Drug Description

Uma cápsula contém 200 mg de nilotinib (como cloridrato monohidratado).Excipiente:Lactose monohidratada: 156,11 mg por cápsula.
Presentation

CápsulaPó branco a ligeiramente amarelado em cápsulas de gelatina dura amarelo claro, de tamanho 0 com impressão axial “NVR/TKI”, em vermelho.
Indications

Cápsula

Pó branco a ligeiramente amarelado em cápsulas de gelatina dura amarelo claro, de tamanho 0 com impressão axial “NVR/TKI”, em vermelho.

Adult Dosage

A terapêutica deve ser iniciada por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento de doentes com LMC.

A dose recomendada de Tasigna é de 400 mg duas vezes por dia. A terapêutica deve continuar enquanto continuarem os benefícios para o doente.
Tasigna deve ser tomado duas vezes por dia, aproximadamente com um intervalo de 12 horas e não pode ser tomado com alimentos. As cápsulas devem ser engolidas inteiras com água. Não devem ser ingeridos alimentos 2 horas antes da dose nem durante pelo menos uma hora após a toma do medicamento.

Tasigna pode ser administrado em associação com factores de crescimento hematopoiéticos tais como eritropoietina ou factor de crescimento de colónias de granulócitos (G-CSF), se clinicamente indicado. Tasigna pode ser administrado com hidroxicarbamida ou anagrelida, se clinicamente indicado.

Ajustes ou modificações de dose
Pode ser necessário suspender temporariamente e/ou reduzir a dose de Tasigna em caso de toxicidade hematológica (neutropenia, trombocitopenia) que não estejam relacionadas com a leucemia subjacente (ver Tabela 1).

Tabela 1 Ajustes de doses para a neutropenia e trombocitopenia

TABLE

*ANC = contagem absoluta de neutrófilos
Se se desenvolver toxicidade não-hematológica moderada ou grave clinicamente significativa, o tratamento deve ser interrompido e pode ser retomado com 400 mg uma vez por dia, uma vez que a toxicidade tenha cessado. Se clinicamente apropriado, deverá ser considerado novo aumento de dose para 400 mg duas vezes por dia.

Lipase sérica elevada: Para elevações da lipase sérica de Grau 3-4, as doses devem ser reduzidas para 400 mg uma vez por dia ou interrompidas. Os níveis de lipase sérica devem ser testados mensalmente ou conforme indicado clinicamente.

Bilirrubina e transaminases hepáticas elevadas: Para elevações de Grau 3-4, as doses devem ser reduzidas para 400 mg uma vez por dia ou interrompidas. Os níveis de bilirubina e transaminases hepáticas devem ser testadas mensalmente ou conforme indicado clinicamente.

Se for esquecida uma dose, o doente não deverá tomar uma dose adicional, mas continuar com a dose seguinte conforme prescrito.

Crianças e adolescentes
Tasigna não é recomendado em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos devido à ausência de dados de segurança e eficácia.

Doentes idosos
Aproximadamente 30% dos sujeitos envolvidos nos ensaios clínicos tinham 65 anos de idade ou mais. Não foram observadas diferenças consideráveis no que respeita a segurança e eficácia em doentes ≥65 anos de idade quando comparados com doentes adultos com idades entre 18 e 65 anos.

Doentes com disfunção renal
Não foram efectuados ensaios clínicos em doentes com disfunção renal.

Uma vez que o nilotinib e os seus metabolitos não são excretados pelos rins, não se prevê uma diminuição da depuração corporal total em doentes com disfunção renal.

Doentes com disfunção hepática
A disfunção hepática tem um efeito modesto na farmacocinética do nilotinib. Não são necessários ajustes de dose em doentes com disfunção hepática. No entanto, os doentes com disfunção hepática devem ser tratados com precaução.

