Zusammensetzung

Wirkstoff: Trastuzumabum (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).

Hilfsstoffe: L-Histidini hydrochloridum monohydricum, L-Histidinum, α,α-Trehalosum-dihydricum, Polysorbatum 20 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Durchstechflasche Herceptin zur Einfachdosierung enthält:

weisses Lyophilisat zur Herstellung eines Infusionskonzentrats, 150 mg Trastuzumab.

Rekonstituiertes Herceptin-Konzentrat (Wasser für Injektionszwecke nicht mitgeliefert) enthält 21 mg/ml Trastuzumab.

1 Durchstechflasche Herceptin zur Mehrfachdosierung enthält:

weisses Lyophilisat zur Herstellung eines Infusionskonzentrats, 440 mg Trastuzumab.

1 Durchstechflasche Lösungsmittel enthält:

Wasser für Injektionszwecke, Conserv.: Benzylalkohol 1,1% (bakteriostatisches Wasser für Injektionszwecke).

Rekonstituiertes Herceptin-Konzentrat enthält 21 mg/ml Trastuzumab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Mammakarzinom

Die Überexpression von HER2 muss vor Beginn einer Herceptin-Behandlung im Tumorgewebe des Patienten immunohistochemisch mit 3+ oder molekularbiologisch [Bestimmung einer HER2-Genamplifikation mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder chromogener In-situ-Hybridisierung (CISH)] nachgewiesen worden sein.

Metastasiertes Mammakarzinom

Herceptin ist zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom indiziert, wenn die Tumoren HER2 überexprimieren:

1. als Monotherapeutikum zur Behandlung von Patienten, die bereits eine oder mehrere Chemotherapien gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben,
2. in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel zur Behandlung von Patienten, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.
3. in Kombination mit einem Aromatasehemmer zur Behandlung von postmenopausalen Patienten mit Hormonrezeptor-positivem metastasiertem Mammakarzinom, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.

Über Patienten mit Mammakarzinom, die im Frühstadium Herceptin als adjuvante Behandlung erhalten haben, liegen keine Daten vor.

Mammakarzinom im Frühstadium

Herceptin ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit HER2-positivem Mammakarzinom im Frühstadium

• im Anschluss an eine Operation, eine (neoadjuvante oder adjuvante) Chemotherapie und (falls anwendbar) eine Strahlentherapie.
• im Anschluss an eine adjuvante Chemotherapie mit Doxorubicin und Cyclophosphamid, in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel.
• in Kombination mit einer adjuvanten Chemotherapie bestehend aus Docetaxel und Carboplatin.
• in Kombination mit einer neoadjuvanten Chemotherapie gefolgt von adjuvantem Herceptin bei lokal fortgeschrittenem (einschliesslich entzündlichem) Mammakarzinom oder Tumoren mit einem Durchmesser >2 cm.

Metastasiertes Magenkarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs

Herceptin in Kombination mit Capecitabine oder intravenösem 5-Fluorouracil und Cisplatin ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit HER2-positivem metastasierendem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, welche keine Chemotherapie im Rahmen der metastatischen Erkrankung erhalten haben. Herceptin sollte nur bei Patienten mit metastasierendem Magenkarzinom, deren Tumoren HER2 überexprimieren, definiert durch IHC2+ und bestätigt durch ein positives FISH+- oder Silber-in-situ-Hybridisierungsergebnis (SISH), oder IHC3+ bestimmt durch einen validierten Test, angewendet werden.

Dosierung/Anwendung

Eine Therapie mit Herceptin sollte unbedingt unter Aufsicht einer Ärztin oder eines Arztes eingeleitet werden mit Erfahrung in der Behandlung von Krebspatienten.

Ein validierter HER2-Test ist obligatorisch vor Beginn der Therapie durchzuführen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Zur Vermeidung von Medikationsfehlern ist es wichtig, die Etiketten der Durchstechflaschen zu prüfen, um sicherzustellen, dass es sich beim Zubereiten und Verabreichen des Arzneimittels um Herceptin (Trastuzumab) und nicht um Trastuzumab-Emtansin handelt.

Metastasiertes Mammakarzinom - wöchentliches Therapieschema

Herceptin sollte mittels intravenöser Infusion verabreicht werden. Nicht mittels intravenöser Bolusinjektion verabreichen.

Die folgenden Initial- und weiteren Dosen werden für eine Monotherapie und für die Kombination mit einer Chemotherapie empfohlen:

Monotherapie

Initialdosis

Die empfohlene Initialdosis beträgt 4 mg/kg Körpergewicht Herceptin und soll als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 90 Minuten verabreicht werden.

Weitere Dosen

Die empfohlene wöchentliche Erhaltungsdosis beträgt 2 mg/kg Körpergewicht Herceptin. Wurde die Initialdosis gut vertragen, so kann die Erhaltungsdosis als 30-minütige Infusion verabreicht werden.

