicht kompensierter Zirrhose (Child-Pugh-Klasse-B oder -C) kontraindiziert.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Daclatasvir oder einen der Hilfsstoffe.

Koadministration mit starken Induktoren von CYP 3A4 und P-gp (P-Glykoprotein-Transporter), da dies zu einer geringeren Exposition und Wirksamkeitsverlust von Daklinza führen kann. Solche Wirkstoffe sind u.a. Phenytoin, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, systemisches Dexamethason und das pflanzliche Mittel Johanniskraut (Hypericum perforatum).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Daklinza darf nicht als Monotherapie angewendet werden, sondern muss stets in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der chronischen HCV-Infektion verabreicht werden (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).

Behandlung von Patienten mit den HCV-Genotypen 2, 5, 6

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Daklinza in Kombination mit Sofosbuvir bei Patienten mit anderen HCV-Genotypen als Genotyp 1 oder 3 sind nicht nachgewiesen. Es können keine Behandlungsempfehlungen gegeben werden.

Die Anwendung von Daklinza in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin bei Patienten mit anderen HCV-Genotypen als Genotyp 4 ist nicht empfohlen.

Faktoren, welche das Ansprechen beeinträchtigen

In einer klinischen Studie mit Daklinza und Sofosbuvir bei Patienten mit einer HCV Genotyp 3 Infektion, welche 12 Wochen ohne Ribavirin behandelt wurden, wurden geringere SVR-Raten bei Patienten mit kompensierter Zirrhose oder mit einem NS5A-Y93H Polymorphismus zu Behandlungsbeginn (Baseline) beobachtet als bei Patienten ohne Zirrhose oder NS5A-Y93H Polymorphismus (Baseline); siehe «Eigenschaften/Wirkungen».

Für HCV Genotyp 1b Patienten mit einem NS5A-Y93H Polymorphismus (Baseline), welche mit einer Kombination von Daklinza und Asunaprevir (ein in der Schweiz nicht zugelassener HCV Proteaseinhibitor) behandelt wurden, wurde ein vermindertes Potential für das Erreichen der SVR12 festgestellt. Bei Patienten mit einer HCV Genotyp 1 Infektion ohne Zirrhose, welche mit Daklinza und Sofosbuvir behandelt wurden, hatte das Vorhandensein eines NS5A Polymorphismus (Baseline), welcher mit einer geringeren Empfindlichkeit für Daclatasvir assoziiert ist, jedoch keinen Effekt auf die SVR-Raten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen: Resistenz in klinischen Studien»).

Interaktionen mit anderen Arzneimitteln

Die Koadministration mit Daklinza kann die Konzentrationen anderer Arzneimittel beeinflussen bzw. andere Arzneimittel können die Konzentration von Daclatasvir beeinflussen (siehe auch «Kontraindikationen» sowie «Interaktionen»).

Schwere Bradykardie und Herzblock

Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden bei Kombinationstherapie von Daklinza mit Sofosbuvir und gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron (mit oder ohne andere Arzneimittel, welche die Herzfrequenz senken) beobachtet. Der Mechanismus ist unbekannt.

Die gleichzeitige Anwendung von Amiodaron war während der klinischen Entwicklung von Sofosbuvir mit direkt wirkenden antiviralen Arzneimitteln (DAAs) eingeschränkt. Die aufgetretenen Fälle waren potenziell lebensbedrohend. Daher sollte Amiodaron nur bei Patienten unter Daklinza plus Sofosbuvir angewendet werden, wenn alternative antiarrhythmische Behandlungen nicht vertragen werden oder kontraindiziert sind.

Wenn die Anwendung von Amiodaron unbedingt erforderlich ist, sollte zunächst ein alternatives HCV-Therapieregime in Betracht gezogen werden. Wenn solche Alternativen nicht möglich erscheinen, sollten die Patienten zu Beginn der Behandlung mit Amiodaron und Daklinza in Kombination mit Sofosbuvir mindestens 48 Stunden in einem Spital kontinuierlich überwacht werden. Die weitere Überwachung sollte individuell mit einem Kardiologen abgestimmt werden.

Aufgrund der langen Halbwertszeit von Amiodaron sollte eine angemessene Überwachung auch bei Patienten durchgeführt werden, bei welchen Amiodaron in den letzten paar Monaten abgesetzt wurde und die eine Therapie mit Daklinza in Kombination mit Sofosbuvir beginnen sollen.

