Trobalt^®

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Retigabin.

Hilfsstoffe:

Tablettenkern (alle Stärken): Croscarmellose-Natrium, Hypromellose, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose.

Tablettenfilm (alle Stärken): Polyvinylalkohol, Titandioxid (E171), Talk, Lecithin (Soja), Xanthangummi.

50 mg Filmtabletten: Indigocarmin (E132), Karmin (E120).

100 mg Filmtabletten: Indigocarmin (E132), gelbes Eisenoxid (E172).

200 mg Filmtabletten: Gelbes Eisenoxid (E172).

300 mg Filmtabletten: Indigocarmin (E132), gelbes Eisenoxid (E172).

400 mg Filmtabletten: Indigocarmin (E132), Karmin (E120).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Trobalt Filmtabletten zu 50 mg (violett, rund), 100 mg (grün, rund), 200 mg (gelb, länglich), 300 mg (grün, länglich) und 400 mg (violett, länglich) Retigabin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Trobalt Filmtabletten sind indiziert als Zusatztherapie zur Behandlung arzneimittelresistenter fokaler Anfälle mit oder ohne Entwicklung eines bilateralen konvulsiven Anfalls bei erwachsenen Patienten mit Epilepsie, bei denen sich andere angemessene Wirkstoffkombinationen als nicht hinreichend wirksam oder unverträglich erwiesen haben.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene Patienten (18 bis zu 65 Jahre)

Trobalt darf nur in Kombination mit einer bestehenden antikonvulsiven Therapie angewendet werden. In den klinischen Studien nahmen >75% der Patienten vorgängig mindestens 2 Antiepileptika ein, mit denen sie nicht ausreichend therapiert waren (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Trobalt muss dreimal täglich eingenommen werden. Es kann mit den Mahlzeiten oder ohne Nahrungsaufnahme eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»). Die Tabletten sollen unzerkaut geschluckt und dürfen nicht zerkaut, zerdrückt oder geteilt werden.

Trobalt muss individuell je nach klinischer Wirksamkeit und unter Berücksichtigung der Sicherheit auftitriert werden, um das Nebenwirkungsrisiko zu senken.

Zu Behandlungsbeginn wird eine Dosis von 100 mg dreimal täglich (300 mg/Tag) empfohlen. Danach wird die tägliche Gesamtdosis in Abhängigkeit vom individuellen Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit jede Woche um maximal 150 mg erhöht.

Als Erhaltungsdosis werden 600 bis 900 mg/Tag empfohlen.

Die höchste Gesamtdosis in der Erhaltungsphase beträgt 1200 mg/Tag. Hierunter kann eine weitere Reduktion der Anfallshäufigkeit auftreten, jedoch auch eine Zunahme der unerwünschten Wirkungen. Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Dosen über 1200 mg/Tag wurden nicht nachgewiesen.

Zum Absetzen von Trobalt muss die Dosis allmählich verringert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Lässt ein Patient eine oder mehrere Dosen aus, wird die Einnahme einer Einzeldosis empfohlen, sobald sich der Patient daran erinnert.

Nach Einnahme einer ausgelassenen Dosis darf die nächste Dosis frühestens drei Stunden später eingenommen werden. Anschliessend ist die Einnahme wieder nach dem normalen Dosierschema fortzusetzen.

Ältere Patienten (ab 65 Jahren)

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Retigabin bei Patienten über 65 Jahren liegt nur eine begrenzte Datenmenge vor. Daher sollte keine neue Therapie mit Trobalt in dieser Patientengruppe begonnen werden. Patienten dieser Altersgruppe, welche bereits zuvor mit Trobalt behandelt wurden und dies gut vertragen haben, können die Therapie fortführen, wobei Dosierungen über 900 mg/Tag in dieser Altersgruppe nicht empfohlen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Retigabin wurde für Patienten unter 18 Jahren bisher nicht nachgewiesen. Daher wird die Anwendung von Retigabin bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.

Nierenfunktionsstörung

Retigabin und dessen Metaboliten werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden.

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50 bis 80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) wird eine Verringerung der Anfangs- und Erhaltungsdosis von Trobalt um 50% empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»). Die anfängliche tägliche Gesamtdosis beträgt 150 mg. Es wird empfohlen, die tägliche Gesamtdosis während der Titrationsphase jede Woche um 50 mg und je nach Verträglichkeit bis zu einer maximalen Gesamtdosis von 600 mg/Tag zu erhöhen.

Hämodialyse-Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz sollten die drei täglichen Dosen am Tag der Dialyse wie gewohnt einnehmen. Ausserdem wird die Einnahme einer zusätzlichen Dosis unmittelbar nach der Hämodialyse empfohlen. Sollte es gegen Ende der Dialysebehandlung zu Durchbruchanfällen kommen, kann die Einnahme einer weiteren ergänzenden Dosis zu Beginn der nächsten Dialysebehandlung in Betracht gezogen werden (siehe auch «Kinetik spezieller Patientengruppen» – «Nierenfunktionsstörung»).

