Zykadia^®

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ceritinib.

Hilfsstoffe

Kapselinhalt: kolloidales wasserfreies Silica; L-Hydroxypropylcellulose; Magnesiumstearat; mikrokristalline Cellulose; Natriumstärkeglycolat.

Kapselhülle: Gelatine; Indiogotin (E132); Titandioxid (E171).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Hartgelatinekapseln.

Jede Kapsel enthält 150 mg Ceritinib als freie Base.

Kapsel der Grösse 00, opake blaue Kappe mit Beschriftung «LDK 150MG» in schwarzer Tinte, opaker weisser mit «NVR» in schwarzer Tinte beschrifteter Kapselboden, enthält ein weisses bis fast weisses Pulver.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zykadia ist für die Therapie von Patienten mit einem lokalen fortgeschrittenen oder metastasierenden ALK- (anaplastische Lymphomkinase) positivem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) indiziert, falls diese Patienten unter Crizotinib eine Tumorprogression haben oder eine Therapie mit Crizotinib nicht vertragen.

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Zielgruppe

Die empfohlene Dosis Zykadia beträgt 750 mg einmal täglich, die jeden Tag zur selben Zeit oral einzunehmen ist. Ceritinib darf ausschliesslich ohne Nahrungsmittel, d.h. mindestens zwei Stunden vor bzw. frühestens zwei Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Die empfohlene Höchstdosis beträgt 750 mg pro Tag.

Die Behandlung ist so lange fortzusetzen, wie der Patient klinisch von der Therapie profitiert.

Dosisänderungen

Je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit ist unter Umständen eine vorübergehende Dosierungspause und/oder eine Dosisreduzierung der Zykadia Therapie notwendig. Falls aufgrund einer unerwünschten Arzneimittelwirkung eine Reduzierung der Zykadia-Dosis erforderlich ist, sollte dies schrittweise um jeweils 150 mg pro Tag erfolgen. Bei unerwünschten Arzneimittelwirkungen sollte eine frühzeitige Behandlung mit unterstützenden Standardmassnahmen in Betracht gezogen werden. Patienten, welche eine Tagesdosis von 300 mg nicht tolerieren, sollten die Behandlung mit Zykadia beenden.

Tabelle 1 fasst die Empfehlungen in Bezug auf eine Dosierungspause, Dosisreduzierung bzw. das Absetzen von Zykadia beim Management bestimmter unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) zusammen.

Informationen zur Überwachung von Patienten, die mit Zykadia behandelt werden, sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zu entnehmen.

Tabelle 1: Empfehlungen zur Anpassung der Zykadia-Dosis und zum Management von unerwünschten Arzneimittelwirkungen

^a Herzfrequenz unter 60 Schlägen pro Minute.

^b Bei erneutem Auftreten dauerhaft absetzen.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann die Anwendung nicht empfohlen werden, da keine Erfahrungen mit Zykadia bei dieser Patientengruppe vorliegen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig. Die Anwendung von Ceritinib kann bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Untersuchungen zur Sicherheit und Wirksamkeit von Zykadia bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Die begrenzten Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Zykadia bei Patienten der Altersgruppe ab 65 Jahren lassen nicht erkennen, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Art der Anwendung

Zykadia sollte einmal täglich jeweils zur selben Zeit eingenommen werden. Die Kapseln sollten nicht gekaut oder zerdrückt werden. Kapseln sollten ganz und mit Wasser geschluckt werden. Zykadia-Kapseln müssen auf leeren Magen eingenommen werden. Mindestens zwei Stunden lang vor Einnahme der Zykadia-Dosis und in den zwei Stunden danach sollte nichts gegessen werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Wenn eine Dosis ausgelassen wird, darf die ausgelassene Dosis nicht nachgeholt werden. Stattdessen sollte die nächste verordnete Dosis eingenommen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hepatotoxizität

Bei den Patienten sind vor Beginn der Behandlung und monatlich während der Behandlung Labortests der Leberfunktion (einschliesslich ALT, AST und Gesamtbilirubin) durchzuführen. Bei einem Transaminase-Anstieg sollten, je nach klinischer Indikation, häufigere Kontrollen der Lebertransaminasen und des Gesamtbilirubins erfolgen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). ALT-Erhöhungen bis zum Grad 3 oder 4 (5× >ULN) wurden bei 25% der mit Zykadia behandelten Patienten beobachtet. Die meisten Fälle waren durch vorübergehende Unterbrechung der Dosisgabe bzw. durch Dosisreduzierung kontrollierbar. In einigen wenigen Fällen musste Zykadia dauerhaft abgesetzt werden. Fälle von Hepatotoxizität traten bei weniger als 1% der Patienten auf, welche mit Zykadia in klinische Studien behandelt wurden.

Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis

Unter Behandlung mit Zykadia kam es in klinischen Studien zu schwerwiegender, lebensbedrohlicher einschliesslich tödlich verlaufender interstitieller Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis. Die meisten Fälle interstitieller Pneumonitis besserten sich oder waren reversibel nach Pausieren von Zykadia.

