Zusammensetzung

Wirkstoff: Bosutinib (als Bosutinib Monohydrat).

Hilfsstoffe: mikrokristalline Zellulose, Natrium-Croscarmellose, Poloxamer 188, Povidon, Magnesiumstearat, Polyvinylalkohol, Titandioxid, Macrogol/Polyethylenglycol 3350, Talk, Eisenoxid gelb (nur für 100 mg Filmtabletten), Eisenoxid rot (nur für 500 mg Filmtabletten).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede Filmtablette enthält Bosutinibmonohydrat äquivalent zu 100 mg, resp. 500 mg Bosutinib.

100 mg Filmtabletten: Gelbe Filmtablette, Prägung mit «Pfizer» auf der einen Seite und «100» auf der anderen Seite.

500 mg Filmtabletten: Rote Filmtablette, Prägung mit «Pfizer» auf der einen Seite und «500» auf der anderen Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Bosulif ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom positiver chronisch myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase, in der akzelerierten Phase sowie in der Blastenkrise, nach Vorbehandlung mit einem oder mehreren c-abl Tyrosinkinase Inhibitoren und wenn eine Behandlung mit Imatinib, Nilotinib oder Dasatinib nicht in Frage kommt.

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Dosierungsempfehlungen

Der Beginn der Behandlung mit Bosulif sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Krebserkrankungen vorgenommen werden.

Die empfohlene Dosis von Bosulif beträgt 500 mg peroral einmal täglich. Bosulif soll mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Eine Dosiseskalation auf 600 mg kann erwogen werden, wenn nach 8-wöchiger Behandlung kein komplettes hämatologisches (CHR) oder nach 12-wöchiger Behandlung kein komplettes zytogenetisches (CCyR) Ansprechen eingetreten ist.

Wenn eine Dosis vergessen wird, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondern die übliche verschriebene Dosis am folgenden Tag einnehmen.

Dosisanpassungen

Neutropenie und Thrombozytopenie

Neutrophile Granulozyten <1.0× 109/L und/oder Thrombozyten <50× 109/L

Unterbrechung der Gabe von Bosulif bis neutrophile Granulozyten ≥1.0× 109/L und Thrombozyten ≥50× 109/L. Wiederbeginn der Gabe von Bosulif mit derselben Dosis, wenn innert zwei Wochen eine Erholung eintritt. Wenn Blutwerte für >2 Wochen niedrig bleiben, Dosis um 100 mg reduzieren und Therapie wieder beginnen. Wenn Zytopenie erneut auftritt, Dosis nach Erholung um 100 mg reduzieren und Therapie wieder beginnen. Dosen von weniger als 300 mg/Tag wurden nicht beurteilt.

Erhöhte Transaminasen

Wenn Erhöhungen der Transaminasen auf >5× des oberen Normalwertes auftreten, sollte die Gabe von Bosulif unterbrochen werden, bis es zu einer Erholung auf ≤2.5× des oberen Normalwertes gekommen ist. Die Behandlung kann danach mit einer täglichen Dosis von 400 mg fortgesetzt werden. Falls die Erholung länger als 4 Wochen dauert, sollte ein Abbruch der Behandlung mit Bosulif in Erwägung gezogen werden. Wenn es zu gleichzeitigen Erhöhungen der Transaminasen auf ≥3× des oberen Normalwertes und des Bilirubins auf >2× des oberen Normalwertes sowie zu Werten der alkalischen Phosphatase von <2× des oberen Normalwertes kommt, sollte die Behandlung mit Bosulif abgebrochen werden.

Diarrhö

Bei Auftreten einer Diarrhö von Grad 3-4 (Erhöhung der Stuhlfrequenz um ≥7 Stuhlentleerungen/Tag gegenüber dem Ausgangswert/vor Behandlungsbeginn) sollte die Behandlung mit Bosulif unterbrochen werden. Nach Erholung auf Grad ≤1 kann die Behandlung mit einer Dosis von 400 mg einmal täglich fortgesetzt werden.

Andere klinisch relevante mässige oder schwere unerwünschte Wirkungen

Die Behandlung sollte solange unterbrochen werden, bis die unerwünschte Wirkung abklingt. Danach kann die Behandlung mit der Dosis von 400 mg einmal täglich fortgesetzt werden. Eine neuerliche Erhöhung der Dosis auf 500 mg einmal täglich sollte in Erwägung gezogen werden, wenn es klinisch sinnvoll erscheint.

