Sovaldi^®

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Sofosbuvir.

Hilfsstoffe:

Tablettenkern: Mannitol (Ph.Eur.) (E421), mikrokristalline Cellulose (E460i), Croscarmellose‑Natrium, hochdisperses Siliciumdioxid (E551), Magnesiumstearat (E470b).

Filmüberzug: Poly(vinylalkohol) (E1203), Titandioxid (E171), Macrogol 3350 (E1521), Talkum (E553b), Eisen(III)-hydroxid-oxid × H₂O (E172).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede Filmtablette enthält 400 mg Sofosbuvir.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Sovaldi wird in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der chronischen Hepatitis C (CHC) bei Erwachsenen angewendet (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Zur spezifischen Aktivität gegen die verschiedenen Genotypen des Hepatitis‑C‑Virus (HCV) siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen».

Dosierung/Anwendung

Erwachsene

Die Behandlung mit Sovaldi soll nur von einem Arzt bzw. einer Ärztin durchgeführt werden, der bzw. die Erfahrung in der Behandlung der chronischen Hepatitis C hat.

Die empfohlene Dosis beträgt eine Tablette zu 400 mg, die einmal täglich mit einer Mahlzeit eingenommen wird (siehe «Pharmakokinetik»).

Sovaldi ist in Kombination mit anderen Arzneimitteln anzuwenden. Eine Monotherapie mit Sovaldi wird nicht empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Siehe auch die Fachinformationen für die Arzneimittel, die in Kombination mit Sovaldi angewendet werden. Das/die empfohlene(n) gleichzeitig angewendete(n) Arzneimittel und Behandlungsdauer für die Kombinationstherapie mit Sovaldi sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1: Empfohlene(s) gleichzeitig angewendete(s) Arzneimittel und Behandlungsdauer für die Kombinationstherapie mit Sovaldi

* Einschliesslich Patienten mit Koinfektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).

a. Es ist zu erwägen, die Dauer der Therapie möglicherweise über 12 Wochen hinaus auf bis zu 24 Wochen zu verlängern; dies gilt insbesondere für Subgruppen mit einem oder mehreren der bereits identifizierten negativen prädiktiven Faktoren, die in der Vergangenheit mit niedrigeren Ansprechraten auf Interferon‑haltige Therapien in Verbindung gebracht wurden (z.B. fortgeschrittene Fibrose/Zirrhose, hohe Ausgangsviruslast, schwarze Hautfarbe, IL28B‑Non‑CC‑Genotyp, früheres Nichtansprechen auf Peginterferon alfa und Ribavirin).

b. Siehe unten: «Spezielle Dosierungsanweisungen – Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten».

Die Patienten sind anzuweisen, die Tablette als Ganzes zu schlucken. Die Filmtablette darf aufgrund des bitteren Geschmacks des Wirkstoffs weder zerkaut noch zerkleinert werden.

Behandlung von Patienten mit HCV‑Infektion vom Genotyp 5 oder 6

Es liegen nur sehr begrenzte klinische Daten vor, die eine Anwendung von Sovaldi bei Patienten mit HCV‑Infektion vom Genotyp 5 oder 6 unterstützen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Therapieerfahrene Patienten mit HCV‑Infektion vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6

Therapieerfahrene Patienten mit HCV‑Infektion vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6 wurden nicht in einer Phase‑3‑Studie untersucht. Die optimale Behandlungsdauer mit Sovaldi wurde daher für diese Patientengruppe nicht bestimmt (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»).

Es ist zu erwägen, diese Patienten zu behandeln und die Dauer der Therapie mit Sofosbuvir, Peginterferon alfa und Ribavirin möglicherweise über 12 Wochen hinaus auf bis zu 24 Wochen zu verlängern; dies gilt insbesondere für Subgruppen mit einem oder mehreren der bereits identifizierten negativen prädiktiven Faktoren, die in der Vergangenheit mit niedrigeren Ansprechraten auf Interferon‑haltige Therapien (fortgeschrittene Fibrose/Zirrhose, hohe Ausgangsviruslast, schwarze Hautfarbe, IL28B‑Non‑CC‑Genotyp) in Verbindung gebracht wurden.