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child‑Pugh-Score 5 bis 6) ist keine Dosisverringerung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Für Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score ≥7) wird eine Reduktion der Anfangs- und Erhaltungsdosis von Trobalt um 50% empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»). Die anfängliche tägliche Gesamtdosis beträgt 150 mg. Es wird empfohlen, die tägliche Gesamtdosis während der Titrationsphase jede Woche um 50 mg und je nach Verträglichkeit bis zu einer maximalen Gesamtdosis von 600 mg/Tag zu erhöhen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Augenleiden

In klinischen Langzeitstudien mit Retigabin wurden Pigmentierungsveränderungen (Verfärbungen) an okulären Geweben, einschliesslich der Retina, beobachtet, bisweilen auch zusammen mit Pigmentierungsveränderungen der Haut, Lippen oder Nägel (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Langzeitprognose dieser Befunde ist bislang unklar. Es gab einige Fälle mit einer begleitenden Visusverschlechterung. Vor Behandlungsbeginn sowie mindestens halbjährlich während der Behandlung sollte bei allen Patienten eine umfassende ophthalmologische Untersuchung (einschliesslich Sehschärfe-Test, Spaltlampenuntersuchung und Ophthalmoskopie in Mydriasis) durchgeführt werden. Bei retinalen Pigmentstörungen oder Beeinträchtigungen der Sehfunktion ist Retigabin abzusetzen, ausgenommen in Fällen, in denen keine angemessene alternative Behandlungsoption zur Verfügung steht. Bei Fortsetzung der Behandlung ist eine engmaschigere Überwachung des Patienten erforderlich; der verordnende Arzt sollte im Gespräch mit dem Patienten die möglichen Risiken und den Nutzen der Weiterbehandlung mit Retigabin erörtern.

Hautveränderungen

Pigmentierungsveränderungen (Verfärbung) der Haut, Lippen und/oder Nägel traten in den klinischen Langzeitstudien mit Retigabin, zum Teil auch in Verbindung mit den zuvor genannten Augenleiden auf. Bei diesen Verfärbungen sollte die Behandlung nur nach erneuter sorgfältiger Beurteilung der möglichen Risiken und des Nutzens weitergeführt werden.

Harnverhalt

In kontrollierten klinischen Studien mit Retigabin wurden Harnverhalt, Dysurie und verzögertes Wasserlassen berichtet, was im Allgemeinen innerhalb der ersten acht Behandlungswochen auftrat (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Trobalt muss bei Patienten, für die das Risiko eines Harnverhalts besteht, mit Vorsicht angewendet werden. Es wird empfohlen, die Patienten über das Risiko für derartige Nebenwirkungen aufzuklären.

QT-Intervall

Eine Studie zur Leitfähigkeit des Herzens bei gesunden Probanden zeigte, dass Retigabin auftitriert bis zu einer Dosis von 1200 mg/Tag eine leichte und vorübergehende Verlängerung des QT-Intervalls hervorrief. Der QT-verlängernde Effekt trat innerhalb von drei Stunden nach Verabreichung von 1200 mg/Tag ein. Daher ist bei gleichzeitiger Verschreibung von Trobalt mit Arzneimitteln, die bekanntermassen eine QT-Verlängerung bewirken, sowie bei Patienten mit bekanntermassen verlängertem QT-Intervall, kongestiver Herzinsuffizienz, ventrikulärer Hypertrophie, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie Vorsicht geboten. Bei diesen Patienten wird empfohlen, vor Therapiebeginn mit Trobalt ein EKG durchzuführen. Sollte das korrigierte QT-Intervall >440 ms bei Baseline sein, sollte ein weiteres EKG nach Erreichen der Erhaltungsdosis durchgeführt werden.

Psychiatrische Erkrankungen

In kontrollierten Studien mit Retigabin wurden Verwirrtheitszustände, psychotische Störungen und Halluzinationen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Effekte traten im Allgemeinen innerhalb der ersten acht Behandlungswochen auf und führten bei den betroffenen Patienten häufig zum Behandlungsabbruch. Es wird empfohlen, die Patienten über das Risiko für diese möglichen Effekte aufzuklären.

Suizidgefahr

Bei Patienten mit Epilepsie können Symptome einer Depression und/oder bipolaren Störung auftreten. Es gibt Hinweise, dass bei Patienten mit Epilepsie ein erhöhtes Risiko für Suizidalität besteht.

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika ergab ebenfalls ein geringfügig erhöhtes Risiko für Suizidgedanken und suizidales Verhalten. Der Mechanismus, der zur Entstehung dieses Risikos führt, ist nicht bekannt. Die verfügbaren Daten schliessen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Trobalt nicht aus.