Spezielle Patientengruppen

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Bosutinib-Exposition erhöht. Bei Patienten mit milder bis schwerer Leberfunktionsstörung (bei Behandlungsbeginn) wird eine tiefere Anfangsdosis empfohlen. Bei milder, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung (CHILD-PUGH A, B und C) ist die empfohlene Dosis Bosulif 200 mg einmal täglich.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung ist die Bosutinib-Exposition erhöht. Bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CrCL 30 bis 50 ml/min) beträgt die empfohlene Dosis Bosulif 400 mg einmal täglich. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCL weniger als 30 ml/min) beträgt die empfohlene Dosis Bosulif 300 mg einmal täglich.

Eine Dosissteigerung auf 500 mg einmal täglich bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung oder auf 400 mg einmal täglich bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann erwogen werden, falls sie nicht unter schweren oder persistierenden mittelschweren unerwünschten Wirkungen leiden und:

• suboptimales hämatologisches Ansprechen in der Woche 8 zeigen
• suboptimales zytogenetisches Ansprechen in der Woche 12 zeigen.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bosulif wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.

Anwendung bei älteren Patienten (über 65 Jahre)

Bei älteren Patienten wurden keine klinisch relevanten altersbedingten pharmakokinetischen Unterschiede beobachtet. Für ältere Patienten gelten keine besonderen Dosierungsempfehlungen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Transaminasenerhöhung

Die Behandlung mit Bosulif kann zu Erhöhungen der Transaminasen im Serum (ALT, AST) führen.

Erhöhungen der Transaminasen traten in den klinischen Studien im Allgemeinen innerhalb der ersten 3 Monate der Behandlung erstmalig auf.

Gleichzeitige Erhöhungen der ALT auf ≥3× des oberen Normalwertes und des Gesamt-Bilirubins auf >2× des oberen Normalwertes begleitet von Werten der alkalischen Phosphatase <2× des oberen Normalwertes wurden in den klinischen Studien mit Bosulif bei 1/1209 (weniger als 0.1%) der Patienten beobachtet. Dieser Befund trat in einer Studie mit Bosulif in Kombination mit Letrozol zu Tage.

Bei den Patienten sollten unter der Behandlung regelmässig die Transaminasen kontrolliert und falls erhöht eventuell die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Diarrhö/Erbrechen

Bei Auftreten von Diarrhö und Erbrechen sollten die Patienten nach dem üblichen Standard behandelt werden, inklusive antidiarrhöische Medikamente und/oder Flüssigkeitsersatz. Zusätzlich sollte die Therapie mit Bosulif zeitweilig unterbrochen, die Dosis reduziert oder die Therapie abgebrochen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Myelosuppression

Es sollte während des ersten Monats wöchentlich ein grosses Blutbild angefertigt werden, im weiteren Verlauf monatlich oder nach klinischer Indikation.

Bei Auftreten einer Myelosuppression kann die Therapie mit Bosulif zeitweilig unterbrochen, die Dosis reduziert oder die Therapie abgebrochen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Kardiovaskuläre Probleme

In der einarmigen, klinischen Phase I/II CML-Studie kam es bei einem Patienten (0.2%) zum Auftreten eines QTcF Intervalls von länger als 500 msec. In der TQT Studie kam es unter Bosutinib 500 mg in Kombination mit Ketokonazol zu einer Erhöhung der QTC korrelierend zum Plasmaspiegel >5 msec bis 9.6 msec, die Obergrenze von 10 msec wurde aber nicht überschritten. Patienten mit unkontrollierter oder signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung inklusive QT-Verlängerung waren aufgrund der Aufnahmekriterien von dieser klinischen Studie ausgeschlossen. Auf Grund der limitierten Datenlage bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen sollten solche Patienten mit Vorsicht behandelt werden. Eine Begleitmedikation mit QT verlängernden Arzneimitteln sollte vermieden werden und ein long QT Syndrom sollte vor Beginn der Behandlung ausgeschlossen werden.

Flüssigkeitsretention

Die Behandlung mit Bosulif kann eine Flüssigkeitsretention verursachen, einschliesslich Perikardergüssen, Pleuraergüssen, Lungenödemen und/oder peripheren Ödemen.