Therapie einer HCV‑Infektion vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6 ohne Interferon

Behandlungsregime mit Sovaldi ohne Interferon für Patienten mit einer HCV‑Infektion vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6 wurden nicht in Phase‑3‑Studien untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Das optimale Behandlungsregime und die optimale Behandlungsdauer wurden nicht bestimmt. Solche Behandlungsregime sind nur für Patienten einzusetzen, die Interferon-intolerant oder für eine Interferon-Therapie ungeeignet sind und bei denen eine Behandlung dringend erforderlich ist.

Die Ribavirin-Dosis bei Anwendung in Kombination mit Sovaldi ist abhängig vom Gewicht (<75 kg = 1'000 mg und ≥75 kg = 1'200 mg) und sollte in zwei Teildosen aufgeteilt werden, jeweils in Kombination mit einer Mahlzeit.

Zur gleichzeitigen Anwendung zusammen mit anderen direkt wirkenden antiviralen Mitteln gegen HCV siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Bei Erbrechen innerhalb von 2 Stunden nach Einnahme einer Tablette sollten die Patienten eine weitere Tablette einnehmen. Wenn es mehr als 2 Stunden nach Einnahme zum Erbrechen kommt, ist keine zusätzliche Dosis erforderlich. Diese Empfehlungen beruhen auf der Absorptionskinetik von Sofosbuvir, die vermuten lässt, dass der grösste Teil der Dosis innerhalb von 2 Stunden nach Einnahme absorbiert wird.

Wenn der Patient eine Dosis ausgelassen hat und der Einnahmezeitpunkt weniger als 18 Stunden zurückliegt, ist der Patient anzuweisen, die Einnahme so bald wie möglich nachzuholen und dann die folgende Dosis zu der gewohnten Zeit einzunehmen. Wenn der Einnahmezeitpunkt bereits 18 Stunden oder länger her ist, ist der Patient anzuweisen, zu warten und die folgende Dosis zur gewohnten Zeit einzunehmen. Der Patient ist anzuweisen, nicht die doppelte Menge auf einmal einzunehmen.

Dosierungsanpassungen und Absetzen der Behandlung

Eine Dosisreduktion von Sovaldi wird nicht empfohlen.

Wird Sofosbuvir in Kombination mit Peginterferon alfa angewendet und eine schwerwiegende unerwünschte Wirkung tritt auf, die möglicherweise im Zusammenhang mit diesem Arzneimittel steht, sollte die Peginterferon-alfa-Dosis reduziert oder das Arzneimittel abgesetzt werden. Weitere Informationen zur Dosisreduktion und/oder Absetzen von Peginterferon alfa sind der Fachinformation zu entnehmen.

Wenn bei einem Patienten eine schwerwiegende unerwünschte Wirkung auftritt, die möglicherweise im Zusammenhang mit Ribavirin steht, sollte ggf. die Ribavirin‑Dosis angepasst oder das Arzneimittel abgesetzt werden, bis die unerwünschte Wirkung abgeklungen oder in einen geringeren Schweregrad übergegangen ist. Tabelle 2 enthält Richtlinien zu Dosierungsanpassungen und zum Absetzen basierend auf der Hämoglobinkonzentration und dem kardialen Status des Patienten.

Tabelle 2: Richtlinie zu Dosierungsanpassungen von Ribavirin bei gleichzeitiger Anwendung mit Sovaldi

Nach dem Absetzen von Ribavirin aufgrund von abweichenden Laborwerten oder klinischen Symptomen kann versucht werden, die Einnahme von Ribavirin mit einer Dosis von 600 mg täglich wieder aufzunehmen und die Dosis dann auf 800 mg täglich zu steigern. Es wird jedoch nicht empfohlen, Ribavirin wieder auf die ursprünglich vorgesehene Dosis (1'000 mg bis 1'200 mg täglich) zu steigern.