Kombinationstherapie mit Paclitaxel oder Docetaxel

Die Dosierung von Herceptin in der Kombinationstherapie entspricht derjenigen der Monotherapie. Paclitaxel oder Docetaxel wird am folgenden Tag nach der ersten Behandlungsdosis mit Herceptin verabreicht. Anschliessend kann alle 3 Wochen Paclitaxel oder Docetaxel sofort nach den folgenden Herceptin-Dosen verabreicht werden, wenn die vorangehende Herceptin-Anwendung gut vertragen wurde. Für die Dosierung von Paclitaxel oder Docetaxel siehe die entsprechenden Fachinformationen.

Verabreichung in Kombination mit einem Aromatasehemmer

Die Dosierung von Herceptin in der Kombinationstherapie entspricht derjenigen der Monotherapie. In der zulassungsrelevanten Studie wurden Herceptin und Anastrozol am ersten Tag verabreicht. Bei gleichzeitiger Verabreichung gab es keine Einschränkungen in Bezug auf das relative Timing. Für die Dosierung von Anastrozol siehe die entsprechende Fachinformation. Falls der Patient Tamoxifen erhielt, sollte dies mindestens ein Tag vor Beginn der Kombinationstherapie abgesetzt werden.

Metastasiertes Mammakarzinom - 3-wöchentliches Therapieschema

Alternativ zur wöchentlichen Verabreichung wird in der Monotherapie und in Kombination mit Paclitaxel, Docetaxel oder einem Aromatasehemmer folgendes 3-wöchentliches Schema empfohlen.

Die Initialdosis beträgt 8 mg/kg Körpergewicht Herceptin, gefolgt von 6 mg/kg Körpergewicht 3 Wochen später. Die anschliessenden Herceptin-Dosen von 6 mg/kg Körpergewicht werden in 3-wöchentlichen Abständen wiederholt. Die Verabreichung erfolgt mittels Infusion über etwa 90 Minuten. Wurde die Initialdosis gut vertragen, so kann die Erhaltungsdosis als 30-minütige Infusion verabreicht werden.

Mammakarzinom im Frühstadium

Herceptin wird für die folgenden Therapieschemata bis zum Rezidiv oder über total 52 Wochen verabreicht.

Wöchentliche Anwendung

Bei der wöchentlichen Anwendung beträgt die Initialdosis 4 mg/kg Körpergewicht, gefolgt von 2 mg/kg Körpergewicht jede Woche.

3-wöchentliche Anwendung

Bei der 3-wöchentlichen Anwendung beträgt die empfohlene Initialdosis Herceptin 8 mg/kg Körpergewicht. Die empfohlene Erhaltungsdosis Herceptin bei 3-wöchentlichen Intervallen beträgt 6 mg/kg Körpergewicht und wird 3 Wochen nach der Initialdosis begonnen.

Wenn Herceptin im Anschluss an eine Kombination mit Chemotherapie alleine fortgesetzt wird, wird bei 3-wöchigem Intervall 6 mg/kg Körpergewicht verabreicht.

Wie Herceptin in den Studien in Kombination mit Chemotherapie untersucht wurde, ist aus dem Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen» klinische Studien beim Mammakarzinom im Frühstadium ersichtlich.

Fortgeschrittenes Magenkarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs - 3-wöchentliches Therapieschema

Die Initialdosis beträgt 8 mg/kg Körpergewicht, gefolgt von 6 mg/kg Körpergewicht 3 Wochen später. Die anschliessenden Herceptin-Dosen von 6 mg/kg Körpergewicht werden in 3-wöchentlichen Abständen wiederholt. Die Verabreichung erfolgt mittels Infusion über ca. 90 Minuten. Wurde die Initialdosis gut vertragen, so kann die Erhaltungsdosis als 30-minütige Infusion verabreicht werden.

Mammakarzinom (im Frühstadium oder metastasiert), metastasiertes Magenkarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs

Dauer der Anwendung

Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom oder fortgeschrittenem Magenkarzinom und Karzinom des gastroösophagealen Übergangs sollten bis zur Krankheitsprogression mit Herceptin behandelt werden. Patienten mit Mammakarzinom im Frühstadium sollten 1 Jahr lang oder bis zum Wiederauftreten der Krankheit behandelt werden, je nachdem, welcher Fall zuerst eintritt. Die Behandlung eines Mammakarzinoms im Frühstadium über die Dauer eines Jahres hinaus wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Daten»).

Vergessene Dosen

Falls der Patient eine Herceptin-Dosis im Zeitraum von höchstens einer Woche versäumt, ist die übliche Erhaltungsdosis von Herceptin (wöchentliches Therapieschema: 2 mg/kg Körpergewicht; 3-wöchentliches Therapieschema: 6 mg/kg Körpergewicht) so bald wie möglich zu verabreichen (nicht bis zum nächsten planmässigen Zyklus zuwarten). Die anschliessend zur Erhaltungstherapie verabreichten Herceptin-Dosen (wöchentliches Therapieschema: 2 mg/kg Körpergewicht; 3-wöchentliches Therapieschema: 6 mg/kg Körpergewicht) sollten dann gemäss dem ursprünglichen Schema verabreicht werden.