Die Patienten sollten nach den üblichen Behandlungsstandards überwacht und ggf. therapiert werden. Zusätzlich sollte die Therapie mit Bosulif zeitweilig unterbrochen, die Dosis reduziert oder die Therapie abgebrochen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten, die mit Bosulif behandelt wurden, wurde eine mit der Zeit zunehmende Verminderung der berechneten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) beobachtet. Bei 429 Patienten mit Ph+ Leukämien, die mindestens 3 Monate lang in der einarmigen, klinischen Phase-I/II-Studie behandelt wurden, betrug die mediane Verminderung der eGFR nach 3 Monaten 5.29 ml/min/1.73 m² gegenüber dem Ausgangswert. Bei 185 Patienten, die mindestens 36 Monate lang behandelt wurden, betrug die mediane Verminderung der eGFR nach 36 Monaten 10.92 ml/min/1.73 m² gegenüber dem Ausgangswert. Es ist wichtig, dass bei Behandlungsbeginn und während der Therapie mit Bosulif die Nierenfunktion der Patienten überwacht wird. Erhöhte Wachsamkeit ist bei Patienten mit vorbestehenden Nierenfunktionsstörungen oder Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung angebracht. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung wird eine Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Interaktionen

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Bosutinib

CYP3A-Inhibitoren

In einer Studie an 24 gesunden Probanden wurden fünf tägliche Dosen von Ketoconazol 400 mg zusammen mit einer Einzeldosis Bosutinib 100 mg verabreicht. Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Bosutinib im nüchternen Zustand führte Ketoconazol zu einer Erhöhung der C_max von Bosutinib um das 5.2-Fache und der AUC um das 8.6-Fache.

In einer Studie an 20 gesunden Probanden wurde eine Einzeldosis 125 mg Aprepitant (einem mässig starken CYP3A-Inhibitor) zusammen mit einer Einzeldosis 500 mg Bosutinib verabreicht. Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Bosutinib nach Nahrungsaufnahme führte Aprepitant zu einer Erhöhung der C_max von Bosutinib um das 1.5-Fache und der AUC um das 2.0-Fache.

Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren wie Boceprevir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Voriconazol (oder den in der Schweiz nicht zugelassenen Conivaptan, Mibefradil, Nefazodon, Nelfinavir, Telaprevir und Telithromycin) oder mässig starker CYP3A4-Inhibitoren wie Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Grapefruiterzeugnisse, Imatinib, Verapamil, (oder den in der Schweiz nicht zugelassenen Amprenavir und Darunavir/Ritonavir) sollte vermieden werden, da es zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Bosutinib kommen kann.

Die gleichzeitige Anwendung schwacher CYP3A-Inhibitoren mit Bosutinib sollte mit Vorsicht erfolgen.

Falls Bosutinib gleichzeitig mit einem starken oder mässigen CYP3A-Inhibitor verabreicht werden muss, sollte eine Dosisreduktion von Bosutinib in Betracht gezogen werden.

Es wird empfohlen, sofern möglich eine alternative begleitende Medikation mit fehlendem oder minimalem Potential für eine Enzyminhibition zu wählen.

CYP3A-Induktoren

In einer Studie an 24 gesunden Probanden wurde eine Einzeldosis Bosutinib 500 mg gleichzeitig mit sechs täglichen Dosen von Rifampicin 600 mg verabreicht. Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Bosutinib 500 mg nach Nahrungsaufnahme führte Rifampicin zu einer Senkung der C_max von Bosutinib auf einen Wert von 14% und der AUC auf 6%.

Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Induktoren wie Carbamazepin, Johanniskraut, Phenytoin, Rifampicin, oder mässiger CYP3A-Induktoren wie Bosentan, Efavirenz, Etravirine, Modafinil (oder dem in der Schweiz nicht zugelassenen Nafcillin) mit Bosutinib sollte vermieden werden. Die gleichzeitige Anwendung schwacher CYP3A-Induktoren mit Bosutinib sollte mit Vorsicht erfolgen.

Protonenpumpenhemmer (PPI)

Die gleichzeitige Verabreichung einer einzelnen oralen Dosis Bosutinib (400 mg) mit multiplen oralen Dosen von Lansoprazol (60 mg) führte in einer Studie an 24 gesunden, nüchternen Probanden zu Abnahmen der C_max von Bosutinib auf 54% und der AUC auf 74% im Vergleich zu den Werten bei alleiniger Verabreichung von Bosutinib (400 mg). Bosutinib zeigt in vitro eine pH-abhängige Wasserlöslichkeit. Die gleichzeitige Anwendung von Bosutinib mit Protonenpumpenhemmern (PPI) sollte mit Vorsicht erfolgen.

Auswirkungen von Bosutinib auf andere Arzneimittel

In einer Studie mit 27 gesunden Probanden, wurde eine Einzeldosis 500 mg Bosutinib zusammen mit einer Einzeldosis 150 mg Dabigatranetexilat Mesylat (einem P-Glykoprotein (P-gp) Substrat) verabreicht. Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Dabigatranetexilat Mesylat nach Nahrungsaufnahme führte Bosutinib zu keiner Erhöhung der C_max oder AUC von Dabigatran. Die Studienresultate indizieren, dass Bosutinib kein klinischer P-gp Inhibitor ist.