Kontrolluntersuchungen auf pulmonale Anzeichen einer Pneumonitis sind durchzuführen. Andere mögliche Ursachen der Pneumonitis sind auszuschliessen. Bei Patienten mit diagnostizierter behandlungsbedingter Pneumonitis ist Zykadia dauerhaft abzusetzen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Verlängerung des QT-Intervalls

Einer pharmakokinetischen Analyse zufolge bewirkt Ceritinib konzentrationsabhängige Verlängerungen des QTc-Intervalls. QTc-Verlängerungen wurden in klinischen Studien bei mit Zykadia behandelten Patienten beobachtet, was zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Tachyarrhythmien (z.B. Torsade de Pointes) oder plötzlichem Tod führen kann. Eine zentrale Analyse von EKG-Daten ergab bei 1 Patienten (0.2%) ein neues QTc >500 ms. 23 Patienten (4.4%) hatten eine QTc-Verlängerung von >60 ms gegenüber dem Baseline-Wert.

Bei Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom ist die Anwendung von Zykadia wenn möglich, zu vermeiden. Bei Patienten mit Stauungsinsuffizienz, Bradyarrhythmien, oder Elektrolytanomalien und bei Patienten unter Behandlung mit QT-Intervall verlängernden Medikamenten ist eine regelmässige Überwachung mittels EKG und eine regelmässige Kontrolle des Elektrolythaushalts (z.B. Kalium) empfohlen. Im Fall von Erbrechen, Durchfall, Dehydrierung oder verminderter Nierenfunktion soll der Elektrolythaushalt wie klinisch indiziert wieder ausgeglichen werden. Bei Auftreten von QTc einer Länge über 500 ms oder bei einer Veränderung um mehr als 60 ms gegenüber dem Baseline-Wert und bei Torsade-de-Pointes-Tachykardie oder polymorpher ventrikulärer Tachykardie oder Anzeichen bzw. Symptomen einer gravierenden Arrhythmie ist die Anwendung von Zykadia dauerhaft zu beenden. Bei Patienten mit QTc-Verlängerung auf mehr als 500 ms in mindestens 2 separaten EKGs ist die Anwendung von Zykadia zu unterbrechen, bis eine Wiederherstellung des Baseline-Musters eingetreten ist oder sich das QTc auf unter 481 ms verkürzt hat. Anschliessend ist die Behandlung mit Zykadia unter Reduzierung der Dosis um eine Dosisstufe fortzusetzen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung», Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» und Rubrik «Pharmakokinetik»).

Bradykardie

Bei Patienten unter Behandlung mit Zykadia sind in klinischen Studien Fälle einer asymptomatischen Bradykardie aufgetreten. Die Anwendung von Zykadia in Kombination mit anderen Bradykardie-verursachenden Präparaten (z.B. Betablocker, Nicht-Dihydropyridin-Calciumkanal-Blocker, Clonidin und Digoxin) ist weitestgehend zu vermeiden. Es sind regelmässige Kontrollen von Herzfrequenz und Blutdruck durchzuführen. Bei Auftreten einer symptomatischen, jedoch nicht lebensbedrohlichen Bradykardie ist die Anwendung von Zykadia zu unterbrechen, bis die Bradykardie wieder asymptomatisch ist oder sich die Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute erhöht hat. Zudem ist die Anwendung von Begleitmedikamenten zu eva luieren und die Zykadia-Dosis gegebenenfalls anzupassen. Bei einer lebensbedrohlichen Bradykardie ist die Anwendung von Zykadia dauerhaft zu beenden, wenn keine dazu beitragende Begleitmedikation vorliegt. Ist die lebensbedrohliche Bradykardie dagegen mit einer Bradykardie oder Hypotonie verursachenden Begleitbehandlung assoziiert, ist die Anwendung von Zykadia zu unterbrechen, bis die Bradykardie wieder asymptomatisch ist oder sich die Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute erhöht hat. Wenn die Begleitmedikation angepasst oder abgesetzt werden kann, ist die Behandlung mit Zykadia unter häufigen Kontrollen fortzusetzen, nachdem die Bradykardie wieder asymptomatisch ist oder sich die Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute erhöht hat, wobei die Dosis um zwei Dosisstufen reduziert wird (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Gastrointestinale Toxizität

In klinischen Studien mit Zykadia wurde sehr häufig über Durchfall (83.8%), Übelkeit (79.8%) und Erbrechen (62.9%) berichtet; 12.2% der Patienten berichteten über ein Ereignis mit Durchfall, Übelkeit oder Erbrechen vom Grad 3/4.

Patienten sollen entsprechend dem Behandlungsstandard, einschliesslich Arzneimitteln gegen Durchfall und Erbrechen oder Flüssigkeitsersatz, wie indiziert überwacht und behandelt werden. Behandlungsunterbrechung und Dosisreduzierung können nach Bedarf zum Einsatz kommen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» sowie Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Falls währen der Behandlung Erbrechen auftritt, soll der Patient nicht eine weitere Dosis nehmen sondern erst mit der nächsten geplanten Dosis fortfahren.

