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ICLUSIG Filmtabl 45 mg

2016-01-30 08:41:34 来源: 作者: 【大中小】浏览:476次评论:0条

Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz®

Iclusig^®

ARIAD Pharmaceuticals (Europe) Sàrl

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ponatinib als Ponatinibhydrochlorid.

Hilfsstoffe: Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglykolat, Silizium (kolloidales wasserfreies), Magnesiumstearat, Talkum, Macrogol, Polyvinylalkohol; Farbstoff: Titandioxid (E171).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 15 mg und 45 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Iclusig ist indiziert bei erwachsenen Patienten mit

Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronischer myeloischer Leukämie (in der chronischen Phase, akzelerierten Phase oder Blastenkrise), bei denen eine T315I-Mutation vorliegt, oder Ph+ akuter Lymphoblastenleukämie, bei denen eine T315I-Mutation vorliegt, oder
Ph+ chronischer myeloischer Leukämie (in der chronischen Phase, akzelerierten Phase oder Blastenkrise) oder Ph+ akuter Lymphoblastenleukämie, bei denen eine Behandlung mit anderen Inhibitoren der c-abl-Tyrosinkinase nicht geeignet ist.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte von einem in der Diagnose und Behandlung von Leukämiepatienten erfahrenen Arzt eingeleitet werden. Während der Behandlung mit Iclusig kann eine hämatologisch supportive Transfusion von Thrombozyten und hämatopoetisch wirksamen Wachstumsfaktoren zur Anwendung kommen, sofern dies klinisch indiziert erscheint.

Die empfohlene Anfangsdosis von Iclusig beträgt eine 45-mg-Filmtablette einmal täglich. Die maximale Tagesdosis beträgt 45 mg. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie der Patient keine Anzeichen einer Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität zeigt.

Die Patienten sind nach den entsprechenden klinischen Leitlinien bezüglich ihres Ansprechens zu überwachen.

Wenn nach 3 Monaten (90 Tagen) kein vollständiges hämatologisches Ansprechen eingetreten ist, sollte das Absetzen von Iclusig erwogen werden. Das Risiko für Gefässverschlüsse ist wahrscheinlich dosisabhängig. Die verfügbaren Daten reichen nicht aus, um ausdrückliche Empfehlungen zur Dosisreduktion (ohne Vorliegen eines unerwünschten Ereignisses) abzugeben. Dennoch sollte bei Patienten mit CML in der chronischen Phase (CP-CML), die ein gutes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) erreicht haben, eine Dosisrektion in Betracht gezogen werden. Wird eine Dosisreduktion vorgenommen, empfiehlt sich eine genaue Überwachung des Ansprechens.

Die Tabletten müssen im Ganzen geschluckt werden. Sie dürfen nicht zerdrückt oder in Flüssigkeit aufgelöst werden. Iclusig kann während oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Patienten sind darauf hinzuweisen, dass die in der Flasche befindliche Kapsel mit Trockenmittel nicht geschluckt werden darf.

Dosierungsanpassungen

Zur Kontrolle von Behandlungstoxizitäten müssen Anpassungen der Dosis von Iclusig in Betracht gezogen werden. Für eine Dosis von 30 mg oder 15 mg einmal täglich stehen 15-mg-Filmtabletten zur Verfügung.

Dosisanpassungen oder -modifikationen bei Myelosuppression

Dosismodifikationen bei nicht leukämiebedingter Neutropenie (ANC* <1,0× 10⁹/l) und Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl <50× 10⁹/l) sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1: Dosismodifikationen bei Myelosuppression

ANC* <1,0× 10⁹/l

oder

Thrombozytenzahl <50× 10⁹/l

Erstmaliges Auftreten:

Aussetzen von Iclusig. Nach Erholung auf ANC ≥1,5× 10⁹/l und Thrombozyten ≥75× 10⁹/l Fortführen der anfänglichen Dosis von 45 mg

Zweites Auftreten:

Aussetzen von Iclusig. Nach Erholung auf ANC ≥1,5× 10⁹/l und Thrombozyten ≥75× 10⁹/l Fortführen mit einer Dosis von 30 mg

Drittes Auftreten:

Aussetzen von Iclusig. Nach Erholung auf ANC ≥1,5× 10⁹/l und Thrombozyten ≥75× 10⁹/l Fortführen mit einer Dosis von 15 mg

* ANC = absolute Neutrophilenzahl (absolute neutrophil count).

Nicht-hämatologische Nebenwirkungen

Bei Auftreten einer nicht-hämatologischen Nebenwirkung sollte die Behandlung unterbrochen werden. Nach Abklingen oder Linderung der Nebenwirkung kann Iclusig in der gleichen Dosis oder auch in reduzierter Dosis gegeben werden, je nach dem anfänglichen Grad der Nebenwirkung. Bei Patienten, deren Nebenwirkungen abgeklungen sind, sollte eine erneute Erhöhung der Dosis bis auf 45 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden, sofern dies klinisch angemessen erscheint.

Gefässverschluss

Bei Patienten mit Verdacht auf eine Entwicklung eines arteriellen thrombotischen Ereignisses ist Iclusig unverzüglich abzusetzen. Die Entscheidung zur Wiederaufnahme der Behandlung mit Iclusig ist auf der Grundlage einer Nutzen-Risiko-Abwägung zu treffen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten, die eine schwere venöse Thromboembolie entwickeln (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»), ist eine Dosisanpassung oder eine Unterbrechung der Behandlung mit Iclusig in Betracht zu ziehen.

Hypertonie

Hypertonie kann zum Risiko für arterielle thrombotische Ereignisse beitragen. Wenn der Bluthochdruck medizinisch nicht unter Kontrolle gebracht werden kann, ist die Behandlung mit Iclusig vorübergehend zu unterbrechen.

Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, trat unter der Behandlung eine Hypertonie (einschliesslich hypertensiver Krise) auf. Beim Auftreten einer Hypertonie, die mit Verwirrtheit, Kopfschmerzen, Schmerzen im Brustkorb oder Kurzatmigkeit verbunden ist, ist dringlich eine angemessene Behandlung erforderlich.

Kongestive Herzinsuffizienz

Bei Patienten, die eine schwere kongestive Herzinsuffizienz entwickeln (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»), ist eine Unterbrechung der Behandlung mit Iclusig in Betracht zu ziehen.

Neuropathie

Bei Patienten mit Verdacht auf eine Neuropathie (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»), ist eine Unterbrechung der Behandlung mit Iclusig in Betracht zu ziehen.

Pankreatitis

Tabelle 2 gibt einen Überblick über die empfohlenen Dosismodifikationen bei Nebenwirkungen, die das Pankreas betreffen.

