BLINCYTO®
Amgen Switzerland AG
AMZV
Zusammensetzung
Wirkstoff: Blinatumomab, hergestellt in CHO (Chinese Hamster Ovary)-Zellen.
Hilfsstoffe: Citronensäure-Monohydrat, Trehalose-Dihydrat, Lysinhydrochlorid, Polysorbat 80, Natriumhydroxid.
BLINCYTO Stabilisatorlösung: Citronensäure-Monohydrat, Lysinhydrochlorid, Polysorbat 80, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Pulver für ein Konzentrat und Stabilisatorlösung zur Herstellung einer Infusionslösung.
BLINCYTO Pulver
Weisses bis cremefarbenes, lyophilisiertes Pulver.
Jede Durchstechflasche enthält 38.5 µg Blinatumomab. Nach der Rekonstitution mit 3 ml konservierungsmittelfreiem, sterilem Wasser für Injektionszwecke beträgt das daraus resultierende Gesamtvolumen der rekonstituierten Lösung 3.1 ml, wobei jeder ml 12.5 µg Blinatumomab enthält.
BLINCYTO Stabilisatorlösung
Farblose bis leicht gelbliche, klare Lösung mit einem pH‑Wert von 7.0.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
BLINCYTO ist indiziert für die Behandlung von Erwachsenen mit einer rezidivierenden oder refraktären Philadelphia-Chromosom-negativen akuten lymphoblastischen B‑Vorläufer-ALL (akute lymphoblastische Leukämie).
Dosierung/Anwendung
Die Therapie sollte unter der Anleitung von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung von malignen hämatologischen Erkrankungen eingeleitet werden.
Dosierung
Ein einzelner Behandlungszyklus besteht aus einer 4‑wöchigen Dauerinfusion. BLINCYTO wird als intravenöse Dauerinfusion mittels einer Infusionspumpe mit konstanter Flussrate über einen Zeitraum von bis zu 96 Stunden pro Infusionsbeutel verabreicht. Die einzelnen Behandlungszyklen werden jeweils durch ein 2‑wöchiges behandlungsfreies Intervall voneinander getrennt. Die Patienten können 2 Zyklen als Induktionstherapie und danach 3 zusätzliche Zyklen mit BLINCYTO als Konsolidierungstherapie erhalten. Die durchschnittliche Anzahl der Behandlungszyklen lag bei 1.9 (SD 1.18) (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
Anfangsdosis
Die empfohlene Anfangsdosis von BLINCYTO beträgt im ersten Zyklus 9 µg/Tag für Woche 1 (erste 7 Tage) der Behandlung.
Folgedosis
Die Dosis wird ab Woche 2 bis Woche 4 des ersten Zyklus auf 28 µg/Tag erhöht. In allen nachfolgenden Zyklen werden während des gesamten 4‑wöchigen Behandlungszeitraums Dosen von jeweils 28 µg/Tag verabreicht.
Zur Einleitung der Therapie wird eine Hospitalisierung mindestens für die ersten 9 Tage des ersten Zyklus und die ersten zwei Tage des zweiten Zyklus empfohlen. Zur Einleitung aller nachfolgenden Zyklen sowie bei einer Wiederaufnahme (z.B. wenn die Behandlung für 4 oder mehr Stunden unterbrochen wird) wird die Überwachung durch eine medizinische Fachperson oder eine Hospitalisierung empfohlen.
Prämedikation und zusätzliche Medikationsempfehlungen
Eine Stunde vor Einleitung jedes Zyklus der BLINCYTO-Therapie sollten 20 mg Dexamethason intravenös als Prämedikation verabreicht werden.
Vor und während der Therapie mit BLINCYTO wird eine intrathekale Chemotherapie als Prophylaxe empfohlen, um ein ALL-Rezidiv im zentralen Nervensystem zu verhindern.
Vorbehandlung für Patienten mit hoher Tumorlast
Patienten mit ≥50% leukämischen Blasten oder >15'000/µl leukämischen Blasten im peripheren Blut sollten eine Vorbehandlung mit Dexamethason (maximal 24 mg/Tag) erhalten.
Dosisanpassungen
Die Dosis muss ausgesetzt werden, falls Folgendes auftritt:
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neurologische Ereignisse vom Grad 3* (schwerwiegend) bei einer Dosis von 28 µg/Tag
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nicht-neurologische Ereignisse vom Grad 4* (lebensbedrohlich)
Neurologische Ereignisse vom Grad 3* (schwerwiegend): Wenn eine Verbesserung auf Grad 1* (leicht) oder der Ausgangszustand wieder erreicht ist, kann die Behandlung unter Aufsicht einer medizinischen Fachperson mit einer Dosis von 9 µg/Tag wieder aufgenommen werden. Frühestens nach 7 Tagen kann die Dosis danach auf 28 µg/Tag erhöht werden. Bei Wiederaufnahme der Behandlung sollten als Prämedikation 24 mg Dexamethason mit einer 4-tägigen Ausschleichphase verabreicht werden. Als Sekundärprophylaxe ist eine adäquate antikonvulsive Medikation in Erwägung zu ziehen.