Alle Patienten, die Daklinza plus Sofosbuvir in Kombination mit Amiodaron (mit oder ohne andere Arzneimittel, welche die Herzfrequenz senken) erhalten, sollten ebenfalls über die Symptome einer Bradykardie und eines Herzblocks informiert und angewiesen werden, bei deren Auftreten umgehend ärztlichen Rat einzuholen (siehe auch «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen».

Lebererkrankung

Es liegen nicht genug klinische Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vor, um die Anwendung von Daklinza bei Patienten mit HCV Genotyp 1 und Zirrhose zu unterstützen (siehe «Klinische Wirksamkeit und Sicherheit»).

Erneute Behandlung, mit Daklinza

Die Wirksamkeit von Daklinza als Komponente eines Wiederbehandlungsschemas für die Therapie bei Patienten, die bereits mit einem NS5A-Inhibitor vorbehandelt wurden, ist nicht nachgewiesen.

Gemeinsame Anwendung mit anderen direkt wirkenden antiviralen Arzneimitteln gegen HCV

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Daklinza in Kombination mit Sofosbuvir bei Patienten mit HCV Genotyp 1 oder 3 und in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin bei Patienten mit HCV Genotyp 4 sind nachgewiesen. Sicherheit und Wirksamkeit einer Anwendung von Daklinza zusammen mit anderen antiviralen Arzneimitteln wurden nicht nachgewiesen und daher kann eine entsprechende Anwendung nicht empfohlen werden.

Schwangerschaft und Empfängnisverhütung

Daklinza sollte nicht angewendet werden während der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Empfängnisverhütung verwenden. Eine hochwirksame Empfängnisverhütung sollte auch nach Ende der Behandlung mit Daklinza noch während 5 Wochen fortgeführt werden (siehe auch «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Wenn Daklinza in Kombination mit Ribavirin angewendet wird, gelten die Kontraindikationen und Warnhinweise für Ribavirin. Bei allen Tierarten, denen Ribavirin verabreicht wurde, wurden signifikante teratogene und/oder embryotoxische Wirkungen nachgewiesen. Deshalb muss mit äusserster Vorsicht darauf geachtet werden, bei Patientinnen und bei Partnerinnen männlicher Patienten eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Für Hinweise zur Schwangerschaft und Empfängnisverhütung bei Behandlungsschemata mit Ribavirin und Peginterferon alfa, siehe auch die Fachinformationen dieser Arzneimittel.

Fertilität

Es sind keine Daten über die Auswirkungen von Daclatasvir auf die Fertilität beim Menschen verfügbar. Bei Ratten wurde kein Effekt auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität beobachtet, jedoch minimale Effekte auf gewisse männliche Reproduktionsorgane und die Spermienqualität (siehe auch «Präklinische Daten»).

Patienten mit Organtransplantaten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Daklinza zur Behandlung der HCV-Infektion bei Patienten vor, während oder nach einer Leber- oder einer anderen Organtransplantation wurde nicht nachgewiesen, es liegen keine Daten vor.

Koinfektion mit HCV/HIV und HCV/HBV

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Daklinza zur Behandlung der HCV-Infektion bei Patienten mit einer HIV- oder HBV-Koinfektion wurde nicht nachgewiesen, es liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten

Die klinischen Daten bei Patienten ≥65 Jahre sind begrenzt. Die klinischen Studien mit Daklinza in Kombination mit Sofosbuvir oder in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin zeigten keine Unterschiede in den Ansprechraten von älteren und jüngeren Patienten.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Daklinza bei pädiatrischen Patienten wird nicht empfohlen (siehe auch «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Hinweis für Patienten mit Lactoseintoleranz

Daklinza Filmtabletten enthalten Lactose (60 mg Tablette: 116 mg Lactose; 30 mg Tablette: 58 mg Lactose). Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

Interaktionspotential mit anderen Arzneimitteln

Daclatasvir ist ein Substrat von CYP 3A4 und von P-gp.