Hyperglykämie

Ereignisse mit Hyperglykämie (alle Grade) wurden in klinischen Studien bei 7.8% der mit Zykadia behandelten Patienten berichtet; darunter berichteten 5.0% der Patienten von einem Ereignis vom Grad ¾ (Nüchternglukosewert >13.9 mmol/l). Bei 50.1% der in klinischen Studien mit Zykadia behandelten Patienten wurden erhöhte Laborwerte für Glukose berichtet, von denen 12.0% Grad ¾ entsprachen. Das Risiko für Hyperglykämie war bei Patienten mit Diabetes mellitus und/oder gleichzeitiger Einnahme von Steroiden höher.

Der Nüchternblutzucker (Serum) soll vor dem Beginn der Zykadia-Behandlung und danach regelmässig wie klinisch indiziert überwacht werden. Antihyperglykämischer Medikation soll initiiert oder optimiert werden. (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Interaktionen

Wirkstoffe, welche die Ceritinib-Plasmakonzentrationen erhöhen können

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Ceritinib von 450 mg mit Ketoconazol (200 mg zweimal täglich während 14 Tagen), einem starken CYP3A/P-gp-Inhibitor, zu einem durchschnittlich Anstieg der AUC_inf und C_max von Ceritinib um das 2,9-Fache bzw. das 1,2-Fache, verglichen mit der alleinigen Anwendung von Ceritinib. Die gleichzeitige Verabreichung von Ceritinib mit starken CYP3A/P-gp-Inhibitoren bewirkt eine Erhöhung der Ceritinib-Plasmakonzentrationen. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren, wie unter anderem von Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol und Nefazodone, ist zu vermeiden. Bei gleichzeitiger Anwendung moderater CYP3A-Inhibitoren ist Vorsicht geboten und es sollte aufmerksam auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen kontrolliert werden.

Den In-vitro-Daten zufolge ist Ceritinib ein Substrat des Effluxtransporters P-Glykoprotein (P-gp). Bei Verabreichung von Ceritinib zusammen mit Arzneimitteln, die P-gp hemmen, kommt es wahrscheinlich zu einer Erhöhung der Ceritinib-Konzentration. Bei gleichzeitiger Anwendung von P-gp-Inhibitoren ist Vorsicht geboten und es sollte aufmerksam auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen kontrolliert werden.

Wirkstoffe, welche die Ceritinib-Plasmakonzentrationen reduzieren können

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Ceritinib von 750 mg mit Rifampin (600 mg täglich während 14 Tagen), einem starken CYP3A/P-gp-Induktor, zu einer Reduzierung der AUC_inf und C_max von Ceritinib um durchschnittlich 70% bzw. 44%, verglichen mit der alleinigen Anwendung von Ceritinib. Die gleichzeitige Verabreichung von Ceritinib mit starken CYP3A/P-gp-Induktoren bewirkt eine Verringerung der Ceritinib-Plasmakonzentrationen. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Induktoren, wie unter anderem von Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampin und Johanniskraut (Hypericum perforatum), ist zu vermeiden.

Wirkstoffe, deren Plasmakonzentration durch Ceritinib verändert werden könnte

In-vitro-Daten zufolge ist Ceritinib ein kompetitiver Inhibitor des Metabolismus von Midazolam, einem CYP3A-Substrat, und von Diclofenac, einem CYP2C9-Substrat. Es wurde auch eine zeitabhängige Hemmung von CYP3A beobachtet. Der C_max-Wert im Fliessgleichgewicht von Ceritinib in der empfohlenen klinischen Dosis von 750 mg täglich kann die Ki-Werte für die Inhibition von CYP3A und CYP2C9 übersteigen, was den Schluss zulässt, dass Ceritinib die Clearance anderer Arzneimittelprodukte, die von diesen Enzymen verstoffwechselt werden, in klinisch relevanten Konzentrationen hemmen könnte. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die vorwiegend von CYP3A und CYP2C9 verstoffwechselt werden, sind unter Umständen Dosissenkungen erforderlich. Ceritinib sollte möglichst nicht gleichzeitig mit CYP3A-Substraten mit kleinem therapeutischem Index (z.B. Astemizol, Cisaprid, Cyclosporin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Tacrolimus, Alfentanil und Sirolimus) und mit CYP2C9-Substraten mit kleinem therapeutischem Index (z.B. Phenytoin und Warfarin) angewendet werden.

Wie aus In-vitro-Daten hervorgeht, hemmt Ceritinib auch CYP2A6 und CYP2E1 in klinisch relevanten Konzentrationen. Ceritinib könnte daher die Plasmakonzentrationen gleichzeitig verabreichter Wirkstoffe, die vorwiegend von diesen Enzymen metabolisiert werden, möglicherweise erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP2A6- und CYP2E1-Substraten ist Vorsicht geboten und es sollte aufmerksam auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen kontrolliert werden.