Doenças cardíacas
Nos ensaios clínicos foram excluídos doentes com doença cardíaca não controlada ou significativa (ex. enfarte do miocárdio recente, insuficiência cardíaca congestiva, angina instável ou bradicardia clinicamente significativa). Devem ser tomadas precauções em doentes com doenças cardíacas relevantes.

Contra Indications

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.

Special Precautions

Mielossupressão
O tratamento com Tasigna está associado com (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria Grau 3-4) trombocitopenia, neutropenia e anemia. A ocorrência foi mais frequente em doentes com LMC em fase acelerada. Deverão ser efectuadas contagens sanguíneas completas a cada duas semanas durante os primeiros 2 meses e mensalmente a partir de então, ou conforme clinicamente indicado. A mielossupressão foi geralmente reversível e normalmente controlada pela suspensão temporária de Tasigna ou pela redução da dose.

Prolongamento QT
Tasigna mostrou prolongar a repolarização ventricular cadíaca medida pelo intervalo QT num ECG de uma forma dependente da concentração.
No estudo de Fase II com doentes com LMC resistentes ou intolerantes ao imatinib em fase crónica e fase acelerada, a alteração desde o valor basal no tempo médio do intervalo QTcF no estado estacionário foi de 6 e 8 ms, respectivamente. Foi observado um QTcF >500 ms em <1% destes doentes. Em ensaios clínicos não foram observados episódios de torsade de pointes.

Num estudo em voluntários saudáveis com exposições que foram comparáveis às exposições observadas em doentes, a variação do tempo médio subtraído do placebo, a partir do valor basal, foi de 7 ms (CI ± 4 ms). Nenhum indivíduo teve um valor de QTcF >450 ms. Adicionalmente, não foram observadas arritmias clinicamente relevantes durante o estudo. Em particular, não foram observados episódios de torsade de pointes (transitórios ou contínuos).

Pode ocorrer prolongamento significativo do intervalo QT quando o nilotinib é tomado de forma não adequada com inibidores fortes do CYP3A4 e/ou medicamentos que se saiba terem potencial para prolongar o intervalo QT e/ou alimentos. A presença de hipocaliemia e hipomagnesemia pode aumentar este efeito. O prolongamento do intervalo QT pode expôr os doentes a riscos com resultados fatais.

Tasigna deve ser usado com precaução em doentes que tenham ou que estejam em risco de desenvolver prolongamento do intervalo QTc, como sejam:
- com síndrome congénito de prolongamento QT longo
- com doença cardíaca não controlada ou significativa, incluindo enfarte do miocárdio recente, insuficiência cardíaca congestiva, angina instável ou bradicardia clinicamente significativa
- que tomem medicamentos anti-arritmícos ou outras substâncias que levem ao prolongamento QT.

É aconselhável monitorizar o efeito no intervalo QTc e recomenda-se a realização de um ECG antes de se iniciar a terapêutica com Tasigna ou conforme indicado clinicamente. A hipocaliemia ou hipomagnesemia devem ser corrigidas antes de se iniciar a administração de Tasigna e devem ser monitorizadas regularmente durante a terapêutica.

Morte Súbita
Foram notificados casos pouco frequentes (0,1 a 1%) de morte súbita em doentes a receber Tasigna com história médica prévia de doença cardíaca ou factores de risco cardíaco significativos. Em adição à doença maligna de base, estavam frequentemente presentes co-morbilidades e medicação concomitante. Anomalias da repolarização ventricular podem ter sido factores contribuintes.

Interacções medicamentosas
A administração de Tasigna com agentes que são inibidores fortes da CYP3A4 (incluindo, mas não limitado a, cetoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, ritonavir) deve ser evitada. Se for necessário o tratamento com qualquer um destes agentes, recomenda-se que a terapêutica com Tasigna seja interrompida, se possível. Se a interrupção transitória do tratamento com Tasigna não for possível, é indicada a monitorização cuidadosa do indivíduos quanto ao prolongamento do intervalo QT.