Tabelle 2: Dosismodifikationen bei Pankreatitis

Erhöhte Lipase-/Amylase-Werte <2,0× ULN

Fortsetzen von Iclusig in gleicher Dosis.

Asymptomatisch erhöhte Lipase-Werte >2,0× ULN

Auftreten bei 45 mg:

Aussetzen von Iclusig. Nach Erholung auf <1,5× ULN Fortführen mit 30 mg

Auftreten bei 30 mg:

Aussetzen von Iclusig. Nach Erholung auf <1,5× ULN Fortführen mit 15 mg

Auftreten bei 15 mg:

Absetzen von Iclusig in Betracht ziehen

Pankreatitis Grad 3 (mit Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen und/oder im CT Schwellung oder Nekrose des Pankreas)

Auftreten bei 45 mg:

Aussetzen von Iclusig. Nach Erholung auf < Grad 2 Fortführen mit 30 mg

Auftreten bei 30 mg:

Aussetzen von Iclusig. Nach Erholung auf < Grad 2 Fortführen mit 15 mg

Auftreten bei 15 mg:

Absetzen von Iclusig in Betracht ziehen

Pankreatitis Grad 4 (mit schweren, potenziell lebensbedrohlichen Komplikationen)

Absetzen von Iclusig.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Iclusig bei Patienten unter 18 Jahren ist bisher nicht gezeigt. Es liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten

Im Vergleich mit Patienten <65 Jahren treten bei älteren Patienten mit höherer Wahrscheinlichkeit Nebenwirkungen auf.

Leberinsuffizienz

Die Elimination von Iclusig erfolgt im Wesentlichen über die Leber. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz (Child‑Pugh Klassen A, B, oder C) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 30 mg einmal täglich. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Iclusig bei Patienten mit Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Niereninsuffizienz

Die Elimination von Ponatinib erfolgt vorwiegend nicht über die Nieren. Die Anwendung von Iclusig bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht. Bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance von ≥50 ml/min dürfte die Anwendung von Iclusig auch ohne Dosisanpassung sicher sein. Vorsicht ist geboten für die Anwendung von Iclusig bei Patienten mit einer Kreatinin‑Clearance von <50 ml/min oder einem terminalen Nierenversagen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.

Vorgeschichte eines Myokardinfarkts oder Schlaganfalls, es sei denn der mögliche Nutzen der Behandlung überwiegt das potenzielle Risiko.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Gefässverschluss

Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind arterielle und venöse Thrombosen und Verschlüsse, einschliesslich tödlichem Myokardinfarkt, Schlaganfall, Stenose grosser Gehirnarterien, schwere periphere Gefässerkrankungen sowie die Notwendigkeit einer dringenden Revaskularisation aufgetreten. Diese Ereignisse zeigten sich bei Patienten mit und ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren, einschliesslich Patienten im Alter von 50 Jahren oder jünger. Ein Gefässverschluss tritt mit zunehmendem Alter der Patienten und bei Patienten mit Ischämie, Hypertonie, Diabetes oder Hyperlipidämie in der Anamnese häufiger auf.

Vor Beginn der Behandlung mit Ponatinib sollte der kardiovaskuläre Status des Patienten unter Einschluss von Anamnese und körperlicher Untersuchung beurteilt werden. Kardiovaskuläre Risikofaktoren sollten angemessen behandelt werden. Während einer Behandlung mit Ponatinib sollte der kardiovaskuläre Status weiterhin überwacht und die medizinische und supportive Therapie für Zustände, die das kardiovaskuläre Risiko erhöhen, optimiert werden.

Es sollten Untersuchungen hinsichtlich Anzeichen für Thromboembolie und Gefässverschluss erfolgen, und im Falle eines Gefässverschlusses ist die Behandlung mit Iclusig unverzüglich zu unterbrechen. Die Entscheidung, ob die Behandlung mit Iclusig wieder aufgenommen werden kann, ist auf der Grundlage einer Nutzen-Risiko-Abwägung zu treffen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind venöse Thromboembolien aufgetreten. Bei Patienten, die eine schwere venöse Thromboembolie entwickeln, ist eine Dosisanpassung oder eine Unterbrechung der Behandlung mit Iclusig in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).

Hypertonie

Hypertonie kann zum Risiko für arterielle thrombotische Ereignisse beitragen. Während der Behandlung mit Iclusig sind Blutdruckerhöhungen zu überwachen und zu behandeln, und die Hypertonie sollte auf einen Normalwert eingestellt werden. Wenn die Hypertonie nicht medizinisch unter Kontrolle gebracht werden kann, ist die Behandlung mit Iclusig vorübergehend zu unterbrechen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Kongestive Herzinsuffizienz

Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind Fälle von kongestiver Herzinsuffizienz, einschliesslich Todesfällen aufgetreten. Die Herzfunktion ist entsprechend dem klinischen Bild zu überwachen und zu behandeln. Bei Patienten, die eine schwere kongestive Herzinsuffizienz entwickeln, ist eine Unterbrechung der Behandlung mit Iclusig in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Augentoxizität

Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind vaskuläre Augentoxizitäten aufgetreten, die zu Erblindung oder Sehstörungen geführt haben. Es wurden Fälle von Retinatoxizität, einschliesslich Makulaödem, Netzhautvenenverschluss oder Netzhautarterienverschluss und Netzhautblutungen berichtet. Beim ersten Besuch und dann in regelmässigen Abständen während der Behandlung sollten vollständige Augenuntersuchungen durchgeführt werden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Sehverschlechterung oder verschwommenem Sehen sollte eine augenärztliche Untersuchung (einschliesslich einer Fundoskopie) durchgeführt werden und im Fall eines vermuteten Gefässverschlusses muss die Behandlung mit Iclusig unterbrochen werden.

Neuropathie

Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind periphere und kraniale Neuropathien aufgetreten. Patienten sollten auf Symptome einer Neuropathie überwacht werden, wie Hypoästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie, Unbehagen, Brennen, neuropathischen Schmerz oder eine Schwäche. Wenn diese Symptome auftreten, ist eine Unterbrechung der Behandlung mit Iclusig in Betracht zu ziehen und die Anzeichen der Neuropathie sind zu bewerten (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Pankreatitis

Die Verabreichung von Iclusig ist mit dem Auftreten einer Pankreatitis assoziiert. Diese tritt vermehrt in den ersten 2 Anwendungsmonaten auf. Die Serumlipasewerte sollten in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen und im Weiteren dann in regelmässigen Abständen kontrolliert werden. Gegebenenfalls kann ein Aussetzen der Behandlung oder eine Dosisreduktion erforderlich werden. Wenn erhöhte Serumlipasewerte mit abdominellen Symptomen einhergehen, sollten die Gabe von Iclusig unterbrochen und die betroffenen Patienten auf Anzeichen einer Pankreatitis hin untersucht werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einer Pankreatitis oder Alkoholmissbrauch in der Anamnese. Patienten mit einer schweren oder sehr schweren Hypertriglyceridämie sollten in geeigneter Weise behandelt werden, um das Risiko einer Pankreatitis zu reduzieren.