Transportersubstrate

In-vitro-Daten zufolge hatte Ceritinib in klinisch relevanten Konzentrationen keine Hemmwirkung auf apikale Effluxtransporter, BCRP, P-gp oder MRP2, die Aufnahmetransporter OATP1B1 oder OATP1B3 in der Leber, die renalen Aufnahmetransporter für organische Anionen OAT1 und OAT3 oder die Aufnahmetransporter für organische Kationen OCT1 oder OCT2. Klinische Arzneimittelwechselwirkungen als Ergebnis einer Ceritinib-vermittelten Hemmung von Substraten dieser Transporter sind daher unwahrscheinlich.

Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln/Getränken

Je nach Fettgehalt der Mahlzeit ist die Bioverfügbarkeit von Ceritinib bei Vorhandensein von Nahrung erhöht (siehe hier oben unter Rubrik «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahme» sowie «Pharmakokinetik»). Ceritinib sollte auf leeren Magen eingenommen werden. Mindestens zwei Stunden lang vor und nach der Einnahme der Zykadia-Dosis sollte nichts gegessen werden.

Die Patienten sollten angewiesen werden, Grapefruits oder Grapefruit-Saft zu meiden, da diese CYP3A in der intestinalen Wand hemmen und die Bioverfügbarkeit von Ceritinib erhöhen können.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter sollte angeraten werden, während der Einnahme von Zykadia und bis zu 3 Monate nach Beendigung der Behandlung eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Zykadia bei Schwangeren vor. Studien zur Reproduktionstoxikologie (d.h. Studien zur embryo-fetalen Entwicklung) bei trächtigen Ratten und Kaninchen zeigten keine Fetotoxizität oder Teratogenität nach Ceritinib-Dosisgabe während der Organogenese; die maternale Plasmaexposition war jedoch niedriger als diejenige, die bei der empfohlenen Dosis von 750 mg in klinischen Studien beobachtet wurde. Das potenzielle Risiko beim Menschen ist nicht bekannt. Zykadia sollte nicht an Schwangere verabreicht werden, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt gegenüber dem möglichen Risiko für den Fetus.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ceritinib in der Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Wirkstoffe in der Muttermilch ausgeschieden werden und aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender unerwünschter Arzneimittelwirkungen bei gestillten Neugeborenen/Säuglingen, sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung der Zykadia-Behandlung für die Mutter eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob mit dem Stillen aufgehört oder stattdessen die Anwendung von Zykadia eingestellt wird.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien für Zykadia durchgeführt. Trotzdem ist Vorsicht geboten beim Lenken von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen, da Patienten während der Einnahme von Zykadia Müdigkeit oder Sehstörungen erfahren könnten.

Unerwünschte Wirkungen

Die unten beschriebenen Daten spiegeln die Zykadia-Exposition von 525 Patienten mit Tumoren wider, die eine bestätigte genetische Abweichung in ALK haben (515 ALK-positive NSCLC-Patienten und 10 ALK-positive Nicht-NSCLC-Patienten) und in vier klinischen Studien mit einer 750-mg-Dosis behandelt wurden. Die mediane Dauer der Zykadia-Exposition betrug 33.0 Wochen (Bereich 0.3–106.1 Wochen).

UAW mit einer Inzidenz ≥10% waren Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Abweichungen bei Leberfunktionstests, Abdominalschmerzen, verminderter Appetit, Obstipation, Ausschlag, Anstieg des Blutkreatinins, ösophageale Störungen und Anämie.

UAW des Grades 3/4 mit einer Inzidenz ≥5% waren Abweichungen bei Leberfunktionstests, Müdigkeit, Diarrhö, Übelkeit und Hyperglykämie.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien

Untenstehend sind die Häufigkeitskategorien von UAW aufgeführt, welche für mit Zykadia in 4 klinischen Studien behandelte Patienten mit einer Anfangsdosis von 750 mg angegeben wurden.

Die UAW sind nach MedDRA-Systemorganklasse gelistet. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind innerhalb jeder Systemorganklasse nach Häufigkeit angegeben, wobei die häufigsten Reaktionen zuerst genannt sind. Darüber hinaus ist für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung auch die entsprechende Häufigkeitskategorie nach folgender Konvention (CIOMS III) aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); und unbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie (11.4%).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Verminderter Appetit (41.1%).

Häufig: Hyperglykämie, Hypophosphatämie.

Augenleiden

Häufig: Sehstörung^k.

Funktionsstörungen des Herzens

Häufig: QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm, Perikarditis^f, Bradykardie^c.

Atmungsorgane (respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)

Häufig: Pneumonitis^g.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Diarrhö (83.8%), Übelkeit (79.8%), Erbrechen (62.9%), Abdominalschmerzen^a (48.2%), Obstipation (25.1%), Ösophageale Störungen^d (15%).

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Häufig: anomale Leberfunktion.

Gelegentlich: Hepatotoxizität^b, Hyperbilirubinämie.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag^h (19%).

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Häufig: Niereninsuffizienzⁱ, Verschlechterung der Nierenfunktion^j.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Müdigkeit (50.5%).