Starke oder moderate Induktoren von CYP 3A4 und P-gp können die Plasmaspiegel und die Wirksamkeit von Daclatasvir vermindern. Die Koadministration mit starken Induktoren von CYP 3A4 und P-gp ist kontraindiziert (siehe auch «Kontraindikationen»). Die Koadministration von Daklinza mit moderaten Induktoren von CYP 3A4 und P-gp sollte vermieden werden. Im Falle moderater Induktoren, für welche der Effekt auf Daklinza in einer Studie untersucht wurde, wird eine Dosisanpassung von Daklinza empfohlen (siehe nachstehend «Tabellarische Übersicht zu den Interaktionen zwischen Daklinza und anderen Arzneimitteln»).

Starke Inhibitoren von CYP 3A4 können die Plasmaspiegel von Daclatasvir erhöhen. Die Koadministration von Daklinza mit moderaten und starken CYP 3A4 Inhibitoren sollte nur erfolgen, falls dies unbedingt erforderlich ist. In diesem Fall wird bei Koadministration von Daklinza mit manchen starken Inhibitoren von CYP 3A4 eine Dosisanpassung von Daklinza empfohlen (siehe auch nachstehend «Tabellarische Übersicht zu den Interaktionen zwischen Daklinza und anderen Arzneimitteln»).

Bei Koadministration mit Arzneimitteln, welche vorwiegend die Aktivität von P-gp hemmen (und nicht gleichzeitig starke Inhibitoren von CYP 3A4 sind), wird eine leicht erhöhte Exposition von Daclatasvir erwartet.

Daclatasvir ist ein Inhibitor von P-gp, den Organo-Anion-Transporter-Polypeptiden (OATP) 1B1 und 1B3 und dem Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP). Die Anwendung von Daklinza kann die systemische Exposition von Arzneimitteln, die Substrate von P-gp, OATP 1B1/1B3 oder BCRP sind, erhöhen. Dies kann die therapeutische Wirksamkeit und die unerwünschten Wirkungen solcher Arzneimittel verlängern bzw. verstärken. Vorsicht ist geboten bei Arzneimitteln mit einem engen therapeutischen Fenster (siehe auch nachstehend «Tabellarische Übersicht zu den Interaktionen zwischen Daklinza und anderen Arzneimitteln»).

Ausserdem inhibierte Daclatasvir in in vitro Studien OCT1, OCT2 und BSEP. Die klinische Relevanz wurde nicht im Rahmen von klinischen Interaktionsstudien untersucht. Die Anwendung von Daklinza könnte die systemische Exposition von Arzneimitteln, die Substrate dieser Transporter sind, erhöhen.

Daclatasvir ist ein sehr schwacher Induktor von CYP 3A4 und bewirkte eine 13%ige Verminderung der Exposition von Midazolam. Eine Dosisanpassung von gleichzeitig verabreichten CYP 3A4-Substraten erscheint nach derzeitigem Wissensstand nicht erforderlich.

Siehe auch die Fachinformationen des Kombinations-Arzneimittels bzw. der Kombinations-Arzneimittel in Bezug auf deren Interaktionen.

Tabellarische Übersicht zu den Interaktionen zwischen Daklinza und anderen Arzneimitteln

Tabelle 4 enthält Informationen aus Interaktionsstudien mit Daclatasvir, inkl. klinischer Empfehlungen bei nachgewiesenen oder möglicherweise relevanten Arzneimittel-Interaktionen (es sind nicht alle Interaktionen in der Tabelle enthalten). Eine klinisch relevante Konzentrationserhöhung ist mit «↑» dargestellt und eine klinisch relevante Reduktion mit «↓». Eine klinisch irrelevante Veränderung ist mit «↔» bezeichnet. Soweit vorhanden, sind die Quotienten der geometrischen Mittel mit dem 90%-Konfidenzintervall in Klammern angegeben.

Die Studien wurden, soweit nicht anders erwähnt, bei gesunden erwachsenen Probanden durchgeführt; es existieren keine Interaktionsstudien in der pädiatrischen Population.