O uso concomitante de Tasigna com fármacos que sejam indutores potentes de CYP3A4 (por ex.: fenitoína, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e hipericão) poderá reduzir a exposição ao nilotinib de uma forma clinicamente significativa. Assim, em doentes a tomar Tasigna devem ser seleccionados agentes terapêuticos alternativos com menor potencial para a indução da CYP3A4 para administração conjunta (ver secção 4.5).

Efeito dos alimentos
A biodisponibilidade do nilotinib é aumentada pelos alimentos. Tasigna não deve ser tomado conjuntamente com alimentos e deve ser tomado 2 horas após uma refeição. Não devem ser consumidos alimentos durante pelo menos uma horas após a toma. Deve ser evitado o sumo de toranja e outros alimentos reconhecidos como inibidores da CYP3A4.

Disfunção hepática
A disfunção hepática tem um efeito moderado na farmacocinética de nilotinib. A administração de 200 mg de nilotinib em dose única resultou em aumentos da AUC de 35%, 35% e 19%, em indivíduos com disfunção hepática ligeira, moderada e grave, respectivamente, comparada com um grupo controlo de indivíduos com função hepática normal. A Cmax de nilotinib esperada no estado estacionário mostrou um aumento de 29%, 18% e 22%, respectivamente. Os ensaios clínicos excluíram doentes com alanina transaminase (ALT) e/ou aspartato transaminase (AST) >2,5 (ou >5, se relacionado com a doença) vezes o limite superior do intervalo normal e/ou bilirrubina total >1,5 vezes o limite superior do intervalo normal. O metabolismo do nilotinib é essencialmente hepático. Os doentes com disfunção hepática podem por isso ter exposição aumentada ao nilotinib e devem ser tratados com precaução.

Lipase sérica
Foram observadas elevações da lipase sérica. Recomenda-se precaução em doentes com história anterior de pancreatite.

Gastrectomia total
A biodisponibilidade de nilotinib pode estar reduzida em doentes com gastrectomia total (ver secção 5.2). Deve ser considerado um seguimento mais frequente destes doentes.

Lactose
As cápsulas de Tasigna contêm lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Interactions

Substâncias que podem aumentar as concentrações séricas do nilotinib

O nilotinib é principalmente metabolizado no fígado e é também substrato para a bomba de efluxo multi-fármacos, glicoproteína-P (gp-P). Assim, a absorção e subsequente eliminação do nilotinib absorvido sistemicamente podem ser influenciadas por substâncias que afectem a CYP3A4 e/ou a gp-P. A administração concomitante de nilotinib com imatinib (um substrato e moderador da gp-P e da CYP3A4), teve um efeito ligeiramente inibitório na CYP3A4 e/ou na gp-P. A AUC de imatinib aumentou em 18% a 39%, e a AUC de nilotinib aumentou em 18% a 40%. É pouco provável que estas alterações sejam clinicamente importantes.

A exposição ao nilotinib em indivíduos saudáveis aumentou 3 vezes quando administrado em conjunto com cetoconazol, um forte inibidor da CYP3A4. Deve ser evitado o tratamento concomitante com inibidores fortes da CYP3A4, incluindo cetoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, claritromicina e telitromicina. O aumento da exposição ao nilotinib pode ainda esperar-se com inibidores moderados do CYP3A4. Devem ser consideradas medicações concomitantes alternativas com inibição mínima ou ausência de inibição da CYP3A4.

Substâncias que podem diminuir as concentrações séricas do nilotinib
A rifampicina, um indutor potente do CYP3A4, diminui a Cmax de nilotinib em 64% e reduz a AUC de nilotinib em 80%. A rifampicina e o nilotinib não devem ser utilizados concomitantemente.

