Zusammensetzung

Wirkstoff: Tamoxifenum ut Tamoxifeni citras.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 20 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Adjuvante Therapie des Mammakarzinoms, palliative Therapie des metastasierten oder lokal fortgeschrittenen Mammakarzinoms.

Dosierung/Anwendung

Adjuvante Therapie: 1× 20 mg täglich.

Palliative Therapie: 1× 20-40 mg täglich.

Bei adjuvanter Therapie wird eine Behandlung von 5 Jahren empfohlen. Inwieweit eine länger dauernde Therapie von Nutzen ist, ist bisher nicht bekannt.

Bei schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen sollte eine Reduktion der Dosis vorgenommen werden. Bei fehlender Besserung ist die Behandlung abzubrechen.

Eine Dosisanpassung im Alter ist nicht notwendig.

Es liegen keine Daten für die Dosierung bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz vor.

Die Filmtabletten sollten immer bei gleicher Gelegenheit, z.B. beim Frühstück, eingenommen werden. Sie können vor, während oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe. Schwangerschaft und Stillzeit.

Nolvadex soll nicht an Kinder und Jugendliche verabreicht werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Eine erhöhte Inzidenz von Endometriumkarzinom und Uterussarkom (meistens maligner Müller-Mischtumor) wurde im Zusammenhang mit einer Nolvadex-Behandlung beschrieben. Der zugrundeliegende Mechanismus ist unbekannt, könnte jedoch im Zusammenhang mit der östrogenähnlichen Wirkung von Tamoxifen stehen.

Alle Patientinnen, die während oder nach einer Nolvadex-Behandlung gynäkologische Symptome aufweisen, insbesondere über abnorme Blutungen klagen, sollten sofort untersucht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

In Publikationen wurde berichtet, dass CYP2D6 Inhibitoren zu einer Reduktion des aktiven Metaboliten Endoxifen (4-Hydroxy-N-desmethyltamoxifen) führen. Gleichzeitige Medikation mit CYP2D6 Inhibitoren reduzieren den Endoxifengehalt. Tamoxifen sollte daher nicht mit CYP2D6-Inhibitoren (Chinin, Cinacalcet oder SSRI-Antidepressiva z.B. Paroxetin oder Fluoxetin) kombiniert werden (siehe «Interaktionen»).

Der Wirkungsverlust von Tamoxifen bei gleichzeitiger Behandlung mit dem SSRI Paroxetin hat gemäss einer publizierten Studie zu einem erhöhten Todesrisiko geführt.

Interaktionen

Wird Nolvadex in Kombination mit zytotoxischen Substanzen verabreicht, besteht ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Zwischenfälle. Wird Nolvadex zusammen mit Antikoagulantien vom Cumarintyp verabreicht, so wird deren blutgerinnungshemmende Wirkung wesentlich gesteigert. Zu Beginn einer solchen Kombinationstherapie muss die Blutgerinnung der Patientin sorgfältig überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Tamoxifen und einem Aromatasehemmer führt nicht zu einer verbesserten Wirkung und wird daher nicht empfohlen.

Der CYP3A4-Induktor Rifampicin führt zu einer Reduktion des Tamoxifen-Plasmaspiegels.

CYP2D6-Inhibitoren (wie z.B. Paroxetin) führen zu einer Reduktion der aktiven Metaboliten. 4-Hydroxytamoxifen und 4-Hydroxy-N-desmethyltamoxifen (Endoxifen). In beiden Fällen ist mit einer Wirkungsbeeinflussung insbesondere mit einer Reduktion oder mit einem Verlust der Wirksamkeit von Nolvadex (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») zu rechnen. Tamoxifen sollte daher nicht mit CYP3A4-Induktoren oder CYP2D6-Inhibitoren (z.B. SSRI-Antidepressiva Paroxetin oder Fluoxetin) kombiniert werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es gibt klare Hinweise auf Risiken für den menschlichen Fetus.

Nach Einnahme von Nolvadex wurde vereinzelt über spontane Aborte, Geburtsfehler und Absterben der Feten berichtet. Es konnte aber kein sicherer kausaler Zusammenhang gefunden werden.

Die Resultate der Reproduktionsstudien bei Ratten, Kaninchen und Affen deuten auf kein teratogenes Potential hin.

In Reproduktionsstudien mit Ratten zur Überprüfung der fetalen Entwicklung des Reproduktionstrakts wurden bei Tamoxifen ähnliche Veränderungen wie bei Estradiol, Ethinylestradiol, Clomifen und Diethylstilbestrol (DES) beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Veränderungen ist nicht bekannt. Einige dieser Veränderungen, vor allem die vaginale Adenosis, wurden auch bei Frauen, die vorgeburtlich DES ausgesetzt waren, beobachtet; diese Frauen weisen ein Risiko von 1:1000 auf, ein Zervix- oder Vaginalkarzinom vom Klarzelltyp zu entwickeln. Bis anhin wurde nur wenigen Frauen während der Schwangerschaft Tamoxifen verabreicht, und es wurde über kein Auftreten von vaginaler Adenosis oder Zervix- bzw. Vaginalkarzinom nach pränataler Tamoxifen-Exposition berichtet.

