Keytruda^®

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Pembrolizumab (humanisierter monoklonaler anti-Programmed cell Death-1 (PD-1) Antikörper (IgG4/kappa Isotyp mit einer stabilisierenden Sequenzveränderung in der Fc-Region) hergestellt mittels rekombinanter DNA-Technologie unter Verwendung von CHO-Zellen (Chinese Hamster Ovary)).

Hilfsstoffe: L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Saccharose, Polysorbat 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Weisses bis grauweisses lyophilisiertes Pulver.

Eine Durchstechflasche enthält 50 mg Pembrolizumab mit kalkuliertem 20%igem Füllmengenüberschuss (Gesamtinhalt je Durchstechflasche: 60 mg).

Nach der Rekonstitution enthält 1 ml Konzentrat 25 mg Pembrolizumab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Keytruda kann angewendet werden bei nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom bei Erwachsenen.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung muss von einem in der Krebstherapie erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Dosierung

Die empfohlene Dosis Keytruda beträgt 2 mg/kg und wird alle drei Wochen als 30-minütige intravenöse Infusion verabreicht. Die Behandlung mit Keytruda ist bis zur Krankheitsprogression bzw. bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizitätserscheinungen fortzusetzen.

Art der Anwendung

Keytruda wird als 30-minütige intravenöse Infusion verabreicht.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Rubrik «Sonstige Hinweise».

Dosierungsanpassungen

Die Behandlung mit Keytruda ist auszusetzen beim Auftreten immunvermittelter unerwünschter Wirkungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), einschliesslich:

• Pneumonitis – mässig (Grad 2; gemäss Common Terminology Criteria for Adverse Events (Version 3) des US National Cancer Institute [NCI-CTCAE])
• Kolitis – mässig oder schwer (Grad 2 oder 3)
• Nephritis – mässig (Grad 2)
• Endokrinopathien – schwer oder lebensbedrohlich (Grad 3 oder 4)
• Hepatitis, einhergehend mit:
  • Werten der Aspartataminotransferase (AST) oder der Alaninaminotransferase (ALT) über dem Dreifachen bis zum Fünffachen der oberen Normbereichsgrenze (>3-5× ULN) oder Gesamtbilirubinwerten über dem Eineinhalb- bis zum Dreifachen der oberen Normbereichsgrenze (>1,5–3× ULN)

Die Behandlung mit Keytruda kann wiederaufgenommen werden, wenn die unerwünschten Wirkungen auf einen Schweregrad von 0–1 zurückgegangen sind.

In folgenden Fällen muss Keytruda endgültig abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):

• Wenn die Kortikosteroid-Dosierung nicht innerhalb von 12 Wochen auf ≤10 mg Prednison bzw. Prednisonäquivalent täglich reduziert werden kann
• Wenn eine behandlungsbedingte Toxizität sich nicht innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis Keytruda auf Grad 0–1 zurückbildet
• Wenn eine weitere Episode einer schwerwiegenden Toxizität auftritt
• Bei unerwünschten Wirkungen wie:
  • Lebensbedrohliche Toxizität (Grad 4), davon ausgenommen sind Endokrinopathien, die mittels Substitution von Hormonen kontrolliert werden
  • Immunvermittelte Pneumonitis – schwerwiegend oder lebensbedrohlich (Grad 3 oder 4) oder bei wiederkehrendem mässigem Schweregrad (Grad 2)
  • Immunvermittelte Nephritis – schwerwiegend oder lebensbedrohlich (Grad 3 oder 4)
  • Immunvermittelte Hepatitis, einhergehend mit:
    • AST- oder ALT-Werten >5-fach über der oberen Normbereichsgrenze oder Gesamtbilirubinwerten >3-fach über der oberen Normbereichsgrenze
    • Bei Patienten mit Lebermetastasen und zu Behandlungsbeginn mässig (Grad 2) erhöhten AST- oder ALT-Werten, wenn ein im Vergleich zum Ausgangswert mindestens 50%iger AST- oder ALT-Anstieg festgestellt wird, der ≥1 Woche anhält
  • Infusionsbedingte Reaktionen – schwerwiegend oder lebensbedrohlich (Grad 3 oder 4)

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Ältere Patienten

Insgesamt wurden bezüglich der Sicherheit oder Wirksamkeit keine Unterschiede zwischen älteren Patienten (65 Jahre und älter) und jüngeren Patienten (unter 65 Jahren) berichtet. Bei dieser Patientengruppe ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wurde Keytruda nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mässiger bis schwerer Leberinsuffizienz wurde Keytruda nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Keytruda bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind noch nicht belegt. Es sind keine Daten verfügbar.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der in der Rubrik «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen

Bei Patienten unter Pembrolizumab traten immunvermittelte unerwünschte Wirkungen auf. In klinischen Studien waren die meisten immunvermittelten unerwünschten Wirkungen reversibel und durch Aussetzen von Pembrolizumab, Verabreichung von Kortikosteroiden und/oder unterstützende Massnahmen behandelbar.