Tabelle 4: Zusammenfassung der Interaktionen zwischen Daklinza und anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach Therapiegebiet	Interaktion			Empfehlungen zur Koadministration
ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL, HCV
Nukleotidanaloge Polymerase-Inhibitoren
Sofosbuvir 400 mg 1× tägl. (Daclatasvir 60 mg 1× tägl.) Die Studie wurde bei Patienten mit chronischer HCV-Infektion durchgeführt.	↔ Daclatasvir *AUC: 0,95 (0,82; 1,10)Cmax: 0,88 (0,78; 0,99)Cmin: 0,91 (0,71; 1,16) ↔ GS-331007 **AUC: 1,0 (0,95; 1,08)Cmax: 0,8 (0,77; 0,90)Cmin: 1,4 (1,35; 1,53) * Daclatasvir wurde mit Daten aus 3 Studien mit Daclatasvir 60 mg 1× tägl. in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin verglichen. ** GS-331007 ist der im Kreislauf befindliche aber pharmakologisch inaktive Hauptmetabolit des Prodrugs Sofosbuvir.			Keine Dosisanpassung von Daklinza oder Sofosbuvir erforderlich.
Protease-Inhibitoren
Boceprevir	Interaktion nicht untersucht. zu erwarten, da Boceprevir CYP 3A4 inhibiert:↑ Daclatasvir			Daklinza soll aufgrund fehlender Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit nicht in Kombination mit Boceprevir angewendet werden.
Simeprevir 150 mg 1× tägl. (Daclatasvir 60 mg 1× tägl.)	↑ Daclatasvir AUC: 1,96 (1,84; 2,10)Cmax: 1,50 (1,39; 1,62)Cmin: 2,68 (2,42; 2,98) ↑ SimeprevirAUC: 1,44 (1,32; 1,56)Cmax: 1,39 (1,27; 1,52)Cmin: 1,49 (1,33; 1,67) Wahrscheinlicher Mechanismus:Inhibition von CYP 3A4 und P-gp (geringfügig) durch Simeprevir und BCRP-Inhibition durch Daclatasvir; eine Inhibition von P-gp und OATP 1B1 durch Daclatasvir kann auch mitwirken.			Die klinische Relevanz dieser Interaktion ist nicht vollständig bekannt. In derzeit laufenden Studien wird eine passende Dosis von Daclatasvir gesucht. Bei Patienten mit chronischer HCV Infektion, welche Daklinza 30 mg einmal täglich mit Simeprevir erhielten, waren die Daclatasvir-Plasmakonzentrationen tiefer als bei denjenigen Patienten mit einer Dosis von 60 mg einmal täglich ohne Koadministration von Simeprevir.
Telaprevir 500 mg alle 12 h (Daclatasvir 20 mg 1× tägl.)	↑ DaclatasvirAUC: 2,32 (2,06; 2,62)Cmax: 1,46 (1,28; 1,66) ↔ TelaprevirAUC: 0,94 (0,84; 1,04)Cmax: 1,01 (0,89; 1,14)			Daklinza soll aufgrund fehlender Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit nicht in Kombination mit Telaprevir angewendet werden.
Telaprevir 750 mg alle 8 h (Daclatasvir 20 mg 1× tägl.)	↑ Daclatasvir AUC: 2,15 (1,87; 2,48)Cmax: 1,22 (1,04; 1,44) ↔ TelaprevirAUC: 0,99 (0,95; 1,03)Cmax: 1,02 (0,95; 1,09) CYP 3A4-Inhibition durch Telaprevir.
Andere antivirale Arzneimittel, HCV
Peginterferon alfa180 µg 1× wöchentlich + Ribavirin 1000 mg oder 1200 mg/Tag in 2 geteilten Dosen (Daclatasvir 60 mg 1× tägl.) Die Studie wurde bei Patienten mit chronischer HCV-Infektion durchgeführt.	↔ Daclatasvir AUC: ↔ *Cmax: ↔ *Cmin: ↔ * ↔ Peginterferon alfaCmin: ↔ *↔ RibavirinAUC: 0,94 (0,80; 1,11)Cmax: 0,94 (0,79; 1,11)Cmin: 0,98 (0,82; 1,17) * Die PK-Parameter von Daclatasvir, welches in dieser Studie in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin angewendet wurde, waren ähnlich wie die Parameter in einer Studie, in der HCV-infizierte Patienten eine 14-tägige Monotherapie mit Daclatasvir erhielten. Die PK-Talspiegel von Peginterferon alfa waren bei Patienten unter Behandlung mit Peginterferon alfa, Ribavirin und Daclatasvir ähnlich wie bei Patienten, die Peginterferon alfa, Ribavirin und Placebo erhielten.			Keine Dosisanpassung von Daklinza, Peginterferon alfa oder Ribavirin erforderlich.
ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL, HIV oder HBV
Protease-Inhibitoren
Atazanavir 300 mg/ Ritonavir 100 mg 1× tägl. (Daclatasvir 20 mg 1× tägl.)	↑ DaclatasvirAUC*: 2,10 (1,95; 2,26)Cmax*: 1,35 (1,24; 1,47)Cmin*: 3,65 (3,25; 4,11) Inhibition von CYP 3A4 durch Ritonavir. Inhibition von CYP 3A4 durch Atazanavir. * Resultate sind auf die Dosis von 60 mg normiert				Auf der Grundlage dieser PK Daten wird eine Dosisreduktion von Daklinza auf 30 mg 1× tägl. empfohlen, wenn Daklinza in Kombination mit Atazanavir/Ritonavir angewendet wird. Klinische Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten für HCV/HIV-Koinfizierte fehlen allerdings bisher.
Darunavir/Ritonavir Lopinavir/Ritonavir andere mit Ritonavir geboostete oder ungeboostete Protease-Inhibitoren	Interaktion nicht untersucht. zu erwarten, da Ritonavir und die Protease­inhibitoren CYP 3A4 inhibieren: ↑ Daclatasvir				Aufgrund ungenügender Daten wird die Koadministration von Daklinza und Darunavir, Lopinavir oder anderen, nicht untersuchten, mit Ritonavir geboosteten oder ungeboosteten Proteaseinhibitoren nicht empfohlen.
Nukleosid-/Nukleotidanaloge Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs)
Tenofovir Disoproxilfumarat 300 mg 1× tägl. (Daclatasvir 60 mg 1× tägl.)	↔ DaclatasvirAUC: 1,10 (1,01; 1,21)Cmax: 1,06 (0,98; 1,15)Cmin: 1,15 (1,02; 1,30) ↔ TenofovirAUC: 1,10 (1,05; 1,15)Cmax: 0,95 (0,89; 1,02)Cmin: 1,17 (1,10; 1,24)				Keine Dosisanpassung von Daklinza oder Tenofovir erforderlich.
LamivudinZidovudinEmtricitabinAbacavirDidanosinStavudin	Interaktion nicht untersucht. zu erwarten:↔ Daclatasvir↔ NRTI				Vermutlich keine Dosisanpassung von Daklinza oder dem NRTI erforderlich.
Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs)
Efavirenz 600 mg 1× tägl. (Daclatasvir 120 mg 1× tägl.)	↓ DaclatasvirAUC*: 0,68 (0,60; 0,78)Cmax*: 0,83 (0,76; 0,92)Cmin*: 0,41 (0,34; 0,50) CYP 3A4-Induktion durch Efavirenz. * Resultate sind auf die Dosis von 60 mg normiert				Die Dosis von Daklinza sollte auf 90 mg 1× tägl. erhöht werden, wenn Daklinza in Kombination mit Efavirenz angwendet wird.
EtravirinNevirapin	Interaktion nicht untersucht. zu erwarten, da Etravirin oder Nevirapin CYP 3A4 induzieren: ↓ Daclatasvir				Aufgrund ungenügender Daten wird die Koadministration von Daklinza und Etravirin oder Nevirapin nicht empfohlen.
Rilpivirin	Interaktion nicht untersucht. zu erwarten:↔ Daclatasvir↔ Rilpivirin				Vermutlich keine Dosisanpassung von Daklinza oder Rilpivirin erforderlich.
Integrase-Inhibitoren
RaltegravirDolutegravir	Interaktion nicht untersucht. zu erwarten:↔ Daclatasvir↔ Integrase-Inhibitor				Vermutlich keine Dosisanpassung von Daklinza oder dem Integrase-Inhibitor erforderlich.
Fusions-Inhibitoren