Bosutinib beeinflusst nicht den Metabolismus von Arzneimitteln, die Substrate von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4 sind.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Die Datenlage zur Anwendung von Bosulif bei schwangeren Frauen ist begrenzt. Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. In Tierstudien konnte eine Reproduktionstoxizität und Entwicklungstoxizität (inklusive Teratogenität) gezeigt werden (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Von Bosutinib herrührende Radioaktivität wurde in Ratte-Föten nachgewiesen. Bosulif ist nicht zur Anwendung in der Schwangerschaft oder bei gebärfähigen Frauen, die keine Verhütungsmittel benutzen, empfohlen. Wenn Bosulif in der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Behandlung mit Bosulif schwanger wird, sollte die Patientin auf die potentielle Gefährdung des Fötus hingewiesen werden.

Stillzeit

Frauen sollten während der Therapie mit Bosulif nicht stillen oder ihre Muttermilch Säuglingen und Kleinkindern verabreichen. Während es nicht bekannt ist, ob Bosutinib und seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch ausgeschieden werden, konnte in einer Tierstudie die Ausscheidung von Bosutinib-gekoppelter Radioaktivität in die Milch demonstriert werden. Da viele Arzneimittel in die menschliche Muttermilch ausgeschieden werden kann ein potentielles Risiko für den Säugling nicht ausgeschlossen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Auswirkung von Bosulif auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten, die unter der Therapie mit Bosulif Schwindel, Müdigkeit, Sehstörungen oder andere unerwünschte Wirkungen entwickeln, die einen möglichen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und auf das sichere Bedienen von Maschinen haben können, sollten auf diese Aktivitäten verzichten, solange die unerwünschten Wirkungen anhalten.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden bei Patienten in klinischen Studien mit Bosulif berichtet. Sie basieren auf der Auswertung der Daten zu unerwünschten Ereignissen bei 1119 Patienten mit neu diagnostizierter CP CML sowie anderen Ph+ Leukämien und fortgeschrittenen soliden Tumoren, die mindestens eine Dosis Bosulif als Monotherapie erhalten hatten.

Unerwünschte Reaktionen jeglicher Toxizitätsgrade, die bei ≥20% der Patienten auftraten, waren: Diarrhö (73.8%); Übelkeit (46.6%), Erbrechen (39.5%), Thrombozytopenie (31.5%) und Ausschlag (29.8%).

Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (kann anhand der vorliegenden Daten nicht geschätzt werden).

Infektionen

Sehr häufig: Atemwegsinfektionen (10.0%) (inklusive obere Atemwegsinfektionen, untere Atemwegsinfektionen, virale obere Atemwegsinfektionen, virale Atemwegsinfektionen).

Häufig: Pneumonie (inklusive Bronchopneumonie, primäre atypische Pneumonie), Influenza, Bronchitis, Nasopharyngitis.

Blut- und Lymphsystem

Sehr häufig: Thrombozytopenie (31.5%), Anämie (27.6%), Neutropenie (12.9%).

Häufig: Leukopenie, febrile Neutropenie.

Gelegentlich: Granulozytopenie.

Immunsystem

Häufig: Arzneimittelüberempfindlichkeit.

Gelegentlich: Anaphylaktischer Schock.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Verminderter Appetit (11.3%).

Häufig: Hyperkaliämie, Hypophosphatämie, Dehydration.

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen (17.1%).

Häufig: Schwindel, Geschmacksstörungen.

Ohr und Innenohr

Häufig: Tinnitus.

Herz

Häufig: Perikarderguss. verlängerte QT-Zeit im Elektrokardiogramm.

Gelegentlich: Perikarditis.

Atmungsorgane

Sehr häufig: Dyspnoe (11.8%).

Häufig: Pleuraerguss.

Gelegentlich: Akutes Lungenödem, respiratorisches Versagen, pulmonale Hypertonie.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Diarrhö (73.8%), Erbrechen (39.5%), Bauchschmerzen (33.6%) (inklusive Oberbauchschmerzen, Unterbauchschmerzen, Bauchbeschwerden, Empfindlichkeit des Bauches, gastrointestinale Schmerzen), Übelkeit (46.6%).

Häufig: Gastritis, gastrointestinale Blutung (inklusive Magenblutung, obere Gastrointestinalblutung).

Gelegentlich: Akute Pankreatitis.

Leber und Galle

Sehr häufig: Erhöhte ALT (21.2%), erhöhte AST (18.4%).