Bei Verdacht auf immunvermittelte unerwünschte Wirkungen muss mittels adäquater Beurteilung die Ätiologie bestätigt oder andere Ursachen ausgeschlossen werden. In Abhängigkeit vom Schweregrad der unerwünschten Wirkung muss die Behandlung mit Pembrolizumab unterbrochen und eine Kortikosteroidtherapie eingeleitet werden. Nach Erreichen einer Verbesserung auf Grad 1 oder weniger kann die Kortikosteroidbehandlung über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat ausgeschlichen werden. Basierend auf limitierten Daten aus klinischen Studien mit Patienten, bei denen die immunvermittelten unerwünschten Wirkungen nicht mit Kortikosteroiden kontrolliert werden konnten, kann die Gabe von anderen systemischen Immunsuppressiva erwogen werden. Die Behandlung mit Pembrolizumab wird wieder aufgenommen, wenn die unerwünschte Wirkung bei Schweregrad 1 oder weniger verbleibt. Beim Auftreten einer weiteren Episode einer schweren unerwünschten Wirkung ist Pembrolizumab definitiv abzusetzen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Immunvermittelte Pneumonitis

Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Pneumonitis, einschliesslich tödlicher Fälle, gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen auf Symptome einer Pneumonitis überwacht werden. Bei Verdacht auf Pneumonitis ist eine Abklärung mittels radiographischer Verfahren erforderlich. Andere mögliche Ursachen müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden bei Grad 2 oder höheren Ereignissen (Initialdosis von 1–2 mg/kg/Tag Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent, gefolgt von einer Ausschleichphase) und Aussetzen von Pembrolizumab bei mässiger (Grad 2) Pneumonitis, definitives Absetzen von Pembrolizumab bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) oder wiederkehrender mässiger (Grad 2) Pneumonitis (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).

Immunvermittelte Kolitis

Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Kolitis gemeldet (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Patienten müssen auf Symptome einer Kolitis überwacht werden und andere mögliche Ursachen müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden bei Grad 2 oder höheren Ereignissen (Initialdosis von 1–2 mg/kg/Tag Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent, gefolgt von einer Ausschleichphase), Aussetzen von Pembrolizumab bei mässiger (Grad 2) oder schwerer (Grad 3) Kolitis, definitives Absetzen von Pembrolizumab bei lebensbedrohlicher (Grad 4) Kolitis (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).

Immunvermittelte Hepatitis

Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Hepatitis gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen auf Veränderungen der Leberfunktion (zu Behandlungsbeginn, regelmässig während der Behandlung sowie bei entsprechender klinischer Indikation) und Hepatitis-Symptome überwacht werden. Andere mögliche Ursachen müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden (Initialdosis von 0,5-1 mg/kg/Tag (bei Grad 2 Ereignissen) und 1–2 mg/kg/Tag (bei Grad 3 oder höheren Ereignissen) Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent, gefolgt von einer Ausschleichphase) sowie – in Abhängigkeit von der Grössenordnung der Leberenzymerhöhungen – Aus- oder Absetzen von Pembrolizumab (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).

Immunvermittelte Nephritis

Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Nephritis gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen auf Veränderungen der Nierenfunktion überwacht werden und andere Ursachen der Nephritis müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden bei Grad 2 oder höheren Ereignissen (Initialdosis von 1–2 mg/kg/Tag Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent, gefolgt von einer Ausschleichphase), Aussetzen von Pembrolizumab bei mässiger (Grad 2) und endgültiges Absetzen von Pembrolizumab bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Nephritis (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).

Immunvermittelte Endokrinopathien

Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Hypophysitis gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen auf Symptome von Hypophysitis (einschliesslich Hypopituitarismus und sekundäre Nebenniereninsuffizienz) überwacht werden und andere Ursachen müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden zur Behandlung der sekundären Nebenniereninsuffizienz, sowie Substitution anderer Hormone, falls klinisch indiziert. Aussetzen von Pembrolizumab bei mässiger (Grad 2) und Aussetzen oder endgültiges Absetzen von Pembrolizumab bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Hypophysitis (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Typ-1-Diabetes mellitus, einschliesslich diabetischer Ketoazidose, gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen auf Hyperglykämie oder andere Symptome von Diabetes überwacht werden. Verabreichung von Insulin bei Typ-1-Diabetes mellitus und Aussetzen von Pembrolizumab bei schwerer Hyperglykämie bis die metabolische Kontrolle erreicht ist.

Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Schilddrüsenfunktionsstörungen gemeldet. Diese können jederzeit während der Behandlung auftreten, daher müssen die Patienten auf Veränderungen der Schilddrüsenfunktion (zu Behandlungsbeginn, regelmässig während der Behandlung sowie bei entsprechender klinischer Indikation) und klinische Symptome von Schilddrüsenfunktionsstörungen überwacht werden. Die Hypothyreose kann ohne Behandlungsunterbruch und ohne Kortikosteroide mittels einer Substitutionstherapie kontrolliert werden. Hyperthyreose kann symptomatisch behandelt werden. Aussetzen oder endgültiges Absetzen von Pembrolizumab bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Hyperthyreose (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten mit schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Endokrinopathie, bei der eine Verbesserung auf Grad 2 oder tiefer erreicht wurde und die durch Hormonsubstitution unter Kontrolle ist, kann die Weiterführung der Pembrolizumab Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Andere immunvermittelte unerwünschte Wirkungen

Die folgenden zusätzlichen klinisch relevanten, immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden bei Patienten berichtet, die Pembrolizumab erhielten: Uveitis, Myositis, Guillain-Barré Syndrom, Pankreatitis und schwere Hautreaktionen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Infusionsbedingte Reaktionen

Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von schweren infusionsbedingten Reaktionen gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei schweren infusionsbedingten Reaktionen ist die Infusion zu stoppen und die Behandlung mit Pembrolizumab ist endgültig abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Patienten mit schwachen oder mässigen Infusionsreaktionen können Pembrolizumab unter enger Überwachung weiterhin erhalten. Eine Prämedikation mit Antipyretika oder Antihistaminika kann in Betracht gezogen werden.

Interaktionen

Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Interaktionsstudien mit Pembrolizumab durchgeführt. Da Pembrolizumab durch Katabolismus aus der Zirkulation entfernt wird, sind keine metabolischen Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen zu erwarten.

Die Verabreichung von systemischen Kortikosteroiden oder von Immunsuppressiva vor Beginn der Behandlung mit Pembrolizumab ist aufgrund der möglichen Beeinträchtigung der pharmakodynamischen Aktivität und Wirksamkeit von Pembrolizumab zu vermeiden. Jedoch können nach Einleitung der Behandlung mit Pembrolizumab systemische Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva zur Behandlung immunvermittelter unerwünschter Wirkungen eingesetzt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Pembrolizumab bei Schwangeren vor. Entsprechende tierexperimentelle Reproduktionsstudien mit Pembrolizumab wurden nicht durchgeführt; in murinen Schwangerschaftsmodellen wurde jedoch nachgewiesen, dass die Unterbrechung des PD-L1-Signalwegs die Toleranz gegenüber dem Fetus aufhebt und zu einer Zunahme von Aborten führt (siehe «Präklinische Daten»). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass während der Schwangerschaft die Verabreichung von Pembrolizumab aufgrund seines Wirkmechanismus fetale Schäden hervorrufen und unter anderem zu vermehrten Fehl- oder Totgeburten führen könnte. Humanes IgG4 (Immunglobulin) ist bekanntermassen plazentagängig, und bei Pembrolizumab handelt es sich um ein IgG4; daher besteht die Möglichkeit, dass Pembrolizumab von der Mutter auf den sich entwickelnden Fetus übertragen werden kann. Während der Schwangerschaft darf Pembrolizumab nicht verabreicht werden, es sei denn die Behandlung mit Pembrolizumab ist aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich.

Gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung mit Pembrolizumab und während mindestens 4 Monaten nach der letzten Pembrolizumab Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Pembrolizumab in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch ausgeschieden werden, muss – unter Abwägung der Vorteile des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung mit Pembrolizumab für die Mutter – entweder abgestillt oder Keytruda abgesetzt werden (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Pembrolizumab kann einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Pembrolizumab wurde bei 1567 Patienten in klinischen Studien über drei Dosierungen (2 mg/kg alle 3 Wochen oder 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen) eva luiert. In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (>10%) mit Pembrolizumab: Pruritus, Husten, Arthralgie, Hautausschlag, Rückenschmerzen und Abdominalschmerz. Die Mehrheit der gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren vom Schweregrad 1 oder 2.

Auflistung der unerwünschten Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen, die bei 1567 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom unter Pembrolizumab auftraten, sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).

Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom unter Behandlung mit Pembrolizumab

^a Uveitis beinhaltet Iritis und Iridozyklitis

^b Kolitis beinhaltet mikroskopische Kolitis und Enterokolitis

^c Schwere Hautreaktionen beinhalten bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, exfoliativer Hautausschlag, Stevens-Johnson Syndrom und die folgenden Grad ≥3 Begriffe: Pruritis, Hautausschlag, generalisierter Hautausschlag und makulopapulöser Hautausschlag

^d Myositis beinhaltet Myopathie und Rhabdomyolyse

^e Nephritis beinhaltet Autoimmunnephritis, Nierenversagen, akutes Nierenversagen, tubulo-interstitielle Nephritis

^f Schwere infusionsbedingte Reaktionen beinhalten die folgenden Grad ≥3 Begriffe: Arzneimittelüberempfindlichkeit und anaphylaktische Reaktion

Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei Patienten über alle Dosierungen vergleichbar.

Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Immunvermittelte Pneumonitis

Pneumonitis trat bei 32 (2,0%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder 3 bei 13 (0,8%) respektive 6 (0,4%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Pneumonitis betrug 4,3 Monate (Zeitspanne: 2 Tage bis 19,3 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,6 Monate (Zeitspanne: 2 Tage bis 15,1 Monate). Pneumonitis führte bei 9 (0,6%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Pneumonitis bildete sich bei 21 Patienten zurück.

Immunvermittelte Kolitis

Kolitis trat bei 31 (2,0%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 8 (0,5%), 18 (1,1%) respektive 2 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Kolitis betrug 3,4 Monate (Zeitspanne: 10 Tage bis 9,7 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,4 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 7,2 Monate). Kolitis führte bei 14 (0,9%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Kolitis bildete sich bei 27 Patienten zurück.

Immunvermittelte Hepatitis

Hepatitis trat bei 16 (1,0%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 2 (0,1%), 11 (0,7%) respektive 2 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hepatitis betrug 0,8 Monate (Zeitspanne: 1,1 Wochen bis 21,4 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,2 Monate (Zeitspanne: 1,1 Wochen bis 4,7 Monate). Hepatitis führte bei 6 (0,4%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hepatitis bildete sich bei 14 Patienten zurück.

Immunvermittelte Nephritis

Nephritis trat bei 7 (0,4%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 3 (0,2%), 3 (0,2%), respektive 1 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Nephritis betrug 5,1 Monate (Zeitspanne: 1,7 Wochen bis 12,8 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,1 Monate (Zeitspanne: 3 Tage bis 3,3 Monate). Nephritis führte bei 2 (0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Nephritis bildete sich bei 4 Patienten zurück.

Immunvermittelte Endokrinopathien

Hypophysitis trat bei 13 (0,8%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 5 (0,3%), 5 (0,3%), respektive 1 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypophysitis betrug 3,3 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 7,2 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,7 Monate (Zeitspanne: 1,7 Wochen bis 12,7 Monate). Hypophysitis führte bei 4 (0,3%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypophysitis bildete sich bei 7 Patienten zurück.

Hyperthyreose trat bei 51 (3,3%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder 3 bei 9 (0,6%), respektive 2 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hyperthyreose betrug 1,4 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 21,9 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,7 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 12,8 Monate). Hyperthyreose führte bei 2 (0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hyperthyreose bildete sich bei 36 Patienten zurück.

Hypothyreose trat bei 127 (8,1%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 3 bei 2 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypothyreose betrug 3,3 Monate (Zeitspanne: 5 Tage bis 18,9 Monate). Die mediane Dauer betrug 5,4 Monate (Zeitspanne: 6 Tage bis 24,3 Monate). Hypothyreose führte bei keinem Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypothyreose bildete sich bei 24 Patienten zurück.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung mit Pembrolizumab berichtet. Im Rahmen klinischer Studien zeigte sich bei Patienten, die bis zu 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen erhielten, ein ähnliches Sicherheitsprofil wie bei Patienten, die 2 mg/kg alle 3 Wochen erhielten.

Im Fall einer Überdosierung sind die betroffenen Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome unerwünschter Wirkungen zu überwachen. Gegebenenfalls muss eine geeignete symptomatische Therapie eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper.

ATC-Code: L01XC18

Wirkungsmechanismus

PD-1 ist ein Immun-Checkpoint-Rezeptor, der die Aktivität der T-Lymphozyten in peripheren Geweben limitiert. Der PD-1-Signalweg ist ein immunregulatorischer Checkpoint, der von Tumorzellen aktiviert werden kann, um der aktiven Immunüberwachung durch T-Zellen zu entgehen. Keytruda ist ein hochaffiner Antikörper gegen PD-1, der den PD-1-Signalweg einschliesslich der Liganden PD-L1 und PD-L2 auf antigenpräsentierenden Zellen oder Tumorzellen dual blockiert. Keytruda verhindert die Bindung des PD-1 Rezeptors an seine Liganden und reaktiviert somit tumorspezifische zytotoxische T-Lymphozyten in der Mikroumgebung des Tumors und damit auch die antitumorale Immunität.