Nicht-neurologische Ereignisse vom Grad 4* (lebensbedrohlich): Wenn eine Verbesserung auf Grad 1* (leicht) oder der Ausgangszustand wieder erreicht ist, kann die Behandlung unter Aufsicht einer medizinischen Fachperson mit einer Dosis von 9 µg/Tag oder 28 µg/Tag wieder aufgenommen werden. Bei der Wiederaufnahme mit 9 µg/Tag kann die Dosis auf 28 µg/Tag erhöht werden. Wurde die Behandlung für weniger als 1 Woche unterbrochen, wird der Zyklus fortgesetzt, um die 4‑wöchige BLINCYTO-Therapie abzuschliessen. Wurde die Behandlung für länger als 1 Woche unterbrochen, wird ein neuer Zyklus begonnen.
Bei nicht-neurologischen Ereignissen vom Grad 4* (lebensbedrohlich) wird eine Nutzen-Risiko-Bewertung empfohlen, um zu entscheiden, ob die Behandlung mit BLINCYTO wieder aufgenommen oder endgültig abgebrochen werden soll.
Ein endgültiger Abbruch sollte in Betracht gezogen werden bei:
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neurologischen Ereignissen vom Grad 4* (lebensbedrohlich)
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mehr als einem Krampfanfall
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einem neurologischen Ereignis, das zu einem Behandlungsunterbruch führt und erst nach mehr als 1 Woche abklingt oder sich auf Grad 1* (leicht) verbessert
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einem neurologischen Ereignis vom Grad 3* (schwerwiegend), das bei einer Dosis von 9 µg/Tag auftritt und zu einem Behandlungsunterbruch führt
* Klassifizierung nach den «Allgemeinen Terminologiekriterien für Unerwünschte Ereignisse» (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) des US-amerikanischen National Cancer Institute (NCI), Version 4.0
Pädiatrische Population
Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO bei pädiatrischen Patienten wurde noch nicht nachgewiesen.
Zurzeit vorliegende Daten werden im Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» beschrieben. Es kann jedoch keine Dosierungsempfehlung gemacht werden.
Spezielle Populationen
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Mit BLINCYTO wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Basierend auf pharmakokinetischen Analysen ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Eingeschränkte Leberfunktion
Mit BLINCYTO wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Da BLINCYTO ein Protein ist und nicht hepatisch verstoffwechselt wird, wird keine Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Arzneimittelexposition erwartet. Daher ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Art der Verabreichung
Die BLINCYTO-Infusionslösung wird als intravenöse Dauerinfusion über eine Infusionspumpe verabreicht.
Wichtiger Hinweis: Die Infusion muss langsam erfolgen, um eine unbeabsichtigte Bolus-Verabreichung zu verhindern. BLINCYTO muss über ein spezifisches Lumen verabreicht werden.
Die BLINCYTO-Infusionslösung muss über eine Infusionsleitung mit einem sterilen, pyrogenfreien 0.2‑µm-Infusionsfilter mit geringer Proteinbindung verabreicht werden.
Die Verabreichung einer therapeutischen Dosis von 9 µg/Tag oder 28 µg/Tag erfolgt durch Infundieren von insgesamt 240 ml BLINCYTO-Infusionslösung mit einer der folgenden konstanten Infusionsraten:
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Infusionsrate von 10 ml/h für eine Dauer von 24 Stunden
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Infusionsrate von 5 ml/h über einen Zeitraum von 48 Stunden
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Infusionsrate von 3.3 ml/h über einen Zeitraum von 72 Stunden
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Infusionsrate von 2.5 ml/h über einen Zeitraum von 96 Stunden
Anweisungen zur Handhabung und Zubereitung des Arzneimittels vor der Verabreichung sind im Abschnitt «Sonstige Hinweise» aufgeführt.
Austausch des Infusionsbeutels
Der Infusionsbeutel muss aus Sterilitätsgründen mindestens alle 96 Stunden von einer medizinischen Fachperson ausgetauscht werden.
Angaben zur Pumpe
Die Infusionspumpe, die zur Verabreichung der BLINCYTO-Infusionslösung verwendet wird, muss programmierbar und abschliessbar sein und über eine Alarmfunktion verfügen. Elastomerpumpen dürfen nicht verwendet werden.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe Abschnitt «Zusammensetzung»).