Falls der Patient eine Herceptin-Dosis im Zeitraum von mehr als einer Woche versäumt, sollte erneut eine Initialdosis Herceptin über ca. 90 Minuten verabreicht werden (wöchentliches Therapieschema: 4 mg/kg Körpergewicht; 3-wöchentliches Therapieschema: 8 mg/kg Körpergewicht). Die anschliessend zur Erhaltungstherapie verabreichten Herceptin-Dosen (wöchentliches Therapieschema: 2 mg/kg Körpergewicht; 3-wöchentliches Therapieschema 6 mg/kg Körpergewicht) sollten dann gemäss dem ursprünglichen Schema verabreicht werden.

Dosisreduktion

Während der klinischen Prüfungen wurde keine Dosisreduktion für Herceptin vorgenommen. In Phasen einer reversiblen, Chemotherapie-induzierten Myelosuppression kann die Behandlung mit Herceptin fortgeführt werden, doch die Patienten sollten während dieser Zeit sorgfältig auf Komplikationen durch Neutropenie kontrolliert werden. Die speziellen Anweisungen zur Dosisreduktion oder Intervallverlängerung für die Chemotherapie sind zu beachten.

Ältere Patienten

Aufgrund der Daten ist anzunehmen, dass die Verfügbarkeit von Herceptin nicht altersabhängig ist (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

In klinischen Prüfungen erhielten ältere Patienten keine reduzierten Dosen von Herceptin.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die Anwendung und Sicherheit von Herceptin bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden.

Kontraindikationen

Herceptin ist kontraindiziert bei Patienten, bei denen eine Überempfindlichkeit gegenüber Trastuzumab, Hamster-(CHO)-Zellprotein oder einem der Hilfsstoffe des Arzneimittels bzw. des Lösungsmittels bekannt ist.

Herceptin und Anthracycline sollten beim metastasierten Mammakarzinom und bei adjuvanter Behandlung nicht gleichzeitig verabreicht werden. Bei neoadjuvanter- Behandlung sollte die gleichzeitige Verabreichung von Herceptin und Anthracyclinen mit Vorsicht und nur bei Chemotherapie-naiven Patienten eingesetzt werden.

Herceptin ist kontraindiziert bei Patienten, die aufgrund ihrer fortgeschrittenen malignen Erkrankung oder Komorbiditäten an Ruhedyspnoe leiden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Um die Rückverfolgbarkeit von biologischen Arzneimitteln zu verbessern, ist der Handelsname Herceptin in der Patientenakte klar zu vermerken. Die Substituierung durch ein anderes biologisches Arzneimittel erfordert die Einwilligung des verschreibenden Arztes. Die Angaben in dieser Fachinformation treffen nur auf Herceptin zu.

Herceptin zur Mehrfachdosierung (Benzylalkohol)

Benzylalkohol, das Konservierungsmittel im beiliegenden bakteriostatischen Wasser für Injektionszwecke, hat bei Neugeborenen und Kindern bis zu 3 Jahren zu toxischen Reaktionen geführt. Falls Herceptin Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Benzylalkohol verabreicht werden soll, ist das Lyophilisat zur Herstellung eines Infusionskonzentrats ausschliesslich mit Wasser für Injektionszwecke zu rekonstituieren und der Durchstechflasche nur eine Dosis Herceptin zu entnehmen. Die unverbrauchte Restmenge ist zu verwerfen.

Das sterile Wasser für Injektionszwecke, das zur Rekonstitution der 150 mg Vials zur Einfachdosierung verwendet wird, enthält kein Benzylalkohol.

Infusionsbedingte Reaktionen

Teilweise schwerwiegende infusionsbedingte Reaktionen (typische Symptome z.B. Dyspnoe, Hypotonie, Übelkeit, Fieber, Bronchospasmus, Tachykardie, verminderte Sauerstoffsättigung, Urtikaria und Exanthem), wurden bei Patienten während der Therapie mit Herceptin beobachtet. Diese unerwünschten Wirkungen können im Rahmen einer infusionsbedingten Reaktion oder als verspätete Reaktion auftreten. Zur Verringerung des Risikos für das Auftreten von infusionsbedingten Reaktionen kann eine Prämedikation verabreicht werden.

Die Patienten sollten auf infusionsbedingte Reaktionen überwacht werden. Eine Unterbrechung der Infusion kann helfen, solche Symptome zu kontrollieren. Die Infusion kann wieder aufgenommen werden, wenn die Symptome abklingen. Diese Symptome können mit einem Analgetikum/Antipyretikum wie Pethidin oder Paracetamol oder einem Antihistaminikum wie Diphenhydramin behandelt werden. Schwerwiegende Reaktionen wurden mit einer symptomatischen Therapie, wie beispielsweise der Verabreichung von Sauerstoff, Beta-Agonisten und Kortikoiden erfolgreich behandelt. In seltenen Fällen sind diese Reaktionen mit einem klinischen Verlauf verbunden, der einen letalen Ausgang haben kann. Patienten, die aufgrund ihrer fortgeschrittenen malignen Erkrankung oder Komorbiditäten an Ruhedyspnoe leiden, könnten einem erhöhten Risiko letaler Reaktionen bei der Infusion ausgesetzt sein. Deshalb sollten diese Patienten nicht mit Herceptin behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).