Wenn die anderen in Kombination mit Sovaldi eingesetzten Arzneimittel dauerhaft abgesetzt werden, ist Sovaldi ebenfalls abzusetzen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sovaldi bei Kindern und Jugendlichen im Alter von <18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosierungsanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosierungsanpassung von Sovaldi erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] <30 ml/min/1,73 m²) oder bei hämodialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (end stage renal disease, ESRD) wurde weder die Sicherheit noch eine geeignete Dosis von Sovaldi bestimmt (siehe «Pharmakokinetik»).

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child‑Pugh‑Turcotte[CPT]‑Klassen A, B oder C) ist keine Dosierungsanpassung von Sovaldi erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sovaldi bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose wurde nicht bestimmt.

Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten

Bei der Dauer der Anwendung von Sovaldi bei Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten, müssen die Bewertung des potenziellen Nutzens und der potenziellen Risiken für den einzelnen Patienten berücksichtigt werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Wenn Sovaldi in Kombination mit Peginterferon alfa/Ribavirin oder Ribavirin angewendet wird, gelten die Kontraindikationen für diese Wirkstoffe auch für die Kombinationstherapien. Für eine Auflistung der Kontraindikationen für Peginterferon alfa und Ribavirin siehe die jeweiligen Fachinformationen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemeines

Sovaldi wird nicht zur Anwendung als Monotherapie empfohlen und ist in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung einer Infektion mit Hepatitis C zu verschreiben. Wenn die anderen in Kombination mit Sovaldi eingesetzten Arzneimittel dauerhaft abgesetzt werden, ist Sovaldi ebenfalls abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Vor dem Beginn der Therapie mit Sovaldi müssen die Fachinformationen der gemeinsam verschriebenen Arzneimittel beachtet werden.

Schwere Bradykardie und Herzblock

Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden beobachtet, wenn Sovaldi in Kombination mit Daclatasvir und Amiodaron angewendet wurde, mit oder ohne andere Arzneimittel zur Senkung der Herzfrequenz. Der Mechanismus ist nicht geklärt.

Während der klinischen Entwicklung von Sofosbuvir zusammen mit direkt wirkenden Virostatika (DAA, direct-acting antivirals) war die gleichzeitige Anwendung mit Amiodaron eingeschränkt. Die aufgetretenen Fälle waren potenziell lebensbedrohend. Daher sollte Amiodaron nur bei Patienten unter Sovaldi plus Daclatasvir angewendet werden, wenn andere alternative antiarrhythmische Behandlungen nicht vertragen werden oder kontraindiziert sind.

Wenn die Anwendung von Amiodaron unbedingt erforderlich ist, sollte zunächst ein alternatives HCV‐Therapieregime in Betracht gezogen werden. Wenn solche Alternativen nicht möglich erscheinen, sollten die Patienten zu Beginn der Behandlung mit Amiodaron und Sovaldi in Kombination mit Daclatasvir mindestens 48 Stunden in einem Spital kontinuierlich überwacht werden. Die weitere Überwachung sollte individuell mit einem Kardiologen abgestimmt werden.

Aufgrund der langen Halbwertzeit von Amiodaron sollte eine angemessene Überwachung auch bei Patienten erfolgen, die Amiodaron innerhalb der letzten paar Monate abgesetzt haben und eine Behandlung mit Sovaldi in Kombination mit Daclatasvir beginnen sollen.

Alle Patienten, die Sovaldi in Kombination mit Amiodaron erhalten ‒ mit oder ohne andere Arzneimittel, welche die Herzfrequenz senken ‒, sollten ebenfalls über die Symptome einer Bradykardie und eines Herzblocks informiert und angewiesen werden, bei deren Auftreten umgehend ärztlichen Rat einzuholen.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen direkt wirkenden antiviralen Mitteln gegen HCV

Sovaldi darf nur dann gleichzeitig mit anderen direkt wirkenden antiviralen Mitteln angewendet werden, wenn der Nutzen gemäss den verfügbaren Daten die Risiken überwiegt. Es liegen keine Daten vor, die eine gleichzeitige Anwendung von Sovaldi mit Telaprevir oder Boceprevir unterstützen. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe auch «Interaktionen»).