Hepatotoxizität

Iclusig kann erhöhte Werte für ALT, AST, Bilirubin und alkalische Phosphatase zur Folge haben. Leberversagen (einschliesslich tödliche Ereignisse) wurden beobachtet. Wenn es klinisch indiziert erscheint, sollten zu Beginn der Behandlung Leberfunktionstests und Messungen der Transaminasespiegel durchgeführt werden und die Werte in regelmässigen Abständen überwacht werden. Ein Aussetzen oder ein Abbruch der Behandlung könnte erforderlich sein.

Die häufigste Form der Hepatotoxizität waren erhöhte Werte bei Leberfunktionstests und erhöhte Transaminasespiegel. Erhöhungen jeglichen Grades von ALT, alkalischer Phosphatase, AST, und Bilirubin traten bei 40% (178/449), 37% (168/449), 35% (155/449), bzw. 12% (54/449) der Patienten auf.

Erhöhungen 3. oder 4. Grades von ALT, alkalischer Phosphatase, AST und Bilirubin traten bei 6% (26/449), 2% (8/449), 4% (17/449), bzw. 1% (4/449) der Patienten auf.

2 Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Hepatotoxizität ab: einer aufgrund eines abnormalen Leberfunktionstests und einer aufgrund erhöhter Gamma-Glutamyltransferase.

Blutungen und hämatologische Störungen

Aufgrund des Risikos von Blutungen und hämatologischen Reaktionen, die mit der zugrunde liegenden Erkrankung einhergehen, sowie der durch Ponatinib hervorgerufenen Myelosuppression, sollte in regelmässigen Abständen eine Blutzellzählung und/oder die Durchführung anderer geeigneter Tests erfolgen. Es wurden keine formalen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Studien hinsichtlich Ponatinib im Zusammenhang mit Antikoagulanzien durchgeführt. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Ponatinib und Antikoagulanzien (wie Clopidogrel, Prasugrel, Acetylsalicylsäure) ist bei Patienten, die für hämorrhagische Ereignisse anfällig sind, Vorsicht geboten.

Myelosuppression

Iclusig ist assoziiert mit schweren (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Grad 3 oder 4) Thrombozytopenien, Neutropenien und Anämien. Diese Ereignisse treten bei Patienten mit CML in der akzelerierten Phase (AP‑CML) oder CML in der Blastenkrise (BP-CML)/Ph+ ALL häufiger auf als bei Patienten mit CML in der chronischen Phase (CP-CML). Daher sollte in den ersten 3 Monaten alle 2 Wochen ein grosses Blutbild angefertigt werden und im Weiteren dann in monatlichen Abständen oder wenn dies klinisch indiziert erscheint. Die Myelosuppression ist im Allgemeinen reversibel und kann in der Regel dadurch kontrolliert werden, dass die Gabe von Iclusig vorübergehend ausgesetzt oder die Dosis reduziert wird (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

QT-Zeit-Verlängerung

Das QT-Zeit verlängernde Potenzial von Iclusig wurde bei 39 Leukämie-Patienten untersucht, und es wurde keine klinisch signifikante Verlängerung der QT-Zeit festgestellt (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Eine umfassende Studie hinsichtlich der QT-Zeit wurde jedoch nicht durchgeführt. Daher kann eine klinisch relevante Auswirkung darauf nicht ausgeschlossen werden.

Lactose

Eine Tagesdosis von 45 mg dieses Arzneimittels enthält 120 mg Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Fertilität

Die Auswirkungen von Iclusig auf die männliche und weibliche Fertilität sind nicht bekannt.

Interaktionen

Substanzen, die die Plasmakonzentration von Ponatinib verändern können

Substanzen, die die Serumkonzentration von Ponatinib erhöhen können:

CYP3A-Inhibitoren

Ponatinib wird im Wesentlichen durch CYP3A4 metabolisiert. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren die Plasmakonzentration von Ponatinib erhöhen.

In einer In-vivo-Studie an gesunden Freiwilligen hat die gleichzeitige Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 15 mg Iclusig zusammen mit Ketoconazol (400 mg pro Tag), einem starken CYP3A-Inhibitor, eine mässige Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber Ponatinib bewirkt, wobei die AUC_0-∞‑ und C_max-Werte von Ponatinib um 78% bzw. 47% höher lagen als bei alleiniger Gabe von Ponatinib.

Daher ist Vorsicht geboten und eine Reduzierung der Anfangsdosis von Ponatinib auf 30 mg sollte in Betracht gezogen werden bei der gleichzeitigen Gabe von Iclusig und starken CYP3A-Inhibitoren wie Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Troleandomycin, Voriconazol und Grapefruitsaft.

Substanzen, die die Serumkonzentration von Ponatinib herabsetzen können:

CYP3A-Induktoren

Bei gleichzeitiger Anwendung einer Einzeldosis von 45 mg Iclusig mit Rifampin (600 mg täglich), einem starken CYP3A-Induktor, bei 19 gesunden Probanden nahmen die AUC_0-∞ und C_max von Ponatinib, im Vergleich zur Verabreichung von Ponatinib alleine, um 62% bzw. 42% ab.

Die gleichzeitige Anwendung von Iclusig und starken CYP3A-Induktoren wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin und Johanniskraut sollte vermieden werden, es sei denn die Vorteile überwiegen die möglichen Risiken einer Ponatinib-Unterdosierung.

Erhöhung des pH-Wertes im Magen

Iclusig kann zusammen mit Arzneimitteln, die den pH-Wert im Magen erhöhen, angewendet werden. Eine Anpassung der Ponatinib-Dosis oder eine zeitlich versetzte Einnahme ist nicht erforderlich.