Infusionsbedingte Reaktionen können klinisch mitunter nur schwer von Überempfindlichkeitsreaktionen unterschieden werden.

Kardiotoxizität

Allgemeine Hinweise

Bei Patienten unter Behandlung mit Herceptin besteht ein erhöhtes Risiko einen kongestive Herzfehler NYHA II-IV oder asymptomatische Herzfunktionsstörungen zu entwickeln. Dies wurde bei Monotherapie mit Herceptin und in Kombination mit Taxanen nach Anthrazyklin (Doxorubicin, Epirubicin) Therapie beobachtet. Die Herzinsuffizienz kann mässig bis schwer sein und zum Tod führen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung bei Patienten mit einem erhöhten kardialen Risiko (z.B. Hypertonie, belegte koronare Herzkrankheit, kongestive Herzinsuffizienz, diastolische Dysfunktion, höheres Alter) sollte mit Vorsicht erfolgen.

Herceptin und Anthracycline sollten beim metastasierten Mammakarzinom und bei adjuvanter Behandlung nicht gleichzeitig verabreicht werden. Bei neoadjuvanter-Behandlung sollte die gleichzeitige Verabreichung von Herceptin und Anthracyclinen mit Vorsicht und nur bei Chemotherapie-naiven Patienten eingesetzt werden (siehe «Kontraindikationen»). Die maximale kumulative Dosis der niedrig dosierten Anthracyclin-Therapie sollte 180 mg/m² (Doxorubicin) oder 360 mg/m² (Epirubicin) nicht übersteigen. Wurden Patienten in der neoadjuvanten Therapie mit niedrig dosierten Anthracyclinen in Kombination mit Herceptin behandelt, sollte nach der Operation keine zusätzliche zytotoxische Chemotherapie verabreicht werden. Die klinische Erfahrung in der neoadjuvanten-adjuvanten Therapie bei Patienten über 65 Jahren ist limitiert.

Unabhängig vom verwendeten Regime traten die meisten symptomatischen kardialen Nebenwirkungen innerhalb der ersten 18 Monate auf. Die kumulative Inzidenz nahm nach 3 Jahren nicht zu. Der Grossteil der linksventrikulären Dysfunktionen besserte sich nach Absetzen der Herceptin-Therapie und/oder Einleitung einer kardialen medikamentösen Therapie.

Da die Halbwertszeit von Trastuzumab etwa 28–38 Tage beträgt, kann sich Trastuzumab nach Absetzen der Behandlung noch bis zu 27 Wochen im Blutkreislauf befinden. Patienten, die nach Absetzen von Herceptin Anthracycline erhalten, sind wahrscheinlich ebenfalls einem erhöhten Risiko für Kardiotoxizität ausgesetzt.

Wenn möglich, sollte die Ärztin oder der Arzt eine Anthracyclin-Therapie noch bis zu 27 Wochen nach dem Absetzen von Herceptin vermeiden.

Vor Behandlung mit Herceptin, insbesondere bei vorangegangener Behandlung mit Anthracyclin, sollte eine Prüfung der Herzfunktion einschliesslich Anamnese und körperlicher Untersuchung sowie EKG, Echokardiogramm und/oder MUGA-Scan erfolgen. Eine Überwachung zur frühzeitigen Erkennung der Patienten, bei denen sich eine Herzfunktionsstörung entwickelt, sollte durch Prüfung der Herzfunktion, wie vor Behandlungsbeginn, während der Behandlung alle 3 Monate und nach Absetzen der Behandlung alle 6 Monate bis 24 Monate nach der letzten Verabreichung von Herceptin vorgenommen werden. Bei Patienten, die eine Anthracyclin-haltige Chemotherapie erhalten haben, ist eine weitere Überwachung empfohlen und sollte jährlich bis zu 5 Jahre nach der letzten Verabreichung von Herceptin wiederholt werden oder länger, falls eine kontinuierliche Reduktion der LVEF beobachtet wird

Falls die LVEF gegenüber dem Ausgangswert um 10 oder mehr Prozentpunkte und unter 50% abnimmt, sollte die Verabreichung von Herceptin vorübergehend eingestellt und innerhalb von ca. 3 Wochen eine wiederholte LVEF-Bestimmung vorgenommen werden. Hat sich die LVEF in der Zwischenzeit nicht verbessert oder hat sie weiter abgenommen, oder hat sich eine klinisch signifikante Herzinsuffizienz entwickelt, sollte das Absetzen von Herceptin dringend erwogen werden, ausser der Nutzen wird im einzelnen Fall höher als die Risiken eingeschätzt. Patienten, die eine asymptomatische Herzfunktionsstörung entwickeln, sollten häufiger (z.B. alle 6-8 Wochen) kontrolliert werden. Falls Patienten einen andauernden Abfall der linksventrikulären Herzfunktion zeigen aber asymptomatisch bleiben, sollte die Ärztin oder der Arzt einen Abbruch der Behandlung erwägen, falls kein klinischer Nutzen der Behandlung mit Herceptin zu sehen ist.