Häufig: Hepatotoxizität (inklusive toxische Hepatitis, zytolytische Hepatitis), gestörte Leberfunktion (inklusive Leberstörung), erhöhtes Serum-Bilirubin, erhöhte GGT, erhöhte Lipase, erhöhte Serum-Amylase.

Gelegentlich: Schädigung der Leber.

Haut

Sehr häufig: Ausschlag (29.8%) (inklusive makulopapulärer Ausschlag, pruritischer Ausschlag, generalisierter Ausschlag, papulärer Ausschlag).

Häufig: Urtikaria, Juckreiz, Akne.

Gelegentlich: Erythema multiforme, exfoliativer Ausschlag, Arzneimittelexanthem.

Muskelskelettsystem

Sehr häufig: Arthralgie (11.3%).

Häufig: Rückenschmerzen, Myalgie, erhöhte CPK.

Niere und Harnwege

Häufig: Akutes Nierenversagen, Nierenversagen, erhöhtes Serum-Kreatinin.

Gelegentlich: Eingeschränkte Nierenfunktion.

Allgemeine Störungen

Sehr häufig: Müdigkeit (26.8%) (inklusive Abgeschlagenheit), Fieber (22.1%), Ödeme (13.2%) (inklusive Gesichtsödeme, lokalisierte Ödeme, periphere Ödeme), Asthenie (10.0%).

Häufig: Brustschmerzen (inklusive Brustbeschwerden), Schmerzen.

Überdosierung

Die Erfahrungen mit Überdosierungen von Bosulif in klinischen Studien beschränken sich auf Einzelfälle. Es liegen keine Berichte über schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen in Zusammenhang mit den Überdosierungen vor. Patienten, die eine Überdosis Bosulif einnehmen, sollten beobachtet und einer angemessenen supportiven Therapie zugeführt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XE14

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Bosutinib hemmt die Bcr-Abl-Kinase, und ist darüber hinaus ein Inhibitor von Kinasen aus der Src-Familie, inklusive Src, Lyn und Hck. Bosutinib weist eine minimale Inhibition des PDGF-Rezeptors und von c-Kit auf. Darüber hinaus hemmt Bosutinib die Rezeptor-Tyrosinkinasen c-Fms, EphA und B Rezeptoren, Trk-Familie Kinasen, Axl-Familie Kinasen, Tec-Familie Kinasen, einige Mitglieder der ErbB Familie, die non-Rezeptor Tyrosinkinase Csk, Serin/Threoninkinasen der Ste20 Familie und zwei calmodulin-abhängige Proteinkinasen.

In in-vitro-Studien hemmt Bosutinib die Proliferation und reduziert das Überleben von etablierten CML Zelllinien, Ph+ akute lymphoblastische Leukämie-Zelllinien sowie von Patienten stammenden primären primitiven CML-Zellen. In murinen myeloischen Zelllinien hemmte Bosutinib 16 von 18 exprimierten imatinib-resistenten Formen von Bcr-Abl. Die Behandlung mit Bosutinib reduzierte die Grösse von CML-Tumoren, die in Nacktmäusen wuchsen, und hemmte das Wachstum von murinen myeloischen Tumoren, die imatinib-resistente Formen von Bcr-Abl exprimierten.

QT-Verlängerung

Die Wirkung der Verabreichung von Bosutinib 500 mg auf das korrigierte QT-Intervall (QTc) wurde in einer randomisierten, doppelblinden (in Bezug auf Bosutinib), plazebo- und offen mit Moxifloxacin kontrollierten Crossover-Einzeldosis-Studie an 60 gesunden Probanden untersucht.

Die Daten aus dieser Studie weisen darauf hin, dass die Gabe von Bosutinib in der empfohlenen Dosis von 500 mg einmal täglich mit einer Mahlzeit in keiner Verlängerung des QTc Intervalls resultiert. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis Bosutinib 500 mg (therapeutische Dosis) und Bosutinib 500 mg zusammen mit Ketoconazol 400 mg (zur Erzielung supratherapeutischer Konzentrationen von Bosutinib) an gesunde Probanden betrug die Obergrenze des einseitigen 95% Konfidenzintervalls für die mittlere Veränderung der QTc zu allen Zeitpunkten nach der Verabreichung <10 msec. Es fand sich aber eine Erhöhung korrelierend zum Plasmaspiegel von 5 msec bis 9.6 msec.

Klinische Wirksamkeit

In einer offenen, einarmigen Studie an Patienten mit CML (chronische Phase [CP], akzelerierte Phase [AP] oder Blastenkrise [BP]) und Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Imatinib oder gegenüber Imatinib und Dasatinib und/oder Nilotinib wurden 546 Patienten mit Bosutinib 500 mg behandelt.