Untersuchungen

Sehr häufig: erhöhte Alaninaminotransferase (41.7%), erhöhte Aspartataminotransferase (31.2%), Blutkreatinin erhöht (17.7%), erhöhte Gammaglutamyltransferase (13.7%).

Häufig: Lipase erhöht, erhöhtes Bilirubin im Blut, erhöhte Transaminasen, erhöhte Leberenzyme.

^a Abdominalschmerz schliesst die bevorzugten Begriffe Abdominalschmerz, Schmerzen im Oberbauch, abdominale Beschwerden, epigastrische Beschwerden mit ein.

^b Hepatotoxizität schliesst die bevorzugten Begriffe arzneimittelbedingter Leberschaden, cholestatische Hepatitis, hepatozelluläre Schädigung, Hepatotoxizität mit ein.

^c Bradykardie schliesst die bevorzugten Begriffe Bradykardie und Sinus-Bradykardie mit ein.

^d Erkrankung der Speiseröhre schliesst die bevorzugten Begriffe Dyspepsie, gastroösophageale Refluxerkrankung, Dysphagie mit ein.

^e Ermüdung schliesst die bevorzugten Begriffe Ermüdung und Asthenie mit ein.

^f Perikarditis schliesst die bevorzugten Begriffe perikardiale Effusion und Perikarditis mit ein.

^g Pneumonitis schliesst die bevorzugten Begriffe interstitielle Lungenerkrankung (ILD) und Pneumonitis mit ein.

^h Ausschlag schliesst die bevorzugten Begriffe Ausschlag, akneiforme Dermatitis, makulo-papulöser Ausschlag mit ein.

ⁱ Nierenversagen schliesst die bevorzugten Begriffe akutes Nierenversagen und Nierenversagen mit ein.

^j Nierenfunktionsstörung schliesst die bevorzugten Begriffe Azotämie und Nierenfunktionsstörung mit ein.

^k Sehstörung schliesst die bevorzugten Begriffe Sehverschlechterung, verschwommenes Sehen, Photopsie, Mouches volantes, verminderte Sehschärfe, Akkommodationsfehler, Presbyopie mit ein.

Spezielle Patientengruppen

In vier klinischen Studien waren 89 von 525 der mit Zykadia behandelten Patienten (17.0%) mindestens 65 Jahre alt. Das Sicherheitsprofil bei Patienten der Altersgruppe ab 65 Jahren war ähnlich wie das bei Patienten der Altersgruppe unter 65 Jahren dies allerdings bei beschränkter Datenlage (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»)

Überdosierung

Es liegen keine bekannten Erfahrungen mit einer Überdosierung beim Menschen vor. Bei allen Fällen einer Überdosierung sollten allgemeine unterstützende Massnahmen eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XE28

Wirkungsmechanismus

Ceritinib ist ein oral selektiver ALK-Kinase-Inhibitor. Es hemmt die Autophosphorylierung von ALK, die ALK-vermittelte Phosphorylierung nachgelagerter Signalproteine und die Proliferation ALK-abhängiger Krebszellen in vitro und in vivo.

Bei NSCLC führen ALK-Translokationen zu der Expression des resultierenden Fusionsproteins und der dadurch bedingten ALK-Fehlsignalisierung. Bei den meisten Patienten mit NSCLC ist EML4 der Translokationspartner für ALK. Dadurch entsteht ein EML4-ALK-Fusionsprotein, das die Proteinkinasedomäne von ALK in Fusion mit dem N-terminalen Teil von EML4 enthält. Ceritinib erwies sich als wirksam gegen die EML4-ALK-Kinaseaktivität in einer NSCLC-Zelllinie (H2228), was zu einer Hemmung der Zellproliferation in vitro und bei Mäusen und Ratten zur Rückbildung von Tumoren in H2228-Xenotransplantaten führte.

Pharmakodynamische Eigenschaften

In einem Kinasepanel mit 36 Enzymen hemmte Ceritinib lediglich 2 andere Kinasen mit ungefähr 50 Mal schwächerer Potenz als ALK. Bei allen anderen Kinasen in dem Panel wurde eine mehr als 500 Mal schwächere Potenz als bei ALK festgestellt, was für einen hohen Grad an Selektivität spricht.

Pharmakokinetik

Absorption

Spitzenkonzentrationen von Ceritinib im Plasma (C_max) werden ungefähr 4 bis 6 Stunden nach oraler Verabreichung an Patienten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ceritinib wurde nicht ermittelt. Ausgehend von den Metabolitanteilen in den Fäzes wurde die orale Absorption auf ≥25% geschätzt.

Bei Verabreichung mit Nahrung ist die systemische Ceritinib-Exposition erhöht. Die AUC_inf-Werte für Ceritinib waren bei Verabreichung mit einer fettarmen Mahlzeit um durchschnittlich 58% und bei Verabreichung mit einer fettreichen Mahlzeit um durchschnittlich 73% erhöht (C_max durchschnittlich 43% bzw. 41% höher). Augrund dieser Nahrungsabhängigkeit der Kinetik sollte mindestens zwei Stunden lang vor Einnahme der Zykadia-Dosis und in den zwei Stunden danach nichts gegessen werden.