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Neurologische Ereignisse
Bei Patienten, die BLINCYTO erhalten haben, wurden neurologische Ereignisse beobachtet. Neurologische Ereignisse vom Grad 3 (CTCAE Version 4.0) oder höher (schwerwiegend, lebensbedrohlich oder tödlich verlaufend) nach Beginn der BLINCYTO-Verabreichung schlossen Enzephalopathie, Krampfanfälle, Sprach- und Bewusstseinsstörungen, Verwirrtheit und Desorientierung sowie Koordinations- und Gleichgewichtsstörungen ein. Die mediane Dauer bis zum Auftreten eines neurologischen Ereignisses betrug 9 Tage. Die Mehrzahl der Patienten erholte sich und es führte selten zu einem Abbruch der Behandlung mit BLINCYTO. Bei einigen Ereignissen wurde ein tödlicher Ausgang gemeldet.
Die Erfahrung mit BLINCYTO bei Patienten mit neurologischen Ereignissen in der Vorgeschichte (Patienten mit vorausgegangenen oder bestehenden klinisch relevanten Erkrankungen des zentralen Nervensystems wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen) ist limitiert. Patienten, die BLINCYTO erhalten, sollten klinisch auf Anzeichen und Symptome von neurologischen Ereignissen überwacht werden. Beim Management dieser Anzeichen und Symptome kann ein vorübergehender Unterbruch der Behandlung oder das Absetzen von BLINCYTO erforderlich sein (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Leukenzephalopathie
Bei Patienten unter BLINCYTO wurden in der Magnetresonanztomografie (MRT) Veränderungen beobachtet, die eine Leukenzephalopathie zeigten, insbesondere bei Patienten, die vorher eine Bestrahlung des Schädels und eine antileukämische Chemotherapie (einschliesslich hochdosiertes systemisches Methotrexat oder intrathekales Cytarabin) erhalten haben. Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen ist nicht bekannt.
Infektionen
Bei Patienten, die BLINCYTO erhalten haben, wurden schwere Infektionen beobachtet, darunter Sepsis, Pneumonie, Bakteriämie, opportunistische Infektionen und Infektionen an der Infusionsstelle. Einige davon nahmen einen lebensbedrohlichen oder tödlichen Verlauf. Bei Patienten mit einem ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Performance Status ≥2 kam es häufiger zu schwerwiegenden Infektionen als bei Patienten mit einem ECOG Performance Status <2. Es gibt nur eingeschränkte Erfahrungen mit BLINCYTO bei Patienten mit einer aktiven unkontrollierten Infektion.
Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und entsprechend behandelt werden. Beim Management von Infektionen kann ein vorübergehender Unterbruch der Behandlung oder das Absetzen von BLINCYTO erforderlich sein (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
BLINCYTO darf nur von Personen zubereitet werden, die in der aseptischen Handhabung von onkologischen Arzneimitteln angemessen geschult wurden. Bei der Zubereitung der Infusionslösung (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise») und bei der routinemässigen Katheterversorgung ist auf strikte Einhaltung aseptischer Verfahren zu achten.
Zytokin-Freisetzungs-Syndrom
Ein Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (Cytokine Release Syndrome, CRS), welches lebensbedrohlich oder tödlich sein kann, wurde bei Patienten berichtet, die BLINCYTO erhielten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Zu den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, die mit einem CRS assoziiert sein können, zählten Pyrexie, Asthenie, Kopfschmerzen, Hypotonie, erhöhtes Gesamtbilirubin und Übelkeit. Diese Ereignisse führten selten zum Absetzen von BLINCYTO. In einigen Fällen wurden im Zusammenhang mit einem CRS über disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC), Kapillarlecksyndrom (CLS) und hämophagozytische Lymphohistiozytose/Makrophagenaktivierungssyndrom (HLH/MAS) berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome dieser Ereignisse überwacht werden.
Beim Management dieser Ereignisse kann ein vorübergehender Unterbruch der Behandlung oder das Absetzen von BLINCYTO erforderlich sein (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Infusionsreaktionen
Infusionsreaktionen sind unter Umständen von Manifestationen des Zytokin-Freisetzungs-Syndroms (CRS) klinisch nicht zu unterscheiden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Patienten sind hinsichtlich Infusionsreaktionen, insbesondere während der ersten Infusion im ersten Zyklus, genau zu beobachten und gegebenenfalls entsprechend zu behandeln. Beim Management von Infusionsreaktionen kann ein vorübergehender Unterbruch der Behandlung oder das Absetzen von BLINCYTO erforderlich sein (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Tumorlyse-Syndrom
Fälle von Tumorlyse-Syndrom (TLS), das lebensbedrohlich oder tödlich sein kann, wurden bei Patienten unter BLINCYTO beobachtet.
Während der Behandlung mit BLINCYTO sind angemessene prophylaktische Massnahmen zur Prävention eines TLS zu ergreifen, einschliesslich Hydratation. Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome eines TLS überwacht werden. Beim Management dieser Ereignisse kann ein vorübergehender Unterbruch der Behandlung oder das Absetzen von BLINCYTO erforderlich sein (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Neutropenie und febrile Neutropenie
Neutropenie und febrile Neutropenie, einschliesslich lebensbedrohlicher Fälle, wurden bei Patienten unter BLINCYTO beobachtet. Während de
