Dosierung/Anwendung
Die Behandlung mit Farydak sollte von einem in der Krebsbehandlung erfahrenen Arzt durchgeführt werden.
Dosierung
Die empfohlene Anfangsdosis von Farydak beträgt 20 mg einmal täglich oral an Tag 1, 3, 5, 8, 10 und 12 eines 21-tägigen Zyklus. Die Patienten sollten zunächst 8 Behandlungszyklen erhalten. Wenn sich ein klinischer Nutzen zeigt, sollte die Behandlung über weitere acht Zyklen fortgesetzt werden. Die Gesamtbehandlungsdauer beträgt bis zu 16 Zyklen (48 Wochen).
Farydak wird in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason entsprechend dem Dosierungsplan in Tabelle 1 und Tabelle 2 verabreicht. Vor der Behandlung einer Kombinationstherapie sollten die Fachinformationen von Bortezomib und Dexamethason konsultiert werden, um zu beurteilen ob eine Dosisreduktion erforderlich ist.
Die empfohlene Bortezomibdosis beträgt 1.3 mg/m2 per Injektion. Die empfohlene Dexamethasondosis beträgt 20 mg oral mit oder ohne Nahrung.
Tabelle 1: Empfohlener Dosierungsplan von Farydak in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (Zyklus 1-8)
Tabelle 2: Empfohlener Dosierungsplan von Farydak in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (Zyklus 9-16)
Art der Anwendung
Farydak sollte nur an den festgelegten Tagen einmal täglich, jeweils zur gleichen Zeit oral eingenommen werden. Die Kapseln sollen ganz mit Wasser, mit oder ohne Nahrung und ohne geöffnet, zerkleinert oder gekaut zu werden, geschluckt werden. Wurde eine Dosis vergessen, kann die Einnahme innerhalb von 12 Stunden nach dem vorgesehenen Zeitpunkt nachgeholt werden. Bei Erbrechen soll der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondern bis zur nächsten planmässigen Einnahme warten.
Empfehlungen zur Überwachung
Blutzellzahlen: Vor Beginn der Behandlung mit Farydak ist ein grosses Blutbild zu erstellen. Zu Beginn der Behandlung sollte der Thrombozytenwert ≥100× 109/l und der Neutrophilenwert (ANC) ≥1.5× 109/l betragen. Das grosse Blutbild sollte während der Behandlung häufig kontrolliert werden, insbesondere im Hinblick auf eine Thrombozytopenie (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Vor Beginn eines jeden Therapiezyklus mit Farydak in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason sollte der Thrombozytenwert bei mindestens ≥100× 109/l liegen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
EKG: Farydak kann das QTc-Intervall verlängern (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Daher sollte vor Beginn der Therapie und regelmässig wie klinisch indiziert ein EKG aufgezeichnet werden. Der QTcF-Wert sollte vor Beginn der Behandlung mit Farydak bei <480 ms liegen (s. Dosisanpassungen nachstehend sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Blutelektrolyte: Blutelektrolyte, vor allem Kalium, Magnesium und Phosphor, sind zu Beginn der Therapie zu bestimmen und regelmässig zu kontrollieren. Auffällige Werte sollten je nach klinischer Indikation korrigiert werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Dosisanpassungen
Je nach der individuellen Verträglichkeit sind gegebenenfalls Anpassungen der Behandlungsdosis bzw. des Behandlungsplans notwendig. Bei Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen sollte eine klinische Abwägung erfolgen, wie die Therapie fortgeführt wird.
Falls eine Reduzierung der Farydak-Dosis erforderlich ist, sollte diese schrittweise um jeweils 5 mg erfolgen (d.h. von 20 mg auf 15 mg bzw. von 15 mg auf 10 mg). Die Dosis sollte nicht bis auf unter 10 mg pro Tag reduziert werden. Der Behandlungsplan sollte beibehalten werden (dreiwöchiger Behandlungszyklus).
Farydak wird in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason verabreicht.
Thrombozytopenie
Die Thrombozytenzahl sollte vor jeder Gabe von Bortezomib kontrolliert werden (d.h. an den Tagen 1, 4, 8 und 11 der Zyklen 1 bis 8 und an den Tagen 1 und 8 der Zyklen 9 bis 16, s. Tabellen 1 und 2).
Bei Auftreten einer Thrombozytopenie muss die Anwendung von Farydak gegebenenfalls vorübergehend unterbrochen werden. Anschliessend ist gegebenenfalls eine Dosisreduzierung erforderlich. Bei Patienten mit Thrombozytopenie Grad 3 (<50× 109/l-25× 109/l mit Blutungskomplikation) oder Grad 4 (<25× 109/l) nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (CTC) ist die Farydak-Therapie zu unterbrechen und sollte erst bei Erholung bis mindestens Grad 2 (≥50× 109/l) (s. Tabelle 3) in einer geringeren Dosis fortgesetzt werden. Je nach klinischer Indikation können Thrombozytentransfusionen nötig sein (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Ein Abbruch der Behandlung kann in Erwägung gezogen werden, falls sich die Thrombozytopenie trotz der oben beschriebenen Behandlungsmodifikationen nicht verbessert und/oder wenn der Patient wiederholte Thrombozytentransfusionen benötigt. Zusätzlich können Dosisanpassungen von Bortezomib in Betracht gezogen werden (s. Fachinformation Bortezomib und Tabelle 3).