Immunogenität

In klinischen Studien wurde einer (0,3%) von 376 auswertbaren Patienten während der Behandlung mit Pembrolizumab positiv auf therapiebedingte Antikörper gegen Pembrolizumab getestet. In diesem einen Fall erwiesen sich die Antikörper als Pembrolizumab-neutralisierend, führten jedoch nicht zu erkennbaren klinischen Auswirkungen.

Bei Patienten mit dem Dosierungsschema 2 mg/kg alle 3 Wochen wurde keiner der 220 auswertbaren Patienten unter der Behandlung mit Keytruda positiv auf therapiebedingte Antikörper gegen Pembrolizumab getestet.

Wahl des Dosierungsregimen

In den Studien bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom wurden für die Pembrolizumab Dosierungen 2 mg/kg alle 3 Wochen, 10 mg/kg alle 3 Wochen oder 10 mg/kg alle 2 Wochen keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit beobachtet. Die empfohlene Dosierung 2 mg/kg alle 3 Wochen wird ausserdem durch Exposure-Response Analysen unterstützt.

Atypische Reaktionen

Atypische Reaktionen (d.h. vorübergehende anfängliche Zunahme der Tumorgrösse oder Neuauftreten kleiner Läsionen in den ersten Monaten, gefolgt von einer Schrumpfung des Tumors) wurden während der Behandlung von Patienten mit malignem Melanom beobachtet. Klinisch stabile Patienten, bei denen erste Hinweise auf eine Krankheitsprogression festgestellt wurden, sollten die Behandlung bis zur Sicherung der Krankheitsprogression fortsetzen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Keynote-006: Kontrollierte Studie bei Ipilimumab-naiven Patienten mit Melanom

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in KEYNOTE-006, einer multizentrischen, kontrollierten Phase-III-Studie zur Behandlung des nicht resezierbaren oder metastasierten Melanoms bei Ipilimumab-naiven Patienten untersucht, die keine oder 1 vorhergehende systemische Therapie erhalten hatten. Die Patienten erhielten randomisiert (1:1:1) entweder Pembrolizumab in einer Dosis von 10 mg/kg alle zwei (n=279) oder drei (n=277) Wochen oder Ipilimumab (n=278). Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Behandlungslinie, ECOG Performance Status und PD-L1 Expressions-Status. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Autoimmunerkrankungen oder die Immunsuppressiva erhalten, sowie Patienten mit vorangegangener schwerer Überempfindlichkeit auf andere monoklonale Antikörper und HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C Infektionen. Bei Patienten, mit BRAF-V600E mutiertem Melanom, war eine vorhergehende Therapie mit einem BRAF-Inhibitor nicht Voraussetzung.

Die Patienten wurden bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung oder dem Auftreten unzumutbarer Toxizität mit Pembrolizumab behandelt. Klinisch stabile Patienten mit initialen Anzeichen eines Fortschreitens der Krebserkrankung durften bis zur Bestätigung des Fortschreitens der Krebserkrankung weiterbehandelt werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte nach 12 Wochen, danach alle 6 Wochen bis Woche 48, im Anschluss daran alle 12 Wochen.

Von den 834 Patienten der KEYNOTE-006 Studie, waren 60% Männer, 44% waren ≥65 Jahre (das mediane Alter betrug 62 Jahre [Spanne: 18-89 Jahre]) und 98% waren weisser Hautfarbe. 66% der Patienten hatten keine vorhergehende systemische Therapie erhalten (für diese Patienten war die Studienbehandlung somit eine Erstlinienbehandlung), während 34% der Patienten bereits eine vorhergehende Therapie erhalten hatten (somit war die Studienbehandlung für diese Patienten eine Zweitlinienbehandlung). 31% der Patienten hatten einen ECOG Performance Status von 1 und 69% hatten einen ECOG Performance Status von 0. 80% der Patienten waren PD-L1 positiv (PD-L1 Expression auf der Membran in ≥1% der Zellen unter Verwendung des 22C3 Antikörpers) und 18% waren PD-L1 negativ. Bei 65% lagen Metastasen im M1c-Stadium vor, 32% hatten einen erhöhten LDH Wert, 9% hatten Hirnmetastasen. BRAF-mutierte Tumore wurden bei 302 Patienten (36%) berichtet. Von den Patienten mit BRAF mutierten Tumoren waren 139 Patienten (46%) vorher bereits mit einem BRAF-Inhibitor behandelt worden. Die Behandlungsarme waren in Bezug auf die bei Studieneintritt vorliegenden Merkmale ausgeglichen.