Nach Gabe einer Ceritinib-Einzeldosis an Patienten erhöhte sich die Ceritinib-Plasmaexposition, wiedergegeben durch die C_max- und AUClast-Werte, im Dosisbereich von 50 bis 750 mg dosisproportional. Anders als bei Einzeldosisgabe schien sich dagegen die Prä-Dosiskonzentration (C_min) nach wiederholter täglicher Gabe in stärkerem als dosisabhängigem Masse zu erhöhen.

Distribution

Die Bindung von Ceritinib an menschliche Plasmaproteine in vitro beträgt ungefähr 97% und ist im Bereich von 50 ng/ml bis 10'000 ng/ml konzentrationsunabhängig. Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) beträgt bei Patienten nach einer Einzeldosis Zykadia von 750 mg 4230 l. Ceritinib verteilt sich darüber hinaus geringfügig stärker in die Erythrozytenfraktion, relativ zum Plasma, mit einem mittleren Blut-Plasma-Verhältnis in vitro von 1,35.

In-vitro-Studien lassen den Schluss zu, dass Ceritinib ein Substrat des P-Glykoproteins (P-gp), jedoch nicht des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP) oder des Multiresistenzproteins 2 (MRP2) ist. Die scheinbare passive Permeabilität von Ceritinib in vitro erwies sich als niedrig.

Es liegen keine Daten über das Gehirn-Blut-Expositionsverhältnis beim Menschen vor.

Metabolismus

In-vitro-Studien zeigen, dass Ceritinib vorwiegend über CYP3A verstoffwechselt wird.

Nach Gabe einer radioaktiv markierten oralen Ceritinib-Einzeldosis von 750 mg war Ceritinib die Hauptkomponente im zirkulierenden Humanplasma. Insgesamt 11 Metabolite wurden in geringer Konzentration im zirkulierenden Plasma identifiziert, wobei der mittlere Anteil an der Radioaktivität-AUC für jeden Metabolit ≤2,3% betrug. Als Hauptbiotransformationswege bei gesunden Probanden wurden Monooxygenierung, O-Desalkylierung und N-Formylierung identifiziert. Sekundäre Biotransformationswege der primären Biotransformationsprodukte beinhalteten Glukuronidierung und Dehydrogenierung. Es wurde ausserdem die Addition einer Thiolgruppe an O-desalkyliertes Ceritinib festgestellt.

Elimination

Nach Gabe oraler Ceritinib-Einzeldosen an Patienten lag das geometrische Mittel der scheinbaren terminalen Halbwertszeit (T_½) von Ceritinib im Plasma im Dosisbereich von 400 bis 750 mg bei 31 bis 41 Stunden. Nach täglicher oraler Einnahme von Ceritinib war nach ungefähr 15 Tagen ein stabiles Fliessgleichgewicht (Steady-State) erreicht, wobei das geometrische Mittel des Akkumulationsverhältnisses nach 3-wöchiger täglicher Dosierung 6,2 betrug.

Der geometrische Mittelwert der scheinbaren Clearance (CL/F) von Ceritinib war bei täglicher Einnahme von 750 mg im Steady-State niedriger (33,2 l/h) als nach einer oralen Einzeldosis von 750 mg (88,5 l/h), was auf eine nicht-lineare PK von Ceritinib im Zeitverlauf hindeutet, die wahrscheinlich auf eine Eigeninhibition von CYP3A durch Ceritinib zurückzuführen ist.

Der Hauptausscheidungsweg von Ceritinib und seinen Metaboliten erfolgt über die Fäzes. Die Wiederfindung von unverändertem Ceritinib in den Fäzes beträgt im Mittel 68% der oralen Dosis. Lediglich 1,3% der verabreichten oralen Dosis ist im Urin zu finden.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Ceritinib wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Den vorliegenden Daten zufolge wird Ceritinib jedoch hauptsächlich über die Leber eliminiert. Bei einer Leberfunktionsstörung könnte sich die Plasmakonzentration von Ceritinib daher voraussichtlich erhöhen.

Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse mit 254 Patienten mit normaler Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST ≤ ULN) und 48 Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Gesamtbilirubin >1,0 bis 1,5× ULN sowie jegliches AST) waren die Ceritinib-Expositionen bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung und normaler Leberfunktion ähnlich. Basierend auf den Ergebnissen einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wird bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung empfohlen. Die Pharmakokinetik von Ceritinib wurde bei Patienten mit mässiger bis schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht, und diese Patienten wurden von der Teilnahme an den Studien ausgeschlossen. Für Patienten mit mässiger bis schwerer Leberfunktionsstörung kann eine Anwendung nicht empfohlen werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Ceritinib wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Den vorliegenden Daten zufolge ist die Elimination von Ceritinib über die Nieren jedoch vernachlässigbar (1,3% nach einer oralen Einzeldosis).

Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse mit 183 Patienten mit normaler Nierenfunktion (≥90 ml/min), 97 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CLcr 60 bis <90 ml/min) und 22 Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (CLcr 30 bis <60 ml/min) waren die Ceritinib-Expositionen bei Patienten mit leichter und mässiger Nierenfunktionsstörung und mit normaler Nierenfunktion ähnlich. Dies deutet darauf hin, dass für Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung nötig ist. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml/min) wurden in die klinischen Studien mit Zykadia nicht eingeschlossen.

Auswirkungen von Alter, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit

In Analysen der Populationspharmakokinetik hatten Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Ceritinib-Exposition.

Kardiale Elektrophysiologie

Das Potential einer Ceritinib-bedingten Verlängerung des QT-Intervalls wurde in 4 klinischen Studien untersucht. Serielle EKGs nach Einzeldosisgabe und im Steady-State gaben Aufschluss über die Wirkung von Ceritinib auf das QT-Intervall. Eine zentrale Analyse der EKG-Daten zeigte bei 1 Patienten (0,2%) ein neues QTc >500 ms. Es gab 23 Patienten (4.4%) mit einer QTc-Verlängerung von >60 ms gegenüber dem Baseline-Wert. Eine Analyse der Daten aus der globalen Phase I Studie (Studie X2101) bezüglich der QTc-Verlängerung in Abhängigkeit von der Konzentration zeigte, dass bei den durchschnittlichen Steady-State-Konzentrationen mit 750 mg Zykadia die obere Grenze des zweiseitigen 90%-Konfidenzintervalls 16 ms betrug. Eine pharmakokinetische Analyse deutet darauf hin, dass Ceritinib eine konzentrationsabhängige Verlängerung des QTc-Intervalls bewirkt (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen wurden von der Teilnahme an den klinischen Studien ausgeschlossen.

Klinische Studien

Die Anwendung von Zykadia bei der Behandlung von ALK-positivem NSCLC wurde in zwei, multizentrischen, einarmigen Studien untersucht: die Phase I Studie X2101 und Phase II Studie A2201. Vergleichende Daten zur Wirksamkeit aus randomisierten klinischen Studien sind nicht verfügbar.

Für diese beiden Studien war der primäre Endpunkt bezüglich Wirksamkeit die Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR gemäss RECIST-Kriterien) bei Patienten, die mit einer 750-mg-Dosis Zykadia behandelt wurden. Zusätzliche Auswertungen schlossen Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR) und progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS), gemäss Beurteilung durch den Prüfarzt, sowie Gesamtüberleben (overall survival, OS) mit ein.

In Studie X2101 wurden insgesamt 163 ALK-positive NSCLC-Patienten, die eine vorhergehende Behandlung mit einem ALK-Inhibitor erhalten hatten, mit einer 750-mg-Dosis Zykadia behandelt.

Zum Datenstichtag betrug in Studie X2101 die mediane Dauer der Nachbeobachtung 10.2 Monate (95%-KI: 0.1; 24.1). Bei den 163 ALK-positiven NSCLC-Patienten dieser Studie lag die ORR gemäss Einschätzung des Prüfarztes bei 56.4% (95%-KI: 48.5; 64.2) und bei 46.0% (95% CI: 38.2, 54.0) gemäss Einschätzung eines unabhängigen Komitees. Die mediane DOR bei Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, lag bei 8.3 Monaten (95%-KI: 6.8; 9.7) und das mediane PFS 6.9 Monate (95%-KI: 5.6; 8.7). Das OS war 16.7 Monate (95%-KI: 14.8; NE).

In einer zweiten, ebenfalls unkontrollierten Studie A2201 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von 750 mg Ceritinib bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ALK-positivem NSCLC untersucht. Die Studie umfasste 140 Patienten, die vorhergehend mit 1-3 zytotoxischen Chemotherapien, gefolgt von Crizotinib, behandelt worden waren und deren Erkrankung unter Crizotinib fortgeschritten war.

Zum Datenstichtag betrug die mediane Dauer der Nachbeobachtung 7.4 Monate (95%-KI: 0.1; 14.0). Die ORR gemäss Einschätzung des Prüfarztes war 37.1% (95%-KI: 29.1; 45.7) und 34.3% (95% CI: 26.5, 42.8) in Urteil eines unabhängigen Komitees festgestellt. Bei den ansprechenden Patienten lag die Dauer des Ansprechens bei 9.2 Monaten (95%-KI: 5.6; NE) und das mediane PFS bei 5.7 Monaten (95%-KI: 5.3; 7.4). Das OS war 14.0 Monate (95%-KI: 10.3; 14.0).