Tabelle 3: Empfohlene Dosisanpassungen bei Thrombozytopenie
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Thrombozytopenie-Grad am Tag der Behandlung |
Modifizierung der Panobinostat Anfangsdosis |
Panobinostat Dosis bei Erholung der Thrombozytopenie ≥50× 109/l (Grad 2) |
Modifizierung der Bortezomib Anfangsdosis |
Bortezomib Dosis bei Erholung der Thrombozytopenie ≥50× 109/l (Grad 2) |
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1 Dosis ausgelassen |
Mehr als 1 Dosis ausgelassen |
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Grad 3 mit Blutung Thrombozyten <50× 109/l-25× 109/l |
Dosis auslassen |
In reduzierter Dosis fortsetzen |
Dosis auslassen |
In der selben Dosis fortsetzen |
In reduzierter Dosis fortsetzen |
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Grad 4 Thrombozyten <25× 109/l |
Dosis auslassen |
In reduzierter Dosis fortsetzen |
Dosis auslassen |
In der selben Dosis fortsetzen |
In reduzierter Dosis fortsetzen |
Gastrointestinale Toxizität
Gastrointestinale Toxizität ist bei Patienten unter Behandlung mit Farydak sehr häufig. Bei Patienten mit Diarrhö kann eine vorübergehende Aussetzung der Dosisgabe oder eine Reduzierung der Dosis entsprechend den Angaben in Tabelle 4 erforderlich sein.
Tabelle 4: Empfohlene Dosisanpassungen bei Diarrhö
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Unerwünschte Arzneimittelwirkung |
Grad am Tag der Behandlung |
Modifizierung der Panobinostat Anfangsdosis |
Panobinostat Dosis nach Erholung auf ≤Grad 1 |
Modifizierung der Bortezomib Anfangsdosis |
Bortezomib Dosis nach Erholung auf ≤Grad 1 |
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Diarrhö |
Grad 2 trotz Antidiarrhoika |
Dosis auslassen |
In der selben Dosis fortsetzen |
Dosis auslassen |
Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis oder Anpassung auf einmal wöchentlich |
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Grad 3 trotz Antidiarrhoika |
Dosis auslassen |
In reduzierter Dosis fortsetzen |
Dosis auslassen |
Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis, oder mit gleicher Dosis bei einmal wöchentlicher Verabreichung |
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Grad 4 trotz Antidiarrhoika |
Dauerhaft absetzen |
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Dauerhaft absetzen |
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Beim ersten Anzeichen von Bauchkrämpfen, weichem Stuhl oder einsetzender Diarrhö wird eine Behandlung des Patienten mit einem Antidiarrhoikum empfohlen.
Bei Grad 3 Übelkeit oder Grad 3 oder 4 Erbrechen trotz Verabreichung eines Antiemetikums sollte Panobinostat vorübergehend abgesetzt und bei Erholung auf Grad 1 mit reduzierter Dosis wiederaufgenommen werden.
Nach Ermessen des Arztes und entsprechend der vor Ort üblichen ärztlichen Praxis sollten prophylaktisch Antiemetika verabreicht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Neutropenie
Neutropenie kann eine vorübergehende oder dauerhafte Dosisreduzierung notwendig machen. Anweisungen für Unterbrechungen und Reduzierungen der Farydak-Dosis sind in Tabelle 5 ausgeführt.
Tabelle 5: Empfohlene Dosisanpassungen bei Neutropenie
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Neutropenie-Grad am Tag der Behandlung |
Modifizierung der Panobinostat Anfangsdosis |
Panobinostat Dosis bei Erholung bis auf ANC >1.0× 109/l (Grad 2) |
Modifizierung der Bortezomib Anfangsdosis |
Bortezomib Dosis bei Erholung bis auf ANC >1.0× 109/l (Grad 2) |
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1 Dosis ausgelassen |
Mehr als 1 Dosis ausgelassen |
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Grad 3 Neutropenie
(0.75–1.0× 109/l)
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Dosis beibehalten
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NA
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Dosis beibehalten
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NA
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NA
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Grad 3 Neutropenie
(0.5–0.75× 109/l)
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Dosis auslassen
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Mit gleicher Dosis fortsetzen
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Dosis beibehalten
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NA
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NA
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Grad 4 Neutropenie (<0.5× 109/l) oder febrile Neutropenie
(<1.0× 109/l und Fieber ≥38.5 °C)
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Dosis auslassen
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In reduzierter Dosis fortsetzen
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Dosis auslassen
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In der selben Dosis fortsetzen
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In reduzierter Dosis fortsetzen
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Bei einer Neutropenie vom Grad 3 oder 4 sollte der Arzt die Anwendung von Wachstumsfaktoren (z.B. G-CSF) nach den vor Ort geltenden Leitlinien in Betracht ziehen. Sollte sich die Neutropenie trotz der Dosisanpassungen bzw. trotz zusätzlicher Gabe einer Therapie mit koloniestimulierendem Faktor nach der vor Ort üblichen ärztlichen Praxis und den Behandlungsleitlinien nicht verbessern, und/oder im Falle schwerer sekundärer Infektionen kann ein Absetzen der Behandlung erwogen werden.
QTc Verlängerung
Ist das QT-Intervall vor Beginn der Dosierung mit Farydak verlängert (QTcF ≥480 ms zum Baseline-Zeitpunkt), sollte der Behandlungsbeginn aufgeschoben werden, bis der QTcF-Durchschnittswert vor Dosisgabe wieder be