Substanzen, deren Serumkonzentration durch Ponatinib verändert werden könnte

Transportersubstrate

In vitro ist Ponatinib ein Inhibitor des P-Glykoproteins (P-gp) und des Brustkrebs-Resistenz-Proteins (BCRP). Daher besitzt Ponatinib möglicherweise das Potenzial zur Erhöhung der Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten Substraten von P-gp (z.B. Digoxin, Dabigatran, Colchicin, Pravastatin) oder BCRP (z.B. Methotrexat, Rosuvastatin, Sulfasalazin) und somit zur Verstärkung ihrer therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen. Es wird eine engmaschige klinische Überwachung empfohlen, wenn Ponatinib zusammen mit diesen Arzneimitteln angewendet wird.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Iclusig bei Schwangeren. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Während der Schwangerschaft darf Iclusig nicht angewandt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter/Schwangerschaftsverhütung bei Männern und Frauen

Mit Iclusig behandelte Frauen im gebärfähigen Alter sollten dazu angehalten werden, während der Behandlung nicht schwanger zu werden. Ebenso sollten mit Iclusig behandelte Männer dazu angehalten werden, während der Behandlung kein Kind zu zeugen. Während der Behandlung muss eine zuverlässige Methode zur Schwangerschaftsverhütung angewendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Iclusig in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden pharmakologischen und toxikologischen Daten können nicht ausschliessen, dass Iclusig potenziell in die Muttermilch übergeht. Das Stillen muss während der Behandlung mit Iclusig unterbrochen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Iclusig hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Mit Iclusig sind Nebenwirkungen wie Trägheit, Benommenheit und Verschwommensehen verbunden. Daher ist beim Führen eines Fahrzeuges oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen wurden in einer einarmigen, offenen, internationalen Multicenterstudie bei 449 Patienten mit CML und Ph+ ALL festgestellt, die behandlungsresistent gegen vorherige TKI-Therapie waren oder diese nicht vertrugen oder bei denen eine BCR-ABL T315I-Mutation vorlag. Alle Patienten erhielten 45 mg Iclusig einmal täglich. Zur Behandlung von Toxizitäten waren Dosisanpassungen auf 30 mg einmal täglich oder 15 mg einmal täglich erlaubt.

Die häufigsten Nebenwirkungen (>10%) waren: Thrombopenie (43,4%), Hautausschlag (40,1%), Bauchschmerzen (39,9%), Kopfschmerzen (36,3%), Verstopfung (35,9%), trockene Haut (35,6%), Abgeschlagenheit (29,2%), Pyrexie (27,4%), Übelkeit (26,7%), Gefässverschluss (20,3% – darunter fallen arterielle oder venöse Thrombosen und Verschlüsse, einschliesslich Myokardinfarkt, Schlaganfall und periphere arterielle Verschlusskrankheit), Arthralgie (26,5%), Neutropenie (24,9%), Bluthochdruck (24,3%), Anämie (21,8%), Myalgie (20,7%), erhöhte Lipasewerte (20,5%), Erbrechen (19,8%), Durchfall (19,6%), Schmerzen in den Gliedmassen (17,1%), peripheres Ödem (16,9%), Rückenschmerzen (16,7%), Husten (15,8%), erhöhte Alaninaminotransferase (15,4%), Dyspnoe (15,1%), Asthenie (14,3%), erhöhte Aspartataminotransferase (13,4%), verminderter Appetit (12,5%), Knochenschmerzen (12,2%), Infektion der oberen Atemwege (10,7%), Benommenheit (10,7%), Muskelkrämpfe (10,5%), Schmerzen (10,2%) und Nasopharyngitis (10,0%).

Schwerwiegende Nebenwirkungen

Schwerwiegende Gefässverschlussereignisse (hierunter fallen arterielle Thrombosen (kardiovaskulär, zerebrovaskulär oder peripher) und venöse Thrombosen und Gefässverschlussereignisse) 13,8%: kardiovaskuläre 6,2%; zerebrovaskuläre 4,0%; peripher vaskuläre 3,6%; venöse 2,9%; bei einigen Patienten traten mehr als eine Art dieser Ereignisse auf.

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥1%) sind: Pneumonie (6,2%), Pankreatitis (5,6%), Fieber (4,2%), Bauchschmerzen (4,0%), Vorhofflimmern (3,3%), Anämie (3,3%), akuter Myokardinfarkt/Myokardinfarkt (3,1%), Thrombopenie (3,1%), febrile Neutropenie (2,9%), koronare Herzkrankheit (2,2%), Schlaganfall (2,0%), Herzinsuffizienz (1,8%), Hypertonie (1,8%), erhöhter Lipasewert (1,8%), Sepsis (1,8%), kongestive Herzinsuffizienz (1,6%), Dehydration (1,6%), Durchfall (1,6%), Dyspnoe (1,6%), Angina pectoris (1,3%), Cellulitis (1,3%), Perikarderguss (1,3%), verminderte Neutrophilenzahl (1,3%), Panzytopenie (1,3%), Pleuraerguss (1,3%), periphere arterielle Verschlusskrankheit (1,1%) und Lungenembolie (1,1%).

Nebenwirkungen führten mit den folgenden Häufigkeitsraten zum Behandlungsabbruch: 10% bei CP-CML, 7% bei AP-CML und 3% bei BP-CML/Ph+ ALL.

Die Häufigkeit wird eingeteilt in sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad aufgeführt.

Infektionen und Infestationen

Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (10,7%), Nasopharyngitis (10,0%).

Häufig: Pneumonie, Sepsis, Follikulitis.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr häufig: Thrombopenie (43,4%), Neutropenie (24,9%), Anämie (21,8%).

Häufig: Panzytopenie, febrile Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie.

Gelegentlich: Milzinfarkt.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: verminderter Appetit (12,5%).

Häufig: Dehydration, Hypercholesterinämie, Flüssigkeitsretention, Hypokalzämie, Hyperglykämie, Hyperurikämie, Hypophosphatämie, Hypertriglyceridämie, Hypokaliämie, Gewichtsverlust, Hyponaträmie, Hyperkaliämie, Anstieg des Blut-Kreatinins.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Schlaflosigkeit, Verwirrtheitszustand.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (36,3%), Benommenheit (10,7%).

Häufig: Schlaganfall, periphere Neuropathie, Trägheit, Migräne, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Parästhesie, Dysgeusie.

Gelegentlich: Hirninfarkt, Hirnarterienstenose, zerebrale Ischämie, Brennen, periphere sensorische Neuropathie, Neuralgie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorisch-motorische Neuropathie, Polyneuropathie, Lähmung des 3. Hirnnervs, Lähmung des 4. Hirnnervs, Lähmung des 7. Hirnnervs, Hirnblutung.

Augenleiden

Häufig: Verschwommensehen, Augentrockenheit, periorbitales Ödem, Konjunktivitis.

Gelegentlich: Retinavenenthrombose, Netzhautvenenverschluss, Verschluss einer Netzhautarterie, zystoides Makulaödem, Augenlidödem, Sehschwäche, Diplopie, unilaterales Erblinden.