Die Sicherheit der Fortführung oder Wiederaufnahme von Herceptin bei Patienten, bei denen eine Herzfunktionsstörung auftrat, ist nicht prospektiv untersucht worden. Falls während der Herceptin-Therapie eine symptomatische Herzinsuffizienz auftritt, sollte diese mit der Standardmedikation für Herzinsuffizienz behandelt werden. In den pivotalen Studien verbesserte sich der Zustand der meisten Patienten, die eine Herzinsuffizienz oder eine asymptomatische Herzfunktionsstörung entwickelt hatten, unter Therapie mit Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmern, Angiotensin-Rezeptorblockern und Betablockern.

Adjuvante and Neoadjuvante Behandlung

Patienten mit einer Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Angina pectoris, welche eine medikamentöse Behandlung erfordert, mit einer Vorgeschichte von oder mit bestehender kongestiver Herzinsuffizienz (NYHA II-IV), anderen Kardiomyopathien, kardialen Arrhythmien, welche eine medikamentöse Behandlung erfordern, klinisch signifikanten Herzklappenerkrankungen, ungenügend eingestellter Hypertonie (mit Standardmedikation eingestellte Hypertonie ausgenommen) und hämodynamisch wirksamem Perikarderguss wurden von den adjuvanten Mammakarzinom-Studien mit Herceptin ausgeschlossen.

Bei Patienten mit Mammakarzinom im Frühstadium wurde ein Anstieg der Inzidenz von symptomatischen und asymptomatischen kardialen Ereignissen beobachtet, wenn Herceptin nach einer Anthracyclin-haltigen Chemotherapie verabreicht wurde, im Vergleich zu einer nicht-Anthracyclin-haltigen Behandlung wie Docetaxel oder Carboplatin. Die Inzidenz war grösser, wenn Herceptin gleichzeitig mit Taxanen verabreicht wurde, als bei sequenzieller Gabe nach Taxanen. Unabhängig vom verwendeten Behandlungsschema traten die meisten symptomatischen kardialen Nebenwirkungen innerhalb der ersten 18 Monate auf.

Die Risikofaktoren für kardiale Nebenwirkungen waren fortgeschrittenes Alter (>50 Jahre), ein tiefer Ausgangswert und abnehmende LVEF (<55%), eine tiefe LVEF vor oder nach Beginn der Behandlung mit Paclitaxel, eine Herceptin-Behandlung und vorangegangene oder gleichzeitige Einnahme von antihypertensiven Arzneimitteln. Bei Patienten, die Herceptin nach Beendigung der adjuvanten Chemotherapie erhielten, stand das Risiko für Herzfunktionsstörungen in Zusammenhang mit einer höheren, vor Beginn der Herceptin-Behandlung verabreichten kumulativen Dosis von Anthracyclinen und einem höheren Body Mass Index (BMI >25 kg/m²).

Pulmonale Reaktionen

Über schwerwiegende unerwünschte Wirkungen der Lunge während der Behandlung mit Herceptin in der Post-Marketing Phase wurde berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Fälle hatten gelegentlich einen fatalen Ausgang und können als Teil einer infusionsbedingten Reaktion oder als verspätete Reaktion auftreten. Zusätzlich wurde über interstitielle Lungenerkrankung einschliesslich Lungeninfiltrationen, akute Atemnot Syndrom, Pneumonie, Pneumonitis, pleurale Effusionen, Atembeschwerden, akute pulmonale Ödeme und Atemversagen berichtet.

Risikofaktoren im Zusammenhang mit interstitiellen Lungenerkrankungen schliessen frühere oder gleichzeitig durchgeführte andere anti-neoplastische Therapien ein, bei denen ein Zusammenhang mit interstitiellen Lungenerkrankungen bekannt ist, wie beispielsweise Taxane, Gemcitabin, Vinorelbin und Strahlentherapie. Bei Patienten, die aufgrund von Komplikationen einer fortgeschrittenen malignen Erkrankung und Komorbiditäten an einer Ruhedyspnoe leiden, kann ein erhöhtes Risiko für pulmonale Ereignisse bestehen. Daher sollten diese Patienten nicht mit Herceptin behandelt werden.

Interaktionen

Pharmakokinetische/Pharmakodynamische Interaktionen

Es wurden keine formalen Interaktionsstudien mit Herceptin beim Menschen durchgeführt. Klinisch relevante Wechselwirkungen zwischen Herceptin und den Begleitmedikationen, die in klinischen Prüfungen eingesetzt wurden, sind nicht beobachtet worden.

In Studien, in welchen Herceptin in therapeutischen Dosen in Kombination mit Docetaxel, Carboplatin oder Anastrozol verabreicht wurde, wurde weder die Pharmakokinetik dieser Arzneimittel noch diejenige von Herceptin verändert.