Schwangerschaft und gleichzeitige Anwendung mit Ribavirin

Wird Sovaldi in Kombination mit Ribavirin oder Peginterferon alfa/Ribavirin angewendet, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und deren männliche Partner zwei zuverlässige Verhütungsmethoden während der Behandlung und für einen in der Fachinformation von Ribavirin angegebenen Zeitraum nach der Behandlung anwenden. Für weitere Informationen siehe die Fachinformation von Ribavirin.

Anwendung zusammen mit starken P‑gp‑Induktoren

Arzneimittel, die starke P‑Glykoprotein(P‑gp)‑Induktoren im Darm sind (z.B. Rifampicin und Johanniskraut [Hypericum perforatum]), können zu einer signifikant verringerten Plasmakonzentration von Sofosbuvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Sovaldi vermindert wird. Diese Arzneimittel sollten nicht zusammen mit Sovaldi angewendet werden (siehe «Interaktionen»).

Nierenfunktionsstörung

Die Sicherheit von Sovaldi bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) oder bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD wurde nicht untersucht. Auch die geeignete Dosis wurde nicht bestimmt. Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) <50 ml/min, bei denen Sovaldi in Kombination mit Ribavirin oder Peginterferon alfa/Ribavirin angewendet wird, siehe auch die Fachinformation von Ribavirin (siehe auch «Pharmakokinetik»).

Koinfektion mit dem Hepatitis‑C‑ und dem Hepatitis‑B‑Virus (HCV/HBV)

Zur Anwendung von Sovaldi bei Patienten, die mit HCV und HBV koinfiziert sind, liegen keine Daten vor.

Kinder und Jugendliche

Sovaldi wird nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit für diese Population nicht erwiesen ist.

Interaktionen

Sofosbuvir ist ein Nukleotid-Prodrug. Nach der Einnahme von Sovaldi wird Sofosbuvir rasch absorbiert und erfährt eine ausgeprägte Metabolisierung in der Leber (First-Pass-Metabolisierung) sowie im Darm. Die intrazelluläre hydrolytische Spaltung des Prodrugs durch katalytische Enzyme wie die Carboxylesterase 1 (CES1) und sequenzielle Phosphorylierungsschritte, die von Nukleotidkinasen katalysiert werden, führen zur Bildung des pharmakologisch wirksamen Uridin‑Nukleosidanalogon‑Triphosphats. Genetische CES1-Polymorphismen könnten die Hydrolyse von Sofosbuvir und in der Folge die Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten einschränken. Der zirkulierende inaktive Hauptmetabolit GS‑331007, der für mehr als 90% der systemischen Arzneimittel-Gesamtexposition verantwortlich ist, entsteht durch sequenziell und parallel zur Bildung des aktiven Metaboliten ablaufende Stoffwechselschritte. Ungefähr 4% der systemischen Gesamtexposition gegenüber dem Arzneimittel gehen auf die Muttersubstanz Sofosbuvir zurück (siehe «Pharmakokinetik»). In klinischen pharmakologischen Studien wurden im Rahmen von pharmakokinetischen Analysen sowohl Sofosbuvir als auch GS‑331007 überwacht.

Sofosbuvir ist ein Substrat des Wirkstofftransporters P‑gp und des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP), GS‑331007 dagegen nicht. Arzneimittel, die starke P‑gp Induktoren im Darm sind (z.B. Rifampicin oder Johanniskraut), können zu einer Abnahme der Plasmakonzentration von Sofosbuvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Sovaldi vermindert wird, und sollten deshalb nicht zusammen mit Sovaldi angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die gleichzeitige Anwendung von Sovaldi mit Arzneimitteln, die P‑gp und/oder BCRP hemmen, kann einen Anstieg der Plasmakonzentration von Sofosbuvir verursachen, ohne dass es zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von GS‑331007 kommt; daher kann Sovaldi gleichzeitig mit P‑gp- und/oder BCRP‑Inhibitoren angewendet werden. Sofosbuvir und GS‑331007 hemmen P‑gp und BCRP nicht, weshalb nicht zu erwarten ist, dass sie die Exposition gegenüber Arzneimitteln erhöhen, die Substrate dieser Transporter sind.