Der primäre Endpunkt der Studie war die Bestimmung der MCyR-Rate bei Patienten mit imatinib-resistenter CP CML. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren: MCyR-Rate bei Patienten mit CP CML und einer Imatinib–Unverträglichkeit; Zeit bis zum Erreichen und Dauer des MCyR bei Patienten mit CP CML; Zeit bis zum Erreichen und Dauer des CHR; MCyR-Rate bei Patienten mit dasatinib- oder nilotinib-resistenter CP CML bzw. mit einer Unverträglichkeit gegenüber Dasatinib; Raten für OS und PFS nach 1 und 2 Jahren; Rate des CHR bei Patienten mit AP/BP CML; und OHR-Rate bei Patienten mit AP/BP CML.

Die mediane Behandlungsdauer mit Bosutinib betrug bei den Patienten mit CP CML und vorgängiger Therapie mit Imatinib 22 Monate, bei den Patienten mit CP CML und vorgängiger Behandlung mit Imatinib und mindestens einem weiteren TKI 8.3 Monate, bei den Patienten mit AP CML 10 Monate sowie bei den Patienten mit BP CML 1.88 Monate.

Die Resultate zur Wirksamkeit bei beurteilbaren Patienten (definiert als behandelte Patienten mit valider zytogenetischer Bewertung bei Therapiebeginn) mit CP CML, die vorgängig mit Imatinib behandelt worden waren, sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

	IM Resistenz(n=186)	IM Unverträglichkeit(n=80)
Kumulativ
MCyR(95% KI)	55.4%(47.9, 62.7)	48.8%(37.4, 60.2)
CCyR(95% KI)	43.0%(35.8, 50.5)	42.5%(31.5, 54.1)
Nach 24 Wochen
MCyR(95% KI)	35.5%(28.6, 42.8)	30.0%(20.3, 41.3)
CCyR(95% KI)	24.2%(18.2, 31.0)	25.0%(16.0, 35.9)

Die mediane Zeit bis zum MCyR betrug 32.1 Wochen (95% KI, 24.1, 48.0) für alle beurteilbaren Patienten.

Von den 288 Patienten mit CP CML, die vorgängig mit Imatinib behandelt worden waren, kam es während der Behandlung mit Bosutinib bei 11 Patienten (3.8%; 95% KI, 1.9, 6.7) zu einem bestätigten Übergang in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise.

Die Resultate zur Wirksamkeit bei beurteilbaren Patienten (definiert als behandelte Patienten mit valider zytogenetischer Bewertung bei Therapiebeginn) mit CP CML, die vorgängig mit Imatinib und einem weiteren TKI behandelt worden waren, sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

	IM + DResistenz(n=35)	IM + DUnverträglichkeit(n=43)	IM + NIResistenz(n=26)
Kumulativ
MCyR(95% KI)	31.4%(16.9, 49.3)	30.2%(17.2, 46.1)	34.6%(17.2, 55.7)
CCyR(95% KI)	14.3%(4.8, 30.3)	27.9%(15.3, 43.7)	26.9%(11.6, 47.8)
Nach 24 Wochen
MCyR(95% KI)	25.7%(12.5, 43.3)	25.6%(13.5, 41.2)	26.9%(11.6, 47.8)
CCyR(95% KI)	8.6%(1.8, 23.1)	18.6%(8.4, 33.4)	11.5%(2.5, 30.2)

Die mediane Zeit bis zum MCyR betrug 88.4 Wochen (95% KI, 36.1, nicht schätzbar) für alle beurteilbaren Patienten.

Die Resultate zur Wirksamkeit bei beurteilbaren Patienten (definiert als behandelte Patienten mit valider zytogenetischer Bewertung bei Therapiebeginn) mit akzelerierter Phase oder Blastenschub sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

	AP Total(n=69)	BP Total(n=60)
OHR
Kumulativ nach 48 Wochen(95% KI)	55.1%(42.6%, 67.1%)	28.3%(17.5%, 41.4%)

In einer offenen kontrollierten Phase-III-Studie bei neu diagnostizierter Ph+ CP CML an 502 Patienten, die mit Bosutinib 500 mg einmal täglich oder Imatinib 400 mg einmal täglich behandelt wurden, wurde als primäres Studienziel eine Überlegenheit der CCyR-Rate nach einem Jahr untersucht. Das primäre Ziel wurde nicht erreicht: die CCyR-Rate betrug bei Bosutinib 70% und bei Imatinib 68% (p=0.601). Die MMR nach einem Jahr im Behandlungsarm mit Bosutinib betrug 39.2%, (95% CI: 33.1%, 45.3%) im Vergleich zu 26.2%, (95% CI: 20.8%, 31.6%) im Behandlungsarm mit Imatinib.