Funktionsstörungen des Herzens

Häufig: Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, kongestive Herzinsuffizienz, koronare Herzkrankheit, Angina pectoris, Perikarderguss, Vorhofflimmern, verminderte Ejektionsfraktion, Herzklopfen.

Gelegentlich: Myokardischämie, akutes Koronarsyndrom, Herzbeschwerden, ischämische Kardiomyopathie, Prinzmetal-Angina, linksventrikuläre Dysfunktion, Vorhofflattern.

Funktionsstörungen der Gefässe

Sehr häufig: Hypertonie (24,3%).

Häufig: periphere arterielle Verschlusskrankheit, periphere Ischämie, Claudicatio intermittens, tiefe Venenthrombose, Hitzewallungen, plötzliche Hautrötung («Flushing»).

Gelegentlich: periphere arterielle Stenose, schlechte periphere Durchblutung, venöse Embolie, Venenthrombose, hypertensive Krise.

Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)

Sehr häufig: Dyspnoe (15,1%), Husten (15,8%).

Häufig: Lungenembolie, Pleuraerguss, Epistaxis, Dysphonie, pulmonale Hypertonie.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Bauchschmerzen (39,9%), Verstopfung (35,9%), Übelkeit (26,7%), erhöhte Lipasewerte (20,5%), Erbrechen (19,8%), Durchfall (19,6%).

Häufig: Pankreatitis, erhöhte Amylasewerte, gastroösophageale Refluxkrankheit, Stomatitis, Dyspepsie, geblähter Bauch, abdominelle Beschwerden, Mundtrockenheit.

Gelegentlich: Magenblutung.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Sehr häufig: erhöhte Alaninaminotransferase (15,4%), erhöhte Aspartataminotransferase (13,4%).

Häufig: erhöhtes Bilirubin, erhöhte alkalische Phosphatase, erhöhte Gamma‑Glutamyltransferase.

Gelegentlich: Hepatotoxizität, Leberversagen, Ikterus.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag (40,1%), trockene Haut (35,6%).

Häufig: juckender Hautausschlag, exfoliativer Hautausschlag, Erythem, Alopezie, Juckreiz, Hautabschälung, nächtliches Schwitzen, Hyperhidrose, Petechien, Ecchymosen, Hyperkeratose, Hautschmerzen, exfoliative Dermatitis, Hyperpigmentierung der Haut.

Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)

Sehr häufig: Arthralgie (26,5%), Myalgie (20,7%), Schmerzen in den Gliedmassen (17,1%), Rückenschmerzen (16,7%) Knochenschmerzen (12,2%), Muskelkrämpfe (10,5%).

Häufig: Schmerzen der Skelettmuskulatur, Nackenschmerzen, Schmerzen der Brustkorbskelettmuskulatur.

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Häufig: erektile Dysfunktion.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Abgeschlagenheit (29,2%), Asthenie (14,3%), peripheres Ödem (16,9%), Pyrexie (27,4%), Schmerzen (10,2%).

Häufig: Schüttelfrost, grippaler Infekt, nicht kardial bedingte Schmerzen in der Brust, tastbarer Knoten, Gesichtsödem, Unwohlsein.

Gelegentlich: Tumor-Lyse-Syndrom, lokalisiertes Ödem.

Überdosierung

Aus klinischen Prüfungen liegen vereinzelte Berichte über eine unbeabsichtigte Überdosierung von Iclusig vor. Einzeldosen von 165 mg und geschätzten 540 mg bei zwei Patienten hatten keine klinisch relevanten Nebenwirkungen zur Folge. Ein Patient hatte mehrfach Dosen von 90 mg pro Tag über 12 Tage eingenommen, was zu einer Pneumonie, zu einer systemischen entzündlichen Reaktion, Vorhofflimmern und zu einem asymptomatischen mittelschweren Perikarderguss führte. Die Behandlung wurde unterbrochen. Nach dem Abklingen der Nebenwirkungen wurde Iclusig erneut in einer Dosierung von 45 mg einmal täglich gegeben. Für den Fall einer Überdosierung von Iclusig sollte der betroffene Patient unter Beobachtung gestellt werden und gegebenenfalls eine symptomatische Behandlung erhalten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XE24

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Ponatinib ist ein Inhibitor der Tyrosinkinase BCR-ABL mit strukturellen Besonderheiten, insbesondere einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung, die eine hochaffine Bindung an natives BCR-ABL und Mutationsformen der ABL-Kinase ermöglichen (inhibierende Konzentrationen IC₅₀ von 0,4 bzw. 2,0 nM). Ponatinib hemmt die Aktivität anderer klinisch relevanter Kinasen mit IC₅₀-Werten kleiner 20 nM; dazu gehören die Mitglieder der VEGFR-, PDGFR-, FGFR- und EPH-Rezeptorfamilien und die Familien der SRC-Kinasen sowie die Kinasen KIT, RET, TIE2 und FLT3.

In Zellassays konnte Ponatinib die durch Mutationen der BCR-ABL Kinase-Domäne vermittelte Imatinib-, Dasatinib- und Nilotinib-Resistenz überwinden. Eine Ponatinibkonzentration von 40 nM reicht aus, um >50% der Lebensfähigkeit derjenigen Zellen zu hemmen, die sämtliche getesteten BCR-ABL-Mutationen (einschliesslich T315I) exprimierten. In einem zellbasierten beschleunigten Mutagenitätsassay wurde keine Mutation von BCR-ABL gefunden, die bei einer Konzentration von 40 nM Ponatinib den getesteten Zellen eine Resistenz verleihen konnte, und 20 nM Ponatinib erlaubten eine Unterdrückung aller Mutanten mit Ausnahme von T315I und E255V. Ponatinib bewirkte eine Tumorverkleinerung und verlängertes Überleben bei Mäusen mit Tumoren, die natives oder T315I-mutiertes BCR-ABL exprimierten. In klinischen Studien betrugen die Talspiegel von Ponatinib im Steady-State bei Dosen von ≥15 mg mehr als 11 ng/ml (20 nM) und bei Dosen von ≥30 mg im Allgemeinen mehr als 21 ng/ml (40 nM). Bei Dosen ≥15 mg zeigten 32 von 34 Patienten (94%) einen ≥50%igen Rückgang der CRKL-Phosphorylierung, einem Biomarker für die BCR-ABL-Hemmung, in den peripheren mononukleären Blutzellen. Das Dosis/Toxizität-Verhältnis deutete bei einer Dosis von mehr als dem Dosisintervall von 15 bis 45 mg pro Tag auf eine signifikante Erhöhung von Nebenwirkungen hin (arterielle thrombotische Ereignisse, Thrombozytopenie, Pankreatitis, Neutropenie, Hautausschlag, erhöhter ALT-Wert, erhöhter AST-Wert, erhöhter Lipasewert, Myelosuppression).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Iclusig bei CML- und Ph+ ALL-Patienten, die resistent gegenüber vorhergehenden Therapien mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) waren oder diese nicht vertrugen, wurde in einer einarmigen, offenen, internationalen Multicenterstudie untersucht. Alle Patienten erhielten 45 mg Iclusig einmal täglich mit der Möglichkeit von Dosisreduktionen und einem Aussetzen der Behandlung sowie anschliessender Wiederaufnahme der Behandlung und erneuten Dosissteigerungen. Die Patienten wurden in Abhängigkeit von ihrer Krankheitsphase (CP-CML, AP-CML oder BP-CML/Ph+ ALL), Resistenz oder Unverträglichkeit (R/I) gegenüber Dasatinib oder Nilotinib und dem Vorliegen einer T315I-Mutation einer von sechs Kohorten zugeteilt. Die Studie läuft derzeit noch.