Die Konzentrationen von Paclitaxel und Doxorubicin [sowie von deren Hauptmetaboliten 6-α-Hydroxyl-Paclitaxel (POH) und Doxorubicinol (DOL)] waren in Anwesenheit von Trastuzumab nicht verändert. Trastuzumab kann jedoch die Gesamtexposition gegenüber einem Doxorubicin-Metaboliten [7‑Desoxy-13‑Dihydro-Doxorubicinon (D7D)] erhöhen. Die Bioaktivität von D7D und die klinische Auswirkung der Erhöhung dieses Metaboliten sind ungewiss. In Anwesenheit von Paclitaxel und Doxorubicin wurden keine Veränderungen der Trastuzumab-Konzentrationen beobachtet.

Die Ergebnisse einer kleinen Arzneimittelinteraktions-Substudie zur Beurteilung der Pharmakokinetik von Capecitabin und Cisplatin bei Anwendung mit oder ohne Trastuzumab legen nahe, dass die Exposition gegenüber den bioaktiven Metaboliten (z.B. 5-FU) von Capecitabin durch die gleichzeitige Anwendung von Cisplatin bzw. Cisplatin plus Trastuzumab nicht beeinflusst wurde. Capecitabin selbst zeigte jedoch bei Kombination mit Trastuzumab höhere Konzentrationen und eine längere Halbwertszeit. Die Daten legen ebenfalls nahe, dass die Pharmakokinetik von Cisplatin durch die gleichzeitige Anwendung von Capecitabin bzw. Capecitabin plus Trastuzumab nicht beeinflusst wurde.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Herceptin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potentielle Nutzen für die Mutter überwiegt gegenüber dem potentiellen Risiko für den Fetus.

Nach der Markteinführung des Produkts sind bei schwangeren Frauen, die mit Herceptin behandelt worden waren, Fälle von Beeinträchtigungen des fetalen Nierenwachstums (z.B. renale Hypoplasie) und/oder der fetalen Nierenfunktion in Verbindung mit Oligohydramnie gemeldet worden, von denen einige mit einer tödlich verlaufenen pulmonalen Hypoplasie des Fetus einhergingen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Herceptin und mindestens 7 Monate nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung durchführen. Frauen, die schwanger werden, sollten auf die Möglichkeit einer Schädigung des Fetus hingewiesen werden. Wenn eine schwangere Frau mit Herceptin behandelt wird, ist eine engmaschige Überwachung angezeigt.

Ob Herceptin bei Verabreichung an schwangere Frauen die Reproduktionsfähigkeit beeinträchtigen kann, ist nicht bekannt.

Reproduktionsstudien wurden an Cynomolgus-Affen mit Dosierungen bis zum 25fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Körpergewicht Herceptin durchgeführt. Trastuzumab erwies sich im frühen (20. bis 50. Gestationstag) und späten (120. bis 150. Gestationstag) Stadium der fetalen Entwicklung als plazentagängig. Die Studien ergaben jedoch keinen Hinweis auf eine Schädigung des Feten oder eine Beeinträchtigung der Fertilität.

Stillzeit

Eine Studie an stillenden Cynomolgus-Affen, die das 25fache der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Körpergewicht Herceptin erhielten, zeigte, dass Trastuzumab in die Milch übertritt. Der Nachweis von Trastuzumab im Serum von Affensäuglingen ging vom Zeitpunkt der Geburt bis zu einem Alter von 1 Monat mit keinerlei Wachstums- oder Entwicklungsbeeinträchtigung einher. Es ist nicht bekannt, ob Trastuzumab beim Menschen in die Milch übertritt. Da menschliches IgG jedoch vom Serum in die Muttermilch übertritt und das Gefährdungspotential für den Säugling nicht bekannt ist, sollte während einer Therapie mit Herceptin nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Es ist nicht bekannt, ob Herceptin Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen hat; aus seiner pharmakologischen Aktivität und den bisher gemeldeten unerwünschten Ereignissen ergibt sich dafür jedoch kein Anhaltspunkt.

Patienten mit infusionsbedingten Symptomen sollten angewiesen werden, bis zum vollständigen Verschwinden der Symptome nicht Auto zu fahren und keine Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Die schwerwiegendsten und/oder häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen bei Behandlung mit Herceptin sind Kardiotoxizität, Reaktionen auf die Infusion, Hämatotoxizität (vor allem Neutropenie), Infektionen und pulmonale unerwünschte Ereignisse.