Pharmakokinetik

Absorption

In gesunden Probanden liegt die absolute Bioverfügbarkeit nach Einnahme einer Einzeldosis von Bosutinib (500 mg) mit Nahrung bei 34%. Bosutinib weist über den Dosisbereich von 200 mg bis 800 mg dosisproportionale Anstiege für die AUC und C_max auf. Die Einnahme mit einer Mahlzeit erhöhte im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand die C_max von Bosutinib um das 1.8-Fache und die AUC um das 1.7-Fache.

Distribution

Das scheinbare Verteilungsvolumen ist 7700 L. Die Proteinbindung beträgt 96%.

Metabolismus

Bosutinib wird hauptsächlich in der Leber abgebaut. Die wesentlichen zirkulierenden Metaboliten waren oxydechloriniertes (M2) und N-demethyliertes (M5) Bosutinib; Bosutinib-N-oxid (M6) war ein weniger wichtiger zirkulierender Metabolit. Die systemische Exposition von M5 betrug 25% und von M2 19%. Die Aktivität der drei Metaboliten im Proliferations-Assay mit Src-transformierten Fibroblasten war vernachlässigbar.

Elimination

Die mediane Eliminationshalbwertszeit beträgt 33.8 Stunden, die mediane Clearance (Cl/F) 197 L/h. Die Fäzes waren mit 91.3% der Dosis die wesentliche Ausscheidungsroute; 3.29% der Dosis wurde im Urin nachgewiesen. Die Ausscheidung von unverändertem Bosutinib im Urin war 1%.

Bosutinib und N-demethyliertes Bosutinib waren die wesentlichen Arzneimittelkomponenten in den Fäzes. In-vitro-Studien an menschlichen Lebermikrosomen wiesen darauf hin, dass es sich beim wesentlich am Metabolismus von Bosutinib beteiligten CYP 450 Isozym um CYP3A4 handelt. Es wurde keine Metabolisierung von Bosutinib durch CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A5 gezeigt. Flavinhaltige Monooxygenase-Enzyme (FMO1, FMO3 und FMO5) sind in der Lage, Bosutinib zu seinem N-oxid Metaboliten zu metabolisieren.

Spezielle Populationen

Eingeschränkte Leberfunktion

Die C_max von Bosutinib im Plasma war in den Child-Pugh Klassen A, B und C um das 2.4-, 2- bzw. 1.5-Fache erhöht; die AUC von Bosutinib im Plasma war um das 2.3-, 2- bzw. 1.9-Fache erhöht. Die t_½ von Bosutinib war bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zu gesunden Probanden erhöht.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung war die AUC gegenüber gesunden Probanden um 35%, respektive 60% erhöht.

Präklinische Daten

Bosutinib wurde in Studien zur pharmakologischen Sicherheit, Toxizität bei wiederholten Dosen, Mutagenität, Reproduktionstoxizität und Phototoxizität untersucht.

Pharmakologische Sicherheit

Bosutinib hatte keine Auswirkungen auf respiratorische Funktionen. In einer Studie zum Zentralnervensystem (ZNS) wiesen mit Bosutinib behandelte Ratten eine verminderte Pupillengrösse und ein beeinträchtigtes Gangbild auf. Für die Pupillengrösse wurde kein «No observed effect level» (NOEL) bestimmt; das NOEL für ein beeinträchtigtes Gangbild lag über dem 8-Fachen der bei CML Patienten unter einer Dosis von 500 mg einmal täglich zu erwartenden Exposition. Die in-vitro-Aktivität von Bosutinib in hERG Assays deutete auf ein Potential zur Verlängerung der kardialen ventrikulären Repolarisation hin (QT-Intervall). In einer oralen Studie von Bosutinib an Hunden führte Bosutinib bei Expositionen bis zum Doppelten der klinischen Exposition unter der Dosis von 500 mg (mittels Vergleich der C_max und basierend auf der ungebundenen Fraktion in der jeweiligen Spezies) zu keinen Veränderungen des Blutdrucks, zu keinen abnormalen atrialen oder ventrikulären Arrhythmien und zu keiner Verlängerung der PR-, QRS- oder QT-Intervalle im Elektrokardiogramm (EKG). Ein verzögerter Anstieg der Herzfrequenz wurde beobachtet. In einer intravenösen Studie an Hunden konnte kein Sicherheitsabstand zur klinischen Exposition unter der Dosis von 500 mg berechnet werden: Vorübergehende wurde eine Zunahme der Herzfrequenz und eine Abnahme des Blutdrucks sowie eine minimale Verlängerung des QTc-Intervalls (<10 msec) beobachtet. Der Zusammenhang zwischen den beobachteten Wirkungen und der medikamentösen Behandlung war inkonklusiv.