Die Mehrzahl der Patienten wurde mit Imatinib, dann mit Nilotinib oder Dasatinib behandelt; einige Patienten hatten alle 3 TKI erhalten.

Resistenz bei CP-CML-Patienten war definiert als Unfähigkeit, unter der Behandlung mit Dasatinib oder Nilotinib entweder ein komplettes hämatologisches Ansprechen (innerhalb von 3 Monaten), ein geringes zytogenetisches Ansprechen (innerhalb von 6 Monaten) oder ein gutes zytogenetisches Ansprechen (innerhalb von 12 Monaten) zu erreichen. CP‑CML-Patienten, bei denen es zu irgendeinem Zeitpunkt unter der Behandlung mit Dasatinib oder Nilotinib zum Verlust des Ansprechens oder der Entwicklung einer Mutation der Kinase-Domäne unter Ausbleiben eines kompletten zytogenetischen Ansprechens oder der Progression zu einer AP-CML oder BP‑CML kam, wurden ebenfalls als resistent eingestuft. Resistenz bei Patienten mit AP‑CML und BP‑CML/Ph+ ALL unter Behandlung mit Dasatinib oder Nilotinib war definiert entweder als die Unfähigkeit, ein gutes hämatologisches Ansprechen (AP-CML innerhalb von 3 Monaten, BP-CML/Ph+ ALL innerhalb eines Monats) zu erreichen, der Verlust eines guten hämatologischen Ansprechens (zu irgendeinem Zeitpunkt) oder die Entwicklung einer Mutation der Kinase-Domäne unter Ausbleiben eines guten hämatologischen Ansprechens.

Unverträglichkeit war definiert als das Absetzen von Dasatinib oder Nilotinib aufgrund von Toxizitäten trotz optimaler Behandlung unter Ausbleiben eines kompletten zytogenetischen Ansprechens bei CP-CML-Patienten bzw. eines guten hämatologischen Ansprechens bei AP-CML-Patienten, BP-CML-Patienten oder Ph+ ALL-Patienten.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt bei CP-CML-Patienten war ein gutes zytogenetisches Ansprechen (MCyR), was die Summe aus komplettem und partiellem zytogenetischem Ansprechen (CCyR und PCyR) umfasste. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte bei CP-CML-Patienten waren ein komplettes hämatologisches Ansprechen (CHR) und ein gutes molekulares Ansprechen (MMR).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt bei AP-CML-Patienten und BP-CML/Ph+ ALL‑Patienten war ein gutes hämatologisches Ansprechen (MaHR), definiert entweder als komplettes hämatologisches Ansprechen (CHR) oder fehlende Anzeichen einer Leukämie (NEL, no evidence of leukemia). Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte bei AP-CML-Patienten und BP-CML/Ph+ ALL-Patienten waren MCyR und MMR.

Bei allen Patienten beinhalteten die weiteren sekundären Wirksamkeitsendpunkte: gesichertes MCyR, Zeit bis zum Ansprechen, Dauer des Ansprechens, progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben.

In die Studie wurden 449 Patienten aufgenommen, von denen 444 auswertbar waren: 267 CP-CML-Patienten (R/I-Kohorte: n=203, T315I-Kohorte: n=64), 83 AP-CML-Patienten (R/I-Kohorte: n=65, T315I-Kohorte: n=18), 62 BP-CML (R/I-Kohorte: n=38, T315I-Kohorte: n=24) sowie 32 Ph+ ALL-Patienten (R/I-Kohorte: n=10, T315I-Kohorte: n=22). Von den 427 Patienten mit einer früheren Behandlung mit einem TKI waren 374 Patienten (88%) gegen die frühere Behandlung mit TKI resistent und 7%, 35% bzw. 58% dieser 427 Patienten hatten 1, 2 bzw. mindestens 3 frühere Behandlungen mit TKI erhalten. Ein früheres MCyR oder besser (MCyR, MMR oder CMR) auf Dasatinib oder Nilotinib wurde nur bei 26% der Patienten mit CP-CML erreicht. Ein früheres MaHR oder besser (MaHR, MCyR, MMR oder CMR) wurde nur bei 21% der Patienten mit AP‑CML und bei 24% der Patienten mit BP‑CML/Ph+ ALL erreicht.

Insgesamt wiesen 55% der Patienten zum Zeitpunkt der Aufnahme eine oder mehrere Mutationen der BCR-ABL-Kinase-Domäne auf, wobei die häufigsten T315I (29%), F317L (8%), E255L (4%) und E359V (4%) waren. Bei 67% der CP-CML-Patienten in der R/I‑Kohorte wurden zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie keine Mutationen festgestellt.

Zum Zeitpunkt der Auswertung waren die Patienten mindestens 6 Monate beobachtet worden (mediane Beobachtungszeit: 10 Monate).

Zum Zeitpunkt der Analyse betrug die mediane Dauer der Behandlung mit Iclusig 281 Tage bei CP-CML-Patienten, 286 Tage bei AP-CML-Patienten, 89 Tage bei BP‑CML-Patienten und 81 Tage bei Ph+ ALL-Patienten.

CML in der chronischen Phase:

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit zeigten ein gutes zytogenetisches Ansprechen (MCyR), ein komplettes zytogenetisches Ansprechen und ein gutes molekulares Ansprechen von 54%, 44% bzw. 30% in der Gesamtpopulation (N=267), 49%, 37% bzw. 23% bei Patienten ohne Mutation T315I (N=203) und 70%, 66% bzw. 50% bei Patienten mit der Mutation T315I (N=64).

Von den CP-CML-Patienten, die zuvor mit einem, zwei oder drei TKI behandelt worden waren, erreichten 81% (13/16), 61% (65/105) bzw. 46% (66/143) unter der Behandlung mit Iclusig ein MCyR.