Primäre Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS), das mittels einer integrierten radiologischen und onkologischen Bewertung («Integrated Radiology and Oncology Assessment (IRO) Review») gemäss RECIST 1.1-Kriterien «Response eva luation Criteria in Solid Tumors» (RECIST 1.1) bewertet wurde. Die OS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen behandelt wurden betrug im Vergleich zu Ipilimumab 0,65 (95% KI 0,52; 0,83; P=0,0002). Die OS Raten nach 12 Monaten betrugen 71% bei Patienten, die 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 58% unter Ipilimumab. Das mediane OS wurde zum Zeitpunkt der Analyse in keinem Behandlungsarm erreicht. Die PFS Hazard Ratio betrug 0,58 (95% KI 0,48; 0,7; P<0,0001). Das mediane PFS betrug 4,4 Monate (95% KI 3,7; 6,4) bei Patienten, die 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 2,8 Monate (95% KI 2,8; 2,9) unter Ipilimumab. Die PFS Raten nach 6 Monaten betrugen 47% vs. 27% und nach 9 Monaten 41% vs. 16% bei Patienten die 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen erhielten vs. Ipilimumab.

Keynote-002 Studie: Kontrollierte Studie bei Ipilimumab-vorbehandelten Patienten mit Melanom

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in der KEYNOTE-002 Studie untersucht, einer multizentrischen, kontrollierten Studie zur Behandlung des nicht resezierbaren oder metastasierten Melanoms in Patienten, die zuvor mit lpilimumab, und, bei Vorliegen einer BRAF-V600 Mutation, einem BRAF- oder MEK-Inhibitor behandelt wurden. Die Patienten wurden randomisiert (1:1:1) und erhielten Pembrolizumab in einer Dosis von 2 mg/kg (n=180) oder 10 mg/kg (n=181) alle 3 Wochen oder Chemotherapie (n=179, einschliesslich Dacarbazine, Temozolomid, Carboplatin, Paclitaxel oder Carboplatin+Paclitaxel). Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Autoimmunerkrankungen oder die eine immunsuppressive Therapie erhielten; Patienten mit einer Vorgeschichte von schweren oder lebensbedrohlichen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen unter Behandlung mit Ipilimumab, definiert als jegliche Grad 4 Toxizität, welche mit Kortikosteroiden behandelt wurde oder Grad 3 Toxizität, welche für mehr als 12 Wochen mit Kortikosteroiden behandelt wurde (mehr als 10 mg/Tag Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent); vorhergehende schwere Hypersensitivität auf andere monoklonale Antikörper; Patienten mit einer Vorgeschichte von Pneumonitis oder interstitiellen Lungenerkrankungen; HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C Infektion.

Die Patienten wurden mit Pembrolizumab behandelt bis zur Krankheitsprogression bzw. bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizitätserscheinungen. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte nach 12 Wochen, dann alle 6 Wochen bis zur Woche 48, danach alle 12 Wochen. Patienten unter Chemotherapie, mit unabhängig bestätigter Krankheitsprogression nach der ersten geplanten Beurteilung, konnten die Behandlungsgruppe wechseln und erhielten doppelblind 2 mg/kg oder 10 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen.

Von den 540 Patienten in der KEYNOTE-002 Studie waren 61% männlich, 43% waren ≥65 Jahre alt (medianes Alter war 62 Jahre (Altersspanne 15–89)) und 98% waren von weisser Hautfarbe. 82% waren im Stadium M1c, 73% hatten mindestens zwei und 32% der Patienten drei oder mehr vorhergehende systemische Therapien zur Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms. 45% hatten einen ECOG-Performance-Status von 1, 40% hatten erhöhte LDH Werte und 23% hatten einen Tumor mit BRAF Mutation. Die Behandlungsarme waren in Bezug auf die bei Studieneintritt vorliegenden Merkmale ausgeglichen.

Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren PFS gemäss IRO Prüfung unter Anwendung der RECIST-1.1-Kriterien und OS. Sekundäre Wirksamkeitskriterien waren PFS gemäss Beurteilung des Prüfarztes unter Anwendung der RECIST-1.1 Kriterien, Gesamtansprechrate (ORR) und die Dauer des Ansprechens. Das PFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen im Vergleich zu Chemotherapie behandelt wurden, betrug 0,57 (KI 0,45; 0,73; P<0,0001). Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 2,9 Monate (95% KI: 2,8; 3,8) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 2,7 Monaten (95% KI: 2,5; 2,8) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Das mittlere progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 5,4 Monate (95% KI: 4,7; 6,0) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 3,6 Monate (95% KI: 3,2; 4,1) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS Rate nach 6 Monaten betrug 34% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 16% unter Chemotherapie und nach 9 Monaten betrug die PFS Rate 24% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 8% unter Chemotherapie. Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt der PFS Analyse noch nicht ausgereift.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Pembrolizumab wurde an 1622 Patienten mit metastasiertem oder nicht resezierbarem Melanom oder Karzinom untersucht, die Dosen im Bereich zwischen 1 und 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen erhielten.