Enfuvirtid	Interaktion nicht untersucht. zu erwarten:↔ Daclatasvir ↔ Enfuvirtid				Vermutlich keine Dosisanpassung von Daklinza oder Enfuvirtid erforderlich.
CCR5 Receptor-Antagonisten
Maraviroc	Interaktion nicht untersucht. zu erwarten:↔ Daclatasvir↔ Maraviroc				Vermutlich keine Dosisanpassung von Daklinza oder Maraviroc erforderlich.
Pharmakokinetische Enhancer
Behandlungsschema mit Cobicistat	Interaktion nicht untersucht. zu erwarten, da Cobicistat CYP 3A4 inhibiert:↑ Daclatasvir				Aufgrund ungenügender Daten wird die Koadministration von Daklinza und Cobicistat nicht empfohlen.
SÄUREHEMMENDE ARZNEIMITTEL
H2-Rezeptor-Antagonisten
Famotidin 40 mg Einzeldosis(Daclatasvir 60 mg Einzeldosis)	↔ DaclatasvirAUC: 0,82 (0,70; 0,96)Cmax: 0,56 (0,46; 0,67)C24h: 0,89 (0,75; 1,06) Erhöhung des gastrischen pH.				Keine Dosisanpassung von Daklinza erforderlich.
Protonenpumpen-Inhibitoren
Omeprazol 40 mg 1× täglich (Daclatasvir 60 mg Einzeldosis)	↔ DaclatasvirAUC: 0,84 (0,73; 0,96)Cmax: 0,64 (0,54; 0,77)Cmin: 0,92 (0,80; 1,05)Erhöhung des gastrischen pH.				Keine Dosisanpassung von Daklinza erforderlich.
ANTIBIOTIKA
ClarithromycinErythromycinTelithromycin#	Interaktion nicht untersucht. zu erwarten, da die Antibiotika CYP 3A4 inhibieren: ↑ Daclatasvir				Aufgrund ungenügender Daten wird die Koadministration von Daklinza und Claritromycin, Erythromycin oder Telithromycin nicht empfohlen.
AzithromycinCiprofloxacin	Interaktion nicht untersucht. zu erwarten:↔ Daclatasvir ↔ Azithromycin↔ Ciprofloxacin		Vermutlich keine Dosisanpassung von Daklinza, Azithromycin oder Ciprofloxacin erforderlich.
ANTIKOAGULANZIEN
Dabigatran Etexilat	Interaktion nicht untersucht. zu erwarten, da Daclatasvir P-gp inhibiert:↑ Dabigatran Etexilat		Aufgrund ungenügender Daten wird die gleichzeitige Verabreichung von Daklinza mit Dabigatran Etexilat, einem intestinalen P-gp-Substrat mit engem therapeutischen Fenster, nicht empfohlen.
WarfarinCoumarin-Derivate	Interaktion nicht untersucht. zu erwarten:↔ Daclatasvir↔ Warfarin		Vermutlich keine Dosisanpassung von Daklinza oder Warfarin erforderlich.
ANTIKONVULSIVA
CarbamazepinOxcarbazepinPhenobarbitalPhenytoin	Interaktion nicht untersucht. zu erwarten, da diese Antikonvulsiva CYP 3A4 induzieren:↓ Daclatasvir		Die Anwendung von Daklinza in Kombination mit Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin oder anderen starken Induktoren von CYP 3A4 ist kontraindiziert.
ANTIDEPRESSIVA
Selektive Serotonin-Reuptake-Inhibitoren
Escitalopram 10 mg 1× tägl.(Daclatasvir 60 mg 1× tägl.)	↔ Daclatasvir AUC: 1,12 (1,01; 1,26)Cmax: 1,14 (0,98; 1,32)Cmin: 1,23 (1,09; 1,38) ↔ EscitalopramAUC: 1,05 (1,02; 1,08)Cmax: 1,00 (0,92; 1,08)Cmin: 1,10 (1,04; 1,16)		Keine Dosisanpassung von Daklinza oder Escitalopram erforderlich.
ANTIMYKOTIKA
Ketoconazol 400 mg 1× tägl. (Daclatasvir 10 mg Einzeldosis)	↑ Daclatasvir AUC: 3,00 (2,62; 3,44)Cmax: 1,57 (1,31; 1,88) CYP 3A4-Inhibition durch Ketoconazol.		Auf der Grundlage dieser PK Daten erscheint eine Dosisreduktion von Daklinza auf 30 mg 1× tägl. angebracht, wenn Daklinza in Kombination mit Ketoconazol angewendet wird. Mit der 30 mg-Dosis liegen allerdings weder PK Daten noch klinische Daten vor.
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