Von den CP-CML-Patienten, bei denen bei Aufnahme keine Mutation entdeckt worden war, erreichten 46% (63/136) ein MCyR.

Bei jeder BCR-ABL-Mutation, die bei mehr als einem CP-CML-Patienten zum Zeitpunkt der Studienaufnahme festgestellt wurde, konnte unter der Behandlung mit Iclusig ein MCyR erreicht werden.

Bei Patienten, die ein MCyR erreichten, betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen 84 Tage. Bei Patienten, die ein MMR erreichten, betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen 167 Tage. Zum Zeitpunkt des Studienberichts war die mediane Dauer eines MCyR bzw. eines MMR jeweils noch nicht erreicht.

CML in der akzelerierten Phase:

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit zeigten ein gutes hämatologisches Ansprechen, ein komplettes hämatologisches Ansprechen und ein gutes zytogenetisches Ansprechen von 58%, 47% bzw. 39% in der Gesamtpopulation (N=83), 60%, 46% bzw. 34% bei Patienten ohne Mutation T315I (N=65) und 50%, 50% bzw. 56% bei Patienten mit Mutation T315I (N=18).

CML in der Blastenkrise:

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit zeigten ein gutes hämatologisches Ansprechen, ein komplettes hämatologisches Ansprechen und ein gutes zytogenetisches Ansprechen von 31%, 21% bzw. 23% in der Gesamtpopulation (N=62), 32%, 24% bzw. 18% bei Patienten ohne Mutation T315I (N=38) und 29%, 17% bzw. 29% bei Patienten mit Mutation T315I (N=24).

Philadelphia-Chromosom-positive ALL:

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Ph+ALL-Patienten mit Resistenz oder Unverträglichkeit zeigten in der Gesamtpopulation (N=32) ein gutes hämatologisches Ansprechen (MaHR) von 41%, ein komplettes hämatologisches Ansprechen von 34% und ein gutes zytogenetisches Ansprechen von 47%.

Die mediane Zeit bis zum Erreichen des MaHR betrug 20 Tage (Bereich: 11 bis 168 Tage).

Bei allen Patienten in der Phase-2-Studie deutete die Beziehung zwischen Dosisintensität und Sicherheit darauf hin, dass unerwünschte Ereignisse mit Grad ≥3 (Herzinsuffizienz, Arterienthrombose, Hypertonie, Thrombozytopenie, Pankreatitis, Neutropenie, Ausschlag, erhöhte ALT-Werte, erhöhte AST-Werte, erhöhte Lipasewerte, Myelosuppression) über den Dosisbereich von 15 bis 45 mg einmal täglich deutlich zunahmen.

Nach Analyse der Beziehung zwischen Dosisintensität und Sicherheit in der Phase-2-Studie kam man nach Anpassung der Kovariate zu dem Schluss, dass die Gesamtdosisintensität signifikant mit einem erhöhten Risiko für Gefässverschluss assoziiert ist, wobei das Quotenverhältnis für jede Erhöhung um 15 mg etwa 1,6 beträgt. Darüber hinaus legen die Ergebnisse logistischer Regressionsanalysen der Daten von Patienten in der Phase-1-Studie eine Beziehung zwischen der systemischen Exposition (AUC) und dem Auftreten von Arterienthromboseereignissen nahe. Es wird daher erwartet, dass eine Dosisreduktion das Risiko für Gefässverschlussereignisse verringert. Jedoch deutete die Analyse darauf hin, dass höhere Dosen einen «Carryover»-Effekt (remanente Wirkung) haben könnten, so dass es bis zu mehrere Monate dauern könnte, bis eine Dosisreduktion sich in einer Verringerung des Risikos niederschlägt. Andere Kovariate, die in dieser Analyse eine statistisch relevante Verbindung mit dem Auftreten von Gefässverschlussereignissen zeigen, sind Ischämie in der Anamnese und das Alter.

Pharmakokinetik

Absorption

Über die absolute und relative Bioverfügbarkeit sind keine Daten vorhanden. Die Spitzenkonzentrationen von Ponatinib (T_max) werden etwa 4 Stunden nach oraler Anwendung erreicht. Innerhalb des Bereiches der bei Patienten untersuchten klinisch relevanten Dosen (15 mg bis 60 mg) zeigte Ponatinib einen dosisproportionalen Anstieg sowohl der C_max als auch der AUC. Die geometrischen Mittel (CV%) der C_max- und AUC_(0-τ)-Spiegel, die für Ponatinib 45 mg einmal täglich im Steady-State erreicht wurden, waren 77 ng/ml (50%) bzw. 1296 ng•h/ml (48%). Nach der Gabe einzelner sowie mehrfacher Dosen von 15 bis 45 mg Iclusig belief sich die terminale Eliminationshalbwertzeit von Ponatinib auf 20‑30 Stunden. Der Steady‑State wird typischerweise innerhalb 1 Woche unter kontinuierlicher Einnahme erreicht (Akkumulationsfaktor von 1,5 bis 2). Nach einer fettreichen und fettarmen Mahlzeit fanden sich im Plasma keine anderen Ponatinibkonzentrationen (C_max und AUC) als im nüchternen Zustand. Iclusig kann daher zusammen mit einer Mahlzeit oder auch unabhängig davon eingenommen werden. Die gleichzeitige Gabe von Iclusig mit einem potenten Inhibitor der Magensäuresekretion führte zu einer geringfügigen Reduktion der C_max von Ponatinib ohne Verringerung der AUC_0-∞.

Distribution

Das geometrische Mittel des scheinbaren Verteilungsvolumens im Steady-State (Vss) beträgt 1101 l. Ponatinib bindet in vitro in hohem Masse (>99%) an Plasmaproteine. Der Blut/Plasma-Quotient für Ponatinib beträgt 0,96. Ponatinib wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Ibuprofen, Nifedipin, Propranolol, Salicylsäure oder Warfarin nicht verdrängt. Bezüglich eines möglichen Übergangs in die Zerebrospinalflüssigkeit liegen keinerlei Daten vor.

Metabolismus

Ponatinib wird durch Esterasen und/oder Amidasen zu einer inaktiven Carboxylsäure metabolisiert und durch CYP3A4 zu einem N-Desmethyl-Metaboliten verstoffwechselt, der 4-mal weniger aktiv ist als Ponatinib. Die Carboxylsäure und der N-Desmethyl-Metabolit machen 58% bzw. 2% der im Blut zirkulierenden Ponatinibkonzentration aus.