Absorption

Pembrolizumab wird intravenös verabreicht und ist daher sofort und vollständig bioverfügbar.

Distribution

Im Einklang mit einer eingeschränkten extravasalen Verteilung weist Pembrolizumab im Steady-State ein geringes Verteilungsvolumen auf (~7 l; CV: 19%). Wie für einen Antikörper zu erwarten, weist Pembrolizumab keine nennenswerte Plasmaproteinbindung auf.

Biotransformation

Pembrolizumab wird über unspezifische Mechanismen katabolisiert; der Metabolismus trägt nicht zur Clearance bei.

Elimination

Die systemische Clearance von Pembrolizumab beträgt ~0,2 l/Tag (CV: 37%), die terminale Halbwertszeit (t½) liegt bei ~27 Tagen (CV: 38%).

Linearität/Nichtlinearität

Die Exposition gegenüber Pembrolizumab, bezogen auf die Plasma-Spitzenkonzentration (C_max) oder die Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve (AUC) stieg innerhalb des wirksamen Dosisbereichs dosisproportional an. Bei wiederholter Gabe erwies sich die Pembrolizumab-Clearance als zeitunabhängig, die systemische Akkumulation belief sich bei Verabreichung in dreiwöchigen Abständen auf ca. das 2,2-Fache. Die Steady-State Konzentrationen von Pembrolizumab waren nach 19 Wochen erreicht; die mittlere C_min im Steady-State betrug unter einem Dosierungsregime von 2 mg/kg alle 3 Wochen 26 µg/ml.

Besondere Patientengruppen

Der Einfluss unterschiedlicher Kovariablen auf die Pharmakokinetik von Pembrolizumab wurde im Rahmen populationspharmakokinetischer Analysen ausgewertet. Die Clearance von Pembrolizumab stieg mit dem Körpergewicht an; den sich daraus ergebenden Expositionsunterschieden wird durch die gewichtsbasierte Dosierung (mg/kg) angemessen Rechnung getragen. Folgende Faktoren hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Clearance von Pembrolizumab: Alter (untersuchte Altersspanne: 15–94 Jahre), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, leichte bis mässige Niereninsuffizienz, leichte Leberinsuffizienz und Tumorlast.

Niereninsuffizienz

Der Einfluss einer Nierenfunktionseinschränkung auf die Clearance von Pembrolizumab wurde im Rahmen populationspharmakokinetischer Analysen an Patienten mit leicht bis mässig beeinträchtigter Nierenfunktion gegenüber Nierengesunden beurteilt. In Bezug auf die Clearance von Pembrolizumab wurden zwischen Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung und Nierengesunden keine klinisch relevanten Unterschiede festgestellt. Bei Patienten mit hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung wurde Pembrolizumab nicht untersucht.

Leberinsuffizienz

Der Einfluss einer Leberinsuffizienz auf die Clearance von Pembrolizumab wurde im Rahmen populationspharmakokinetischer Analysen an Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (gemäss den Kriterien des US National Cancer Institute für Leberfunktionsstörungen) im Vergleich zu Lebergesunden beurteilt. In Bezug auf die Clearance von Pembrolizumab wurden zwischen Patienten mit leichter Leberinsuffizienz und Lebergesunden keine klinisch relevanten Unterschiede festgestellt. Bei Patienten mit mässiger oder hochgradiger Leberfunktionsbeeinträchtigung wurde Pembrolizumab nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Die Sicherheit von Pembrolizumab wurde in einer einmonatigen und einer sechsmonatigen Studie zur chronischen Toxizität an Javaneraffen untersucht, denen intravenös Dosen von 6, 40 oder 200 mg/kg verabreicht wurden, und zwar einmal wöchentlich in der einmonatigen Studie und einmal alle zwei Wochen in der sechsmonatigen Studie, gefolgt von einer viermonatigen Verabreichungspause. Es wurden keine Ergebnisse von toxikologischer Relevanz festgestellt; der NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) lag in beiden Studien bei ≥200 mg/kg, was dem 19-Fachen der Exposition des Menschen bei der höchsten klinisch geprüften Dosis (10 mg/kg) entspricht.

Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität wurden mit Pembrolizumab nicht durchgeführt. Die zentrale Funktion des PD-1/PD-L1-Signalwegs ist der Graviditätsschutz durch Aufrechterhaltung der Immuntoleranz gegenüber dem Fetus. In murinen Schwangerschaftsmodellen wurde nachgewiesen, dass die Unterbrechung des PD-L1-Signalwegs die Toleranz gegenüber dem Fetus aufhebt und zu einer Zunahme von Aborten führt. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Verabreichung von Keytruda während der Schwangerschaft fetale Schäden hervorrufen und unter anderem zu vermehrten Fehl- oder Totgeburten führen könnte.

Studien zur Untersuchung des mutagenen und karzinogenen Potentials von Pembrolizumab wurden nicht durchgeführt.

Fertilität

Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden mit Pembrolizumab nicht durchgeführt, doch wurden in 1-monatigen und 6-monatigen Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung keine erkennbaren Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane männlicher und weiblicher Affen festgestellt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, davon ausgenommen sind diejenigen, welche in der Rubrik «Hinweise für die Handhabung» aufgeführt sind.

Haltbarkeit

Keytruda darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern.

Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Nach Rekonstitution

Die chemische und physikalische Stabilität nach Zubereitung der rekonstituierten und verdünnten Lösung wurde während 24 h bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht ist die gebrauchsfertige Zubereitung sofort zu verwenden. Die rekonstituierte oder verdünnte Lösung darf nicht eingefroren werden. Wenn die Verabreichung nicht sofort erfolgt, liegt die Verantwortung für die Lagerdauer und die Lagerungsbedingungen beim Anwender und darf 24 Stunden nicht überschreiten. Diese 24 Stunden beinhalten bis zu 6 Stunden bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C); die übrige Zeit muss das Arzneimittel bei 2-8 °C aufbewahrt werden. Bei gekühlter Aufbewahrung müssen die Durchstechflaschen und/oder Infusionsbeutel vor der Anwendung Raumtemperatur annehmen.

Hinweise für die Handhabung

• Die Durchstechflasche mit Lyophilisat kann bis zu 24 Stunden vor der Rekonstitution aus dem Kühlschrank (Temperatur 25 °C oder darunter) genommen werden.
• Mittels aseptischer Technik werden 2,3 ml Wasser für Injektionszwecke zugefügt; damit erhält man eine Lösung von 25 mg/ml (pH 5,2–5,8) Keytruda.
• Um Schaumbildung zu vermeiden, das Wasser dabei gegen die Gefässwand und nicht direkt auf das Lyophilisat spritzen.
• Zur Rekonstitution des Lyophilisats die Durchstechflasche vorsichtig schwenken. Bis zu 5 Minuten warten, bis alle Luftbläschen entwichen sind. Durchstechflasche nicht schütteln.
• Parenteralia sind vor der Verabreichung visuell auf vorhandene Schwebeteilchen und Verfärbungen zu prüfen. Im rekonstituierten Zustand ist Keytruda eine klare bis leicht opaleszierende, farblose bis blassgelbe Lösung. Die Durchstechflasche muss verworfen werden, wenn sichtbare Partikel erkennbar sind.
• Das erforderliche Volumen von bis zu 2 ml (50 mg) Keytruda wird entnommen und in einen Infusionsbeutel mit 0,9%iger Natriumchlorid- oder 5%iger Glucose-(Dextrose-) Lösung überführt um eine Endkonzentration der verdünnten Lösung zwischen 1 und 10 mg/ml zu erhalten. Die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Kippen des Beutels mischen.
• Die chemische und physikalische Stabilität nach Zubereitung der rekonstituierten und verdünnten Lösung wurde während 24 h bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht ist die gebrauchsfertige Zubereitung sofort zu verwenden. Die rekonstituierte oder verdünnte Lösung darf nicht eingefroren werden. Wenn die Verabreichung nicht sofort erfolgt, liegt die Verantwortung für die Lagerdauer und die Lagerungsbedingungen beim Anwender und darf 24 Stunden nicht überschreiten. Diese 24 Stunden beinhalten bis zu 6 Stunden bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C); die übrige Zeit muss das Arzneimittel bei 2-8 °C aufbewahrt werden. Bei gekühlter Aufbewahrung müssen die Durchstechflaschen und/oder Infusionsbeutel vor der Anwendung Raumtemperatur annehmen.
• Die Infusionslösung wird während 30 Minuten intravenös unter Verwendung eines sterilen, pyrogenfreien In-line- oder Add-on-Filters mit 0,2 bis 5 µm Porengrösse und geringer Proteinbindung verabreicht.
• Es dürfen keine sonstigen Arzneimittel durch dieselbe Infusionsleitung verabreicht werden.
• Keytruda ist für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendete Arzneimittelreste in der Durchstechflasche sind zu entsorgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

65440 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Stand der Information

März 2016.

S-CCDS-MK3475-IV-082015/3475-CHE-2016-012464

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