Nolvadex ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Bei prämenopausalen Frauen muss vor Behandlungsbeginn eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Nolvadex unterdrückt nur bei einem Teil der prämenopausalen Frauen die Menstruation. Alle gebärfähigen Frauen sollten darauf aufmerksam gemacht werden, während der Nolvadex-Einnahme nicht schwanger zu werden, und sie sollten mechanische oder andere nicht-hormonelle Kontrazeptiva verwenden. Die Frauen sollten auf mögliche Risiken für den Feten bei einer Schwangerschaft während der Nolvadex-Einnahme und während zwei Monaten nach Therapieende aufmerksam gemacht werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Tamoxifen in die Muttermilch übertritt. Während der Anwendung von Tamoxifen soll nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unter Nolvadex wurde das Auftreten von Erschöpfung/Müdigkeit beobachtet. Deshalb ist bei der Teilnahme am Strassenverkehr und der Bedienung von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Benigne/maligne Neoplasmen

Häufig: Myome.

Gelegentlich: Endometriumkarzinom.

Selten: Uterussarkom (meistens maligner Müller-Mischtumor), Tumorflare.

In klinischen Studien wurde bei Tamoxifen-Einnahme über das Auftreten von anderen Tumoren, an anderen Stellen, ausserhalb von Endometrium und kontralateraler Brust berichtet. Es konnte kein kausaler Zusammenhang mit der Therapie nachgewiesen werden. Die klinische Bedeutung bleibt unklar.

Blut- und Lymphsystem

Häufig: Anämie.

Gelegentlich: Thrombozytopenie, Leukopenie.

Selten: Neutropenie, Agranulozytose.

Immunsystem

Häufig: Hypersensibilitätsreaktionen, einschliesslich selten Angioödem.

Endokrine Störungen

Sehr häufig: Hitzewallungen (37,8%).

Häufig: Erhöhung der Triglyzeride.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Flüssigkeitsretention (11,1%).

Gelegentlich: Hyperkalzämie.

Sehr selten: Porphyria cutanea tarda.

Nervensystem

Häufig: Ischämische zerebrovaskuläre Ereignisse, Kopfschmerzen, Benommenheit, sensorische Störungen (inklusive Parästhesien und Dysgeusie).

Augen

Häufig: Katarakt, Retinopathie.

Gelegentlich: visuelle Störungen.

Selten: Korneaveränderungen, Optikusneuropathie, Optikusneuritis.

Vereinzelte Fälle von Blindheit (verursacht durch Optikusneuropathie oder Optikusneuritis).

Gefässe

Häufig: Thromboembolische Ereignisse (einschliesslich tiefe Venenthrombose, mikrovaskuläre Thrombosen und Lungenembolie; siehe auch «Interaktionen»).

Atmungsorgane

Gelegentlich: interstitielle Pneumonie.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Nausea (10,8%).

Häufig: gastrointestinale Unverträglichkeit, Erbrechen, Diarrhö, Konstipation.

Gelegentlich: Pankreatitis.

Leber und Galle

Häufig: Fettleber, Veränderungen der Leberenzymwerte

Gelegentlich: Zirrhose.

Selten: Cholestase und Hepatitis, Leberversagen, hepatozellulären Schädigungen, Leberabnormitäten (es wurde über Todesfälle berichtet).

Haut

Sehr häufig: Hautausschläge.

Häufig: Alopezie.

Selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, kutane Vasculitis, bullöses Pemphigoid.

Sehr selten: kutaner Lupus erythematodes.

Muskelskelettsystem

Häufig: Muskelkrämpfe der Beine, Myalgien.

Reproduktionssystem und Brust

Sehr häufig: Vaginalblutungen, Vaginalausfluss.

Häufig: Pruritus vulvae, Veränderungen des Endometriums (einschliesslich Hyperplasie, Hypertrophie und Polypen).

Selten: Endometriose, Ovarialzysten, vaginale Polypen.

Allgemeine Störungen

Sehr häufig: Erschöpfung/Müdigkeit (19%).

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Sehr selten: «Radiation Recall»-Phänomen.

Überdosierung

Über akute Überdosierung im Menschen wurde nicht berichtet. In einer Studie bei Patientinnen mit fortgeschrittenem metastasierenden Krebs wurde die höchste verträgliche Dosis von Nolvadex bestimmt. Die beobachteten neurotoxischen Symptome traten innerhalb von 3-5 Tagen nach Beginn der Therapie auf und endeten 2-5 Tage nach Abbruch der Therapie mit Nolvadex. Eine permanente neurologische Toxizität wurde nicht beobachtet. Diese Patientinnen erhielten initiale Dosen höher als 400 mg/m². Die Therapie wurde aufrechterhalten mit zweimal täglich 150 mg/m².