Aus diesem Grund müssen die Patienten auf Zeichen für Suizidgedanken und suizidale Verhaltensweisen hin überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Die Patienten (und deren Betreuer) müssen angewiesen werden, einen Arzt zu Rate zu ziehen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Ältere Patienten (ab 65 Jahren)

Ältere Patienten können ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von zentralnervösen Nebenwirkungen, Harnverhalt und Vorhofflimmern haben. Trobalt muss bei diesen Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden und es wird eine reduzierte Erhaltungsdosis empfohlen. Es sollte keine neue Therapie mit Trobalt in dieser Patientengruppe begonnen werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Entzugskrämpfe

Wie andere Antiepileptika muss auch Trobalt allmählich (ausschleichend) abgesetzt werden, um die Gefahr wiederkehrender Anfälle (Rebound-Anfälle) zu verringern. Es wird empfohlen, die Dosis von Trobalt über einen Zeitraum von mindestens drei Wochen zu reduzieren, sofern keine Sicherheitsbedenken vorliegen, die ein sofortiges Absetzen erforderlich machen.

Interaktionen

Andere Antiepileptika

In vitro Daten zeigten ein geringes Potential für Interaktionen mit anderen Antiepileptika. Daher wurde das Interaktionspotential von Retigabin anhand von gepoolten Analysen aus den klinischen Studien beurteilt.

Auf der Grundlage der Analyse dieser gepoolten Daten hatte Retigabin keine klinisch signifikanten Effekte auf die Plasmatalspiegel der folgenden Antiepileptika:

Carbamazepin, Clobazam, Clonazepam, Gabapentin, Lamotrigin, Levetiracetam, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Pregabalin, Topiramat, Valproat, Zonisamid.

Auf der Grundlage einer Analyse gepoolter Daten aus klinischen Studien zeigten sich keine klinisch signifikanten Effekte der folgenden Antiepileptika auf die Pharmakokinetik von Retigabin:

Lamotrigin, Levetiracetam, Oxcarbazepin, Topiramat, Valproat.

Diese Analyse zeigte zwar keine klinisch signifikanten Effekte der Enzyminduktoren (Phenytoin, Carbamazepin und Phenobarbital) auf die Clearance von Retigabin. Allerdings deuten steady-state Daten einer begrenzten Anzahl von Patienten in einer kleineren Phase-II-Studie darauf hin, dass folgende Antiepileptika den Retigabin-Plasmaspiegel senken können:

• Phenytoin und Carbamazepin können die systemische Exposition von Retigabin um 35% bzw. um 33% senken.

Interaktionen mit Digoxin

Daten aus einer In-vitro-Studie haben gezeigt, dass der N-Acetyl-Metabolit von Retigabin (NAMR) den P-Glykoprotein-vermittelten Transport von Digoxin in konzentrationsabhängiger Weise hemmte.

Gemäss einer Studie bei gesunden Probanden führte die Anwendung von Trobalt in therapeutischen Dosen (600–1200 mg/Tag) zu einer geringfügigen Erhöhung der systemischen Digoxinkonzentration. Basierend auf den Resultaten ist keine Anpassung der Dosierung notwendig ( siehe «Pharmakokinetik – Metabolismus»).

Interaktionen mit Anästhetika

Trobalt kann die Dauer der Narkose von einigen Anästhetika erhöhen (zum Beispiel Thiopental, siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Interaktionen mit Alkohol

Die gleichzeitige Verabreichung von Ethanol (1,0 g/kg) und Retigabin (200 mg) führte bei gesunden Probanden zu einer Verstärkung von Verschwommensehen. Es wird empfohlen, die Patienten über die möglichen Auswirkungen auf die Sehkraft aufzuklären, die bei gleichzeitiger Einnahme von Trobalt und Alkohol auftreten können.

Laboruntersuchungen

Retigabin interferiert nachweislich mit der Laborbestimmung von Bilirubin in Serum und Urin und kann zu fälschlicherweise erhöhten Messwerten führen.

Orale Kontrazeptiva

Bei einer Retigabin-Dosis von bis zu 750 mg/Tag war kein klinisch relevanter Einfluss von Retigabin auf die Pharmakokinetik der Östrogen- (Ethinylestradiol) oder Gestagenkomponenten (Norgestrel, Norethindron) oraler Kontrazeptiva festzustellen. Angesichts der fehlenden In-vitro-Aktivität von Retigabin auf das humane Cytochrom P450 (siehe «Pharmakokinetik; Metabolismus») sind bei Retigabin-Dosen über 750 mg/Tag keine Interaktionen zu erwarten. Ferner wurde kein klinisch relevanter Einfluss des niedrig dosierten oralen Kombinationskontrazeptivums auf die Pharmakokinetik von Retigabin festgestellt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Retigabin bei Schwangeren liegen keine hinreichenden und gut kontrollierten Studien vor.

Tierexperimentelle Studien gaben Hinweise auf eine Verzögerung der Entwicklung. Teratogenität trat nicht auf, wobei die erzielten Plasmaspiegel niedriger waren als bei therapeutischer Dosierung (siehe «Präklinische Daten»).

Trobalt darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Retigabin in die Muttermilch übertritt. In der Milch säugender Ratten waren Retigabin und/oder dessen Metaboliten jedoch vorhanden. Eine Anwendung während der Stillzeit wird daher nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

In kontrollierten klinischen Studien wurden insbesondere während der Titrationsphase unerwünschte Reaktionen wie Schwindel, Somnolenz, Diplopie und verschwommenes Sehen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es wird empfohlen, die Patienten zu Beginn der Behandlung und nach jedem Titrationsschritt über das