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung, die an Ratten während bis zu 6 Monaten und an Hunden während bis zu 9 Monaten durchgeführt wurden, zeigten, dass der Gastrointestinaltrakt das primäre Zielorgan für die Toxizität von Bosutinib ist. Klinische Zeichen der Toxizität waren unter anderem Veränderungen des Stuhls und gingen mit verminderter Nahrungsaufnahme sowie mit einer Abnahme des Körpergewichts einher, die gelegentlich zum Tod oder zu elektiver Euthanasie führten. Des weiteren wurden Darmdurchbrüche, Kryptenabszesse, Geschwürblutungen, Ödeme und Erbrechen beobachtet. Vergleiche der Exposition deuteten darauf hin, dass die Expositionen, die in den 6- und 9-monatigen Studien an Ratten und Hunden zu keinen unerwünschten Wirkungen führten, den beim Menschen beobachteten Expositionen nach mehrfacher Dosierung von Bosutinib 500 mg entsprachen.

Mutagenität

Studien zur Mutagenität in bakteriellen in vitro Systemen sowie in in-vitro- und in-vivo-Säugetiersystemen mit und ohne metabolische Aktivierung ergaben keinen Hinweis auf ein mutagenes Potential von Bosutinib.

Reproduktionstoxizität und Entwicklungstoxizität

In einer Studie zur Fruchtbarkeit bei Ratten war bei mit Bosutinib behandelten Männchen die Fruchtbarkeit vermindert. Bei Weibchen kam es zu vermehrten Resorptionen des Embryos sowie zu verminderten Implantationen und lebensfähigen Embryos.

Es gab keine Hinweise auf eine schädliche Entwicklungstoxizität (einschliesslich Teratogenität) bei Ratten bis zu 10 mg/kg/Tag, was zu Expositionen führt, die dem 1.2-Fachen der menschlichen Exposition (basierend auf der ungebundenen AUC in der jeweiligen Spezies) unter einer einmal täglichen Dosis von 500 mg Bosutinib entspricht. In einer Studie an laktierenden Ratten kam es zu einer deutlichen Ausscheidung von von Bosutinib stammender Radioaktivität in der Milch in hinreichender Menge, um messbare Konzentrationen von Radioaktivität im Plasma von säugenden Rattenjungen zu gestatten.

In einer Studie zur Entwicklungstoxizität bei Kaninchen kam es unter der für das Muttertier toxischen Dosis von 30 mg/kg/Tag zu fötalen Anomalien (fusionierte Sternebrae, und zwei Föten wiesen diverse viszerale Missbildungen auf) sowie zu einer leichten Abnahme des fötalen Körpergewichts. Die Exposition gegenüber der höchsten bei Kaninchen getesteten Dosis, die zu keinen ungünstigen Auswirkungen auf den Fötus führte (10 mg/kg), entsprach dem 0.7-Fachen der Exposition beim Menschen unter der Dosis von 500 mg Bosutinib (basierend auf der ungebundenen AUC in der jeweiligen Spezies).

Karzinogenität

Es wurde eine zweijährige orale Karzinogenitätsstudie mit Dosen bis zu 25 mg/kg/Tag bei männlichen Ratten und 15 mg/kg/Tag bei weiblichen Ratten durchgeführt. Die mit den hohen Dosen erreichte Exposition entsprach etwa der 1.5- bis 3-fachen Exposition (basierend auf AUC) beim Menschen mit einer täglichen Dosis von 500 mg Bosutinib. Eine karzinogene Wirkung wurde in der Studie nicht beobachtet.

Phototoxizität

Bosutinib absorbiert Licht im UV-A und UV-B Bereich und verteilt sich in der Haut und Uvea pigmentierter Ratten. Bosutinib zeigte jedoch kein Potential für eine Phototoxizität der Haut oder der Augen von pigmentierten Ratten, die in Anwesenheit von UV-Licht Bosutinib gegenüber exponiert wurden; die Expositionen betrugen in Männchen das 8-Fache der beim Menschen unter der Dosis von 500 mg zu erwartenden Exposition.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Für dieses Arzneimittel wurden keine physikalischen oder chemischen Inkompatibilitäten identifiziert.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

62270 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

Januar 2016.