Kardiotoxizität (Herzinsuffizienz) NYHA II-IV ist eine häufige unerwünschte Wirkung unter Behandlung mit Herceptin und kann unter Umständen einen letalen Ausgang haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schätzungsweise 49-54% (MBC) und 18-54% (EBC) der mit Herceptin behandelten Patienten werden infusionsbedingten Reaktionen jeglicher Art erfahren. Die meisten dieser infusionsbedingten unerwünschten Wirkungen sind jedoch schwacher bis mässiger Intensität (nach NCI-CTC Kriterien) und kommen vor allem in den ersten Behandlungen vor, insbesondere während den ersten drei Infusionen mit abnehmender Häufigkeit in den folgenden Infusionen. Reaktionen beinhalten unter anderem Schüttelfrost, Fieber, Übelkeit, Urtikaria, Exanthem, Dyspnoe, Bronchospasmus, Tachykardie und Hypotonie (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwerwiegende anaphylaktische Reaktionen, welche eine sofortige zusätzliche Intervention bedingen, kommen sehr selten und normalerweise während der ersten oder zweiten Infusion von Herceptin vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leukopenie, febrile Neutropenie Anämie und Thrombozytopenie kommt sehr häufig vor. Häufig vorkommende unerwünschte Ereignisse beinhalten Neutropenie. Die Häufigkeit, mit der Hypoprothrombinämie vorkommt, ist nicht bekannt.

Schwerwiegende pulmonale unerwünschte Wirkungen unter Behandlung mit Herceptin kommen selten vor, wurden aber gelegentlich mit einem letalen Ausgang in Verbindung gebracht. Diese beinhalten unter anderem Lungeninfiltrationen, akutes Atemnotsyndrom, Pneumonie, Pneumonitis, Pleuraerguss, Atemnot, akutes pulmonales Ödem und respiratorische Insuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Auflistung der unerwünschten Wirkungen

Die Auflistung der Häufigkeitskategorien erfolgt unter Berücksichtigung der MedDRA Terminologie: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und Infestationen

Sehr häufig: Nasopharyngitis (>10%), Infektion.

Häufig: Zystitis, Herpes Zoster, Influenza, Sinusitis, Hautinfektion, Rhinitis, Infektion der oberen Atemwege, Harnwegsinfektion, Pharyngitis.

Häufigkeit nicht bekannt: Zellulitis, Erysipel, Neutropenische Sepsis, Sepsis, Meningitis, Bronchitis.

Neoplasmen, gutartige und bösartige (einschliesslich Zysten und Polypen)

Häufigkeit nicht bekannt: Fortschreitende maligne Neoplasie, fortschreitende Neoplasie.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie (>10%), Thrombozytopenie (>10%), febrile Neutropenie (>10%), Leukopenie.

Häufig: Neutropenie.

Häufigkeit nicht bekannt: Hypoprothrombinämie, Leukämie.

Störungen des Immunsystems

Häufig: Hypersensitivität.

Häufigkeit nicht bekannt: Anaphylaktische Reaktion, Anaphylaktischer Schock.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Gewichtszunahme (>10%), Gewichtsverlust (>10%), verringerter Appetit (>10%).

Häufig: Anorexie.

Häufigkeit nicht bekannt: Hyperkaliämie.

Psychiatrische Störungen

Sehr häufig: Insomnie (>10%).

Häufig: Angst, Depression, Denkstörungen.

Häufigkeit nicht bekannt: Lethargie, paraneoplastische Kleinhirndegeneration.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Tremor (>10%), Schwindel (11%), Kopfschmerzen (21%), Parästhesie (>10%), Hypoästhesie (>10%), Dysgeusie (>10%).

Häufig: Störung des Geschmackempfindens, Hypertonie, periphere Neuropathie, Benommenheit, Schläfrigkeit.

Häufigkeit nicht bekannt: Paresis, Ataxie, Gehirnödem, Lethargie, Koma, zerebrovaskuläre Störungen.

Augenleiden

Sehr häufig: Verstärkter Tränenfluss (>10%), Konjunktivitis (>10%).

Häufig: Trockenes Auge.

Häufigkeit nicht bekannt: Papillenödem, retinale Blutungen, Madarosis.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Gelegentlich: Taubheit.

Funktionsstörungen des Herzens*

Sehr häufig: Herzflattern (>10%), unregelmässiger Herzschlag (>10%), Ejektionsfraktion verkleinert.

Häufig: Kongestive Herzinsuffizienz, supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Kardiomyopathie, Herzklopfen.

Häufigkeit nicht bekannt: kardiogener Schock, Perikarderguss, Perikarditis, Bradykardie, Galopprhythmus vorhanden, Tachykardie.

Funktionsstörungen der Gefässe

Sehr häufig: Lymphödem (>10%), Hitzewallungen (>10%).

Häufig: Hypotension, Hypertension, Vasodilatation.

Atmungsorgane (respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)

Sehr häufig: Keuchen (>10%), Dyspnoe (14%), Husten (>10%), Rhinorrhoe (>10%), Epistaxis (>10%), oropharyngeale Schmerzen (>10%).

Häufig: Asthma, Lungenerkrankung, Pleuraerguss, Pneumonie.

Gelegentlich: Pneumonitis.