Patienten mit Gehirnmetastasen

In den Studien X2101 und A2201 wurden zu Studienbeginn bei jeweils 60.1% bzw. 71.4% der mit Crizotinib vorbehandelten Patienten Gehirnmetastasen beobachtet. Bei den Patienten mit Gehirnmetastasen waren ORR, DOR und PFS numerisch geringer aber noch vergleichbar mit denjenigen, die für Patienten ohne Gehirnmetastasen in diesen Studien berichtet wurden. In X2101 wurden Ansprechraten gemäss Einschätzung des Prüfarztes von 51.0% (95% CI: 40.7, 61.3) bei den Patienten mit und von 64.6% (95% CI: 51.8, 76.1) bei den Patienten ohne Hirnmetastasen festgestellt, mit medianen DOR von 6.9 (95% CI: 5.4, 8.3) Monaten und 9.7 (95% CI: 6.9, 11.0) Monaten bei Patienten mit respektive solche ohne Hirnmetastasen und medianen PFS von 6.9 (95% CI: 4.9, 8.4) respektive 8.7 (95% CI: 5.3, 11.1) Monaten. In der Studie 2201 lag die Ansprechrate bei 33% (95% CI: 23.9, 43.1) der Patienten mit Hirnmetastasen und bei 47.5% (95% CI: 31.5, 63.9) der Patienten ohne Hirnmetastasen. Für die Studien A2201 wurden bei Patienten ohne Hirnmetastasen die Medianwerte für DOR und PFS nicht erreicht.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

Studien zur Sicherheitspharmakologie weisen darauf hin, dass Ceritinib voraussichtlich keinen Einfluss auf die lebenswichtigen Funktionen des Atmungs- und Zentralnervensystems ausübt. Der IC₅₀-Wert der Hemmwirkung von Ceritinib auf den hERG-Kaliumkanal in vitro betrug bei 33 °C bis 35 °C (nahe Körpertemperatur) 0,4 mikromolar. Eine In-vivo-Telemetrie-Studie bei Affen zeigte nach Erhalt der höchsten Ceritinib-Dosis bei 1 von 4 Tieren eine moderate QT-Verlängerung. EKG-Untersuchungen bei Affen ergaben keine QT-Verlängerung oder EKG-Auffälligkeiten nach 4- oder 13-wöchiger Ceritinib-Gabe.

Bei Ratten passiert Ceritinib die intakte Bluthirnschranke mit einem Gehirn-Blut-Expositionsverhältnis (AUC_inf-Verhältnis) von ungefähr 15%.

Genotoxizität

Der Ames-Assay mit Ceritinib ergab, dass die Substanz kein potentielles Mutagen ist, und der Chromosomenaberrationsassay in Kulturen von Lymphozyten aus dem menschlichen peripheren Blut zeigte kein Potential zur Verursachung von Chromosomenaberrationen. Der Mikrokerntest mit Lymphozyten aus dem menschlichen peripheren Blut war negativ. Ein Mikrokerntest in vivo bei Ratten ergab keine unerwünschten Wirkungen auf das Knochenmark nach oraler Dosierung.

Karzinogenese und Mutagenese

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Ceritinib durchgeführt.

Fertilität

Studien zur Reproduktionstoxikologie (d.h. Studien zur embryo-fetalen Entwicklung) bei trächtigen Ratten und Kaninchen zeigten keine Fetotoxizität oder Teratogenität nach Ceritinib-Dosisgabe während der Organogenese; die maternale Plasmaexposition war jedoch niedriger als diejenige, die bei der empfohlenen Dosis von 750 mg in klinischen Studien beobachtet wurde. Es wurden keine formellen nichtklinischen Studien zu den potentiellen Wirkungen von Ceritinib auf die Fertilität durchgeführt.

Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung

Die Haupttoxizität in Zusammenhang mit der Ceritinib-Verabreichung an Ratten und Affen war eine Entzündung der extrahepatischen Gallengänge, begleitet von einem Anstieg der Neutrophilenzahlen im peripheren Blut. Die Entzündung der extrahepatischen Gallengänge war gemischtzellig/neutrophil und erstreckte sich bei höheren Dosen bis zur Bauchspeicheldrüse und/oder dem Zwölffingerdarm. Bei beiden Spezies wurde gastrointestinale Toxizität beobachtet, charakterisiert durch Gewichtsverlust, verringerte Futteraufnahme, Emesis (Affen), Diarrhö und, bei höheren Dosen, durch histopathologische Läsionen, einschliesslich Erosion, Schleimhautentzündung und Schaumzellen in den Krypten und in der Submukosa des Zwölffingerdarms. Bei beiden Spezies war auch die Leber betroffen, jedoch nur bei den höchsten untersuchten Dosen, mit minimalen Erhöhungen der Lebertransaminasen bei einigen Tieren und Vakuolenbildung im intrahepatischen Gallengangepithel. Bei Ratten, jedoch nicht bei Affen, wurden in den Lungenbläschen Schaumzellen (bestätigte Phospholipidose) nachgewiesen, und die Lymphknoten von Ratten und Affen wiesen Makrophagenansammlungen auf. Die Auswirkungen auf die Zielorgane waren partiell bis vollständig reversibel.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Arzneimittel sind für Kinder unerreichbar aufzubewahren.

In der Originalpackung, vor Licht geschützt und nicht über 30 °C lagern.

Spezielle Vorsichtsmassnahmen für die Entsorgung

Jedes ungebrauchte Produkt oder Abfallmaterial soll in Übereinstimmung mit den lokalen Anforderungen entsorgt werden.

Zulassungsnummer

65386 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

August 2015.

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