A administração concomitante de outros fármacos que induzam a CYP3A4 (por ex.: fenitoína, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e hipericão) poderá, da mesma forma, reduzir a exposição ao nilotinib de uma forma clinicamente relevante. Em doentes nos quais estejam indicados indutores da CYP3A4 deverão ser selectionados agentes alternativos com menor potencial de indução enzimático. O nilotinib tem solubilidade dependente do pH, com menor solubilidade a um pH mais elevado. Em voluntários saudáveis a tomar 40 mg de esomeprazol uma vez por dia durante 5 dias, o pH gástrico aumentou de forma marcada, no entanto a absorção de nilotinib apenas diminuiu de forma modesta (diminuição de 27% na Cmax e diminuição de 34% na AUC0-∞). Tasigna pode ser utilizado concomitantemente com esomeprazol ou outros inibidores da bomba de protões, se necessário.

Substâncias que podem ter a sua concentração sistémica alterada pelo nilotinib
O nilotinib é um inibidor relativamente forte da CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 e UGT1A1 in vitro, aumentando potencialmente as concentrações de substâncias eliminados por estes enzimas. A relevância clínica destas possíveis interacções não foi estudada. No entanto recomenda-se cuidado especialmente no uso concomitante de nilotinib e medicamentos com uma estreita janela terapêutica. Para além disso, a administração de uma dose única de Tasigna com midazolam de administração oral a indivíduos saudáveis, aumentou a exposição ao midazolam em 30%. Não se pode excluir que o efeito do nilotinib é maior no estado estacionário. Deve ter-se precaução quando se administra conjuntamente Tasigna com substratos destes enzimas que tenham uma estreita janela terapêutica [por ex.: astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, quinidina, bepridil ou alcalóides ergot (ergotamina, dihidroergotamina)]. Uma vez que a varfarina é metabolizada pela CYP2C9 e CYP3A4, esta deve ser administrada com precaução. Devem ser consideradas outras medicamentos anti-coagulantes.

Medicamentos anti-arrítmicos e outras substâncias que possam prolongar o intervalo QT
O nilotinib deve ser usado com precaução em doentes que tenham ou possam desenvolver prolongamento do intervalo QT, incluindo doentes a tomar medicamentos anti-arrítmicos, tais como amiodarona, disopiramida, procainamida, quinidina e sotalol ou outros medicamentos que possam levar a um prolongamento do intervalo QT, tais como cloroquina, halofantrina, claritromicina, haloperidol, metadona e moxifloxacina.

Outras interacções que podem afectar as concentrações séricas
A absorção de Tasigna aumenta se for tomado com alimentos, resultando em concentrações séricas mais elevadas. Deve ser evitado o sumo de toranja e outros alimentos reconhecidos como inibidores da CYP3A4.

Adverse Reactions

Exames complementares de diagnóstico:
Muito frequentes: aumento da lipase.
Frequentes: aumento da amilase sérica, aumento da alanina aminotransferase, aumento da aspartato aminotransferase, aumento da bilirrubina sérica, aumento da fosfatase alcalina sérica, aumento da gama-glutamiltransferase, aumento da creatinina fosfocinase sérica, aumento da glucose sérica, diminuição de peso, aumento de peso.
Pouco frequentes: aumento da lactato desidrogenase sérica, diminuição da glucose sérica, aumento da creatinina sérica, aumento da ureia sérica.
Frequência desconhecida: aumento da troponina, diminuição do potássio sérico, aumento da bilirrubina não-conjugada sérica.

Cardiopatias:
Frequentes: palpitações, prolongamento QT no electrocardiograma.
Pouco frequentes: insuficiência cardíaca, angina pectoris, fibrilhação atrial, derrame pericárdico, doença coronária, cardiomegália, murmúrio cardíaco, bradicardia.
Frequência desconhecida: enfarte do miocárdio, disfunção ventricular, pericardite, flutter cardíaco, extrasístoles.

Doenças do sangue e do sistema linfático:
Frequentes: neutropenia febril, pancitopenia.
Pouco frequentes: trombocitemia, leucocitose.