Häufigkeit nicht bekannt (Post Marketing Report): Interstitielle Lungenerkrankung, einschliesslich Lungeninfiltration, pulmonale Fibrose, respiratorische Insuffizienz, Atemstillstand, akutes pulmonales Ödem, akute Atemnot, Bronchospasmus, Hypoxie, Kehlkopfödem, Orthopnoe, Belastungsdyspnoe, Schluckauf, akutes Atemnotsyndrom, Atemnotsyndrom, verminderte Sauerstoffsättigung, Cheyne-Stokes-Atmung.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Abdominale Schmerzen (16%), Diarrhoe (43%), Lippenschwellung (>10%), Übelkeit (67%), Erbrechen (50%), Dyspepsie (>10%), Stomatitis (>10%), Obstipation (>10%).

Häufig: Trockener Mund, Hämorrhoiden.

Gelegentlich: Pankreatitis.

Häufigkeit nicht bekannt: Gastritis.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Häufig: Hepatitis, Leberempfindlichkeit, Leberzellschädigung.

Selten: Gelbsucht.

Häufigkeit nicht bekannt: Leberversagen.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Erythem (23%), Ausschlag (24%), geschwollenes Gesicht (>10%), Alopezie (>10%), palmoplantare Erythrodysästhesie (>10%), Nageltoxizität (>10%), Nagelstörungen.

Häufig: Akne, trockene Haut, subkutane Blutung, Hyperhidrose, makulopapulöser Ausschlag, Pruritus, Onychoklasie, Dermatitis.

Gelegentlich: Urtikaria.

Häufigkeit nicht bekannt: Angioödem, Onychorrhexis, Stevens-Johnson Syndrom.

Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)

Sehr häufig: Arthralgie (27%), Muskelverspannungen (>10%), Myalgie (27%).

Häufig: Arthritis, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Muskelkrämpfe, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen im Muskelskelett.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Häufig: Renale Störung.

Häufigkeit nicht bekannt: Membranöse Glomerulonephritis, Glomerulonephropathie, Nierenversagen, Dysurie.

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Häufig: Brustentzündung/Mastitis, Brustschmerzen.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Asthenie (45%), Thoraxschmerzen (11%), Schüttelfrost (15%), Fatigue (35%), Influenza-Symptome (12%), infusionsbedingte Reaktionen (40%), Schmerzen (12%), Fieber (12%), Peripheres Ödem (>10%), Schleimhautentzündung (>10%).

Häufig: Unwohlsein, Ödem.

Immunogenität

Im neoadjuvant-adjuvanten Setting sind bei 7,1% der Patienten Antikörper gegen Trastuzumab festgestellt worden (unabhängig von den Ausgangswerten der Antikörper gegen Trastuzumab). Die klinische Relevanz dieser Antikörper ist nicht bekannt. Die Pharmakokinetik, Wirksamkeit [bestimmt durch pathologisches Gesamtansprechen (pCR)] oder Sicherheit [bestimmt anhand der Häufigkeit von infusionsbedingten Reaktionen] von Trastuzumab schien jedoch nicht nachteilig beeinflusst zu sein durch diese Antikörper gegen Trastuzumab.

* Kardiologische Langzeitnachbeobachtung bei Mammakarzinom im Frühstadium

Nach einer einjährigen Behandlung mit Herceptin und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren betrug in Studie BO16348, die Häufigkeit schwerer chronischer Herzinsuffizienz (NYHA III & IV) 0,8% und die Quote milder symptomatischer und asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion 4,6%.

Die Reversibilität schwerer chronischer Herzinsuffizienz (definiert als die Folge von mindestens zwei aufeinanderfolgenden linksventrikulären Ejektionsfraktionen mit Werten ≥50% nach dem Ereignis) war für 71,4% der betroffenen Patienten offensichtlich. Reversibilität milder symptomatischer und asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion konnte bei 79,5% der betroffenen Patienten nachgewiesen werden. Ungefähr 17% der durch eine kardiale Dysfunktion bedingten Ereignisse traten nach Abschluss der Behandlung mit Herceptin ein.

In der gemeinsamen Auswertung der Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 8,1 Jahren blieb in der AC→PH-Gruppe (Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Paclitaxel plus Trastuzumab) die patientenbezogene Häufigkeit von neu auftretender kardialer Dysfunktion, bestimmt anhand der LVEF, im Vergleich zu der nach einer medianen Nachbeobachtung von 2,0 Jahren durchgeführten Auswertung in der AC→PH-Gruppe unverändert: bei 18,5% der AC→PH-Patienten war eine Abnahme der LVEF um ≥10% auf unter 50% zu beobachten. Eine Reversibilität der linksventrikulären Dysfunktion wurde bei 64,5% der Patienten in der AC→PH-Gruppe beobachtet, die eine symptomatische kongestive Herzinsuffizienz erlitten hatten und bei der letzten Nachuntersuchung asymptomatisch waren, sowie bei 90,3% der Patienten, die eine komplette oder partielle Erholung der LVEF aufwiesen.

Überdosierung

Aus klinischen Prüfungen liegen keine Erfahrungen zur Überdosierung beim Menschen vor. Einzelgaben von mehr als 10 mg/kg Körpergewicht wurden nicht geprüft.