Die intrazelluläre metabolische Aktivierung von Sofosbuvir wird über allgemein niedrig affine und leistungsstarke Hydrolasewege und über Nukleotidphosphorylierungswege vermittelt, die durch gleichzeitig angewendete Arzneimittel wahrscheinlich nicht beeinträchtigt werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Einzelheiten zu Interaktionen von Sovaldi mit möglicherweise gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 3 zusammengefasst (wobei das 90%‑Konfidenzintervall (KI) des Verhältnisses der geometrischen Kleinste‑Quadrate‑Mittelwerte (geometric least‑squares mean, GLSM) innerhalb [↔], oberhalb [↑] oder unterhalb [↓] der vorbestimmten Äquivalenzgrenzen lag). In der Tabelle sind nicht alle Interaktionen aufgeführt.

Tabelle 3: Interaktionen zwischen Sovaldi und anderen Arzneimitteln

NA = nicht verfügbar/nicht zutreffend

a. Mittleres Verhältnis (90%‑KI) der Pharmakokinetik des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels mit/ohne Sofosbuvir und mittleres Verhältnis (90%‑KI) der Pharmakokinetik von Sofosbuvir und GS‑331007 mit/ohne ein gleichzeitig angewendetes Arzneimittel. Kein Effekt = 1,00

b. Alle Interaktionsstudien an gesunden erwachsenen Probanden durchgeführt.

c. Vergleich basiert auf historischer Kontrolle

d. Verabreicht als Atripla

e. Bioäquivalenzgrenzen 80%‑125%

f. Äquivalenzgrenzen 70%‑143%

Arzneimittel, die starke P‑gp‑Induktoren im Darm sind (Rifampicin oder Johanniskraut), können zu einer signifikanten Abnahme der Plasmakonzentration von Sofosbuvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung vermindert wird. Aus diesem Grund sollte Sofosbuvir nicht gleichzeitig mit bekannten P‑gp‑Induktoren angewendet werden.

Für die gleichzeitige Anwendung von Sovaldi mit Boceprevir oder Telaprevir liegen keine Daten über Arzneimittelinteraktionen vor. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Wird Sovaldi in Kombination mit Ribavirin oder Peginterferon alfa/Ribavirin angewendet, muss sehr sorgfältig darauf geachtet werden, dass bei weiblichen Patienten und den Partnerinnen männlicher Patienten eine Schwangerschaft vermieden wird. Bei allen gegenüber Ribavirin exponierten Tierarten wurden signifikante teratogene und/oder embryozide Wirkungen festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Frauen im gebärfähigen Alter und deren männliche Partner müssen zwei zuverlässige Verhütungsmethoden während der Behandlung und für den in der Fachinformation von Ribavirin angegebenen Zeitraum nach Ende der Behandlung anwenden. Für weitere Informationen siehe die Fachinformation von Ribavirin.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Sofosbuvir bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität. Bei Ratten und Kaninchen wurden keine eindeutigen Wirkungen auf die fetale Entwicklung beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).

Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Sovaldi während der Schwangerschaft vermieden werden.

Bei Anwendung von Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin gelten die Kontraindikationen hinsichtlich der Anwendung von Ribavirin während der Schwangerschaft (siehe auch die Fachinformation für Ribavirin).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Sofosbuvir und seine Metabolite in die Muttermilch übertreten.

Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten am Tier zeigten, dass Metabolite in die Milch übergehen (für Einzelheiten siehe «Präklinische Daten»).

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher soll Sovaldi während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Wirkungen von Sofosbuvir auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Patienten sind darüber aufzuklären, dass während der Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin über Müdigkeit und Aufmerksamkeitsstörungen, Schwindelgefühl und verschwommenes Sehen berichtet wurde (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).