Elimination

Ponatinib wird vorwiegend über die Faeces eliminiert. Nach der Gabe einer einzelnen oralen Dosis von [¹⁴C]-markiertem Ponatinib finden sich circa 87% der radioaktiven Dosis in den Faeces und etwa 5% im Urin wieder. Unverändertes Ponatinib fand sich zu 24% bzw. <1% der verabreichten Dosis in den Faeces bzw. im Urin wieder und die restliche Dosis in Form von Metaboliten.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Iclusig wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Obgleich die Elimination von Ponatinib vorwiegend nicht über die Nieren erfolgt, wurde nicht bestimmt, inwieweit sich eine mittelschwere oder schwere Niereninsuffizienz auf die Elimination über die Leber auswirken kann (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Leberinsuffizienz

Die Elimination von Ponatinib erfolgt im Wesentlichen über die Leber. Eine einzelne Dosis von 30 mg Iclusig wurde Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klassen A, B & C) und gesunden Probanden (Kontrollgruppe) verabreicht. Insgesamt wurden bei Patienten mit unterschiedlich schwer ausgeprägter Leberinsuffizienz im Vergleich zu gesunden Probanden keine grossen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Ponatinib beobachtet. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Iclusig bei Patienten mit Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Intrinsische Faktoren, die sich auf die Pharmakokinetik von Ponatinib auswirken

Es wurden keine spezifischen Studien zur Beurteilung der Auswirkungen von Geschlecht, Alter, Rasse und Körpergewicht auf die Pharmakokinetik von Ponatinib durchgeführt. Eine für Ponatinib durchgeführte integrierte Analyse der Populationspharmakokinetik lässt vermuten, dass das Alter möglicherweise prädiktiv für die Variabilität der scheinbaren oralen Clearance (CL/F) von Ponatinib ist. Geschlecht, Rasse und Körpergewicht stellten keinen Vorhersagefaktor für die Erklärung der interindividuellen Variabilität der Pharmakokinetik von Ponatinib dar.

Präklinische Daten

Iclusig wurde in Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und zur Phototoxizität untersucht.

Ponatinib zeigte in den standardisierten In-vitro- und In-vivo-Systemen keine genotoxischen Eigenschaften.

Unten beschriebene Nebenwirkungen wurden nicht in klinischen Studien beobachtet, traten aber bei Tieren nach Exposition im humantherapeutischen Bereich auf und sind als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurde in Ratten und Cynomolgus-Affen eine Depletion von Zellen in lymphatischen Geweben beobachtet. Nach dem Absetzen der Behandlung erwiesen sich die Wirkungen als reversibel.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurden bei Ratten pathologische Veränderungen des femoralen Epiphysenfugenknorpels (Knorpelhyperplasie oder verminderte Anzahl von Chondrozyten und Substantia spongiosa) und des Knochenmarks (myeloische Hyperplasie) beobachtet.

Bei Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurde bei mit Ponatinib behandelten Affen vereinzelt das Auftreten von Entzündungen im Pankreas beobachtet. Diese zeichneten sich durch eine akute (Nekrose der Acinuszellen, Ödem, fibrinöse Entzündung, interstitielle Fibroplasie, erhöhter Serumlipasewert) oder chronische Erscheinung aus (Atrophie der Acinuszellen, interstitielle Fibrose).

Nach chronischer Anwendung wurden in den Vorhaut- und Klitorisdrüsen von Ratten entzündliche Veränderungen gefunden, die mit einem Anstieg der Neutrophilenzahl, Monozytenzahl, Eosinophilenzahl und des Fibrinogenspiegels einhergingen.

In Toxizitätsstudien bei Cynomolgus-Affen wurden Hautveränderungen in Form von Schorfbildung, Hyperkeratose oder Erythemen beobachtet. In Studien zur Toxizität bei Ratten wurde eine trockene Abschuppung der Haut festgestellt.

In einer Studie bei Ratten wurden bei mit 5 und 10 mg/kg Ponatinib behandelten Tieren diffuse Korneaödeme mit Infiltration von neutrophilen Zellen und mit hyperplastischen Veränderungen im Linsenepithel festgestellt, was eine geringe phototoxische Reaktion nahelegt.

Bei Cynomolgus-Affen wurden systolische Herzgeräusche ohne makroskopische oder mikroskopische Entsprechungen bei einzelnen Tieren festgestellt, die in der Toxizitätsstudie mit Einzeldosen von 5 und 45 mg/kg und in der 4-wöchigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe mit Dosen von 1, 2,5 und 5 mg/kg behandelt wurden. Nicht bekannt ist, welche klinische Relevanz diese Beobachtung hat.

In der 4-wöchigen Studie zur Toxizität bei Cynomolgus-Affen nach wiederholter Gabe wurde bei den Tieren eine Atrophie der Schilddrüsenfollikel festgestellt, die vorwiegend mit einer Reduktion der T3-Spiegel und einer Tendenz zu erhöhten TSH-Spiegeln einherging.

In der Studie zur Toxizität nach wiederholter Gabe bei Cynomolgus-Affen wurden bei den mit 5 mg/kg Ponatinib behandelten Tieren Ponatinib-bedingte mikroskopische Befunde in den Ovarien (vermehrte Atresie der Follikel) und Hoden (minimale Keimzellendegeneration) festgestellt.

In Studien zur Sicherheitspharmakologie bei Ratten rief Ponatinib in Dosen von 3, 10 und 30 mg/kg eine vermehrte Harnproduktion und eine Zunahme der Elektrolytausscheidungen hervor und verzögerte die Magenentleerung.

Bei Ratten wurde in für die Muttertiere toxischen Dosen eine embryofetale Toxizität in Form von Postimplantationsverlusten, niedrigerem fetalen Körpergewicht sowie multiplen Skelett- und Weichteilveränderungen festgestellt. Multiple Skelett- und Weichteilveränderungen wurden auch unter für das Muttertier nicht toxischen Dosen beobachtet.

Bei juvenilen Ratten wurde bei den mit 3 mg/kg/Tag behandelten Tieren eine inflammatorisch bedingte Mortalität festgestellt. Während der Behandlungsphasen vor dem Abstillen und in der ersten Zeit nach dem Abstillen wurde unter der Gabe von 0,75, 1,5 und 3 mg/kg/Tag eine verminderte Körpergewichtszunahme bei den jungen Ratten festgestellt. In der juvenilen Toxizitätsstudie zeigte Ponatinib keine unerwünschte Wirkung auf wichtige Entwicklungsparameter.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern, in der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren. Der Behälter ist nach dem Gebrauch wieder sorgfältig zu verschliessen.

Die Flasche enthält eine versiegelte Kapsel mit Trockenmittel. Diese Kapsel in der Flasche lassen.