Doenças do sistema nervoso:
Frequentes: tonturas, parestesias.
Pouco frequentes: hemorragia intracraneana, enxaqueca, tremor, hipoestesia, hiperestesia.
Frequência desconhecida: edema cerebral, perda de consciência, nevrite óptica, neuropatia periférica.

Afecções oculares:
Pouco frequentes: hemorragia ocular, diminuição da acuidade visual, edema periorbitário, conjuntivite, irritação do olho, olho seco.
Frequência desconhecida: papiloedema, diplopia, visão turva, fotofobia, inchaço do olho, blefarite, dor no olho.

Afecções do ouvido e do labirinto:
Frequentes: vertigens.
Frequência desconhecida: perturbações da audição, dor de ouvidos.

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino:
Frequentes: dispneia, dispneia exercional, tosse, disfonia.
Pouco frequentes: edema pulmonar, derrame pleural, doença pulmonar intersticial, dor pleural, pleurisia, epistaxis, dor faringolaríngea, irritação da garganta.
Frequência desconhecida: hipertensão pulmonar.

Doenças gastrointestinais:
Frequentes: desconforto abdominal, dispepsia, flatulência.
Pouco frequentes: pancreatite, hemorragia gastrointestinal, melenas, distensão abdominal, ulceração da boca, refluxo gastroesofágico, estomatite, boca seca.
Frequência desconhecida: perfuração de úlcera gastrointestinal, hemorragia retroperitoneal, hematemese, úlcera gástrica, esofagite ulcerativa, suboclusão intestinal.

Doenças renais e urinárias:
Pouco frequentes: disúria, urgência miccional, noctúria poliaquiúria.
Frequência desconhecida: falha renal, hematúria, incontinência urinária.

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas:
Frequentes: suores nocturnos, eczema, urticária, eritema, hiperhidrose, pele seca.
Pouco frequentes: erupção cutânea exfoliativa, equimoses, inchaço da face.
Frequência desconhecida: eritema nodoso, úlceras cutâneas, petéquias, fotosensibilidade.

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos:
Frequentes: dor musculosquelética no peito, dor musculosquelética.
Pouco frequentes: fraqueza muscular.
Frequência desconhecida: artrite, inchaço das articulações.

Doenças endócrinas:
Pouco frequentes: hipertiroidismo.
Frequência desconhecida: hipotiroidismo, tiroidite.

Doenças do metabolismo e da nutrição:
Frequentes: hipomagnesemia, hipercaliemia, hiperglicemia.
Pouco frequentes: hipocaliemia, hiponatremia, hipocalcemia, hipofosfatemia, desidratação, diminuição do apetite, aumento do apetite.
Frequência desconhecida: diabetes mellitus, hipercalcemia, hiperfosfatemia.

Infecções e infestações:
Pouco frequentes: pneumonia, infecção do tracto urinário, gastroenterite, faringite.
Frequência desconhecida: sepsis, bronquite, herpes simplex, candidíase.

Vasculopatias:
Frequentes: hipertensão, rubor.
Pouco frequentes: crise hipertensiva, hematoma.
Frequência desconhecida: choque hemorrágico, hipotensão, trombose.

Perturbações gerais e alterações no local de administração:
Frequentes: pirexia.
Pouco frequentes: dor no peito, edema da face, edema gravitacional, doença tipo-gripe, arrepios, malaise.

Afecções hepatobiliares:
Pouco frequentes: hepatite.
Frequência desconhecida: hepatotoxicidade, hepatomegália, icterícia.

Doenças dos órgãos genitais e da mama:
Pouco frequentes: dor na mama, ginecomastia, disfunção eréctil.

Perturbações do foro psiquiátrico:
Frequentes: insónia.
Pouco frequentes: depressão, ansiedade.
Frequência desconhecida: desorientação, estado confusional.

Manufacturer

Novartis Europharm
Updated

09 October 2009