In der gleichen Studie wurde über eine Prolongation des QT-Intervalls im EKG berichtet, wenn Nolvadex in einem Mehrfachen der Standarddosierung verabreicht wurde (Initialdosis: >250 mg/m², Aufrechterhaltung: 2-mal täglich 80 mg/m²).

Es gibt kein spezifisches Antidot, die Behandlung bleibt symptomatisch.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L02BA01

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Tamoxifen ist eine nichtsteroidale Wirksubstanz mit komplexer Funktion als Östrogen-Antagonist und als Östrogen-Agonist. Bei Patientinnen mit Mammakarzinom wirkt Tamoxifen primär als Antiöstrogen, welches die endogene Östrogenwirkung hemmt, wahrscheinlich indem es sich an Östrogenrezeptoren (ER) bindet. Es ist frei von androgenen Eigenschaften. Tamoxifen kann andererseits an verschiedenen Orten östrogenähnliche Effekte entfalten, einschliesslich an Endometrium (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), Knochen (Verringerung des postmenopausalen Knochenabbaus) und Blutlipiden (Verringerung von LDL-Cholesterin).

Der Wirkungsmechanismus bei ER-negativen Tumoren ist bisher nicht geklärt.

Klinische Wirksamkeit

Die Ansprechrate (response rate) beim Mammakarzinom in kontrollierten klinischen Studien ist ähnlich wie bei anderen hormonellen Massnahmen, doch zeichnet sich Nolvadex durch weniger gravierende unerwünschte Wirkungen aus.

Bei adjuvanter Therapie wurde mit Tamoxifen eine signifikante Reduktion der Rezidive und eine Verbesserung des 10-Jahre-Überlebens erreicht. Eine Dosiserhöhung auf über 20 mg erbrachte keine Verbesserung. Eine Therapiedauer von 5 Jahren zeigte bessere Ergebnisse als eine Therapie von 1-2 Jahren. Bei negativem ER-Status war die Erfolgsrate mit einer Reduktion der Rezidivrate von 10% und einer Verbesserung der Mortalität von 6% deutlich niedriger. Andere Faktoren wie Alter oder zusätzliche Chemotherapie hatten keinen signifikanten Einfluss.

Bei Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms war das Ansprechen ER-positiver Tumore wesentlich besser als das ER-negativer Tumore (47% vs. 10%).

Tamoxifen kann unabhängig vom Menopausenstatus verabreicht werden.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach peroraler Applikation von Tamoxifen wird die maximale Serumkonzentration innerhalb von 4-7 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Tamoxifen wurde nicht geprüft.

Ein konstanter Blutspiegel (steady state ca. 300 ng/ml) wird nach 4 Wochen Therapiedauer mit einer Tagesdosis von 40 mg erreicht. Es scheint, dass keine Korrelation zwischen Plasmaspiegel und klinischem Ansprechen besteht.

Distribution

Tamoxifen ist zu über 99% an Serumalbumin gebunden.

Das Verteilungsvolumen in der Endphase (V₂/F) ist ca. 1620 Liter, (berechnet an Hand von Daten nach peroraler Gabe).

Metabolismus

Der Metabolismus geschieht durch Hydroxylierung und Demethylierung unter Beteiligung des Cytochrom P450-Systems sowie durch Konjugation und ist extensiv. N-Desmethyltamoxifen wird hauptsächlich durch CYP3A4 und 4-Hydroxytamoxifen überwiegend durch CYP2D6 (in geringem Mass auch über CYP2C9 und CYP3A4) gebildet. Weiterhin entsteht 4-Hydroxy-N-desmethyltamoxifen (Endoxifen). N-Desmethyl­tamoxifen sowie Endoxifen besitzen die gleiche biologische Aktivität wie Tamoxifen, 4-Hydroxytamoxifen ist 100mal wirksamer als die Muttersubstanz.

Elimination

Die Ausscheidung erfolgt primär über die Fäzes in Form von Metaboliten. Für Tamoxifen wurde eine terminale Eliminationshalbwertszeit von ca. 7 Tagen errechnet, für den Hauptmetaboliten N-Desmethyltamoxifen beträgt sie ca. 14 Tage.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Pharmakokinetik von Tamoxifen bei Leber- und Niereninsuffizienz wurde nicht eva luiert.

Präklinische Daten

Am Tier zeigt Nolvadex bei 100-200facher Überdosierung Östrogenwirkung. Bei Behandlung mit 240-320 mg/Tag für über 17 Monate traten Veränderungen der Macula lutea und der Kornea auf, die zu Sehstörungen führten.

In einigen in vitro und in vivo Genotoxizitäts-Studien mit Nagetieren war Tamoxifen genotoxisch. In Langzeitstudien mit Ratten und Mäusen traten Gonaden- und Lebertumoren auf. Es konnte keine klinische Bedeutung dieser Befunde ermittelt werden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel soll nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Das Arzneimittel soll nicht über 30 °C und vor Licht geschützt im Originalbehälter aufbewahrt werden.

Zulassungsnummer

39053 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

AstraZeneca AG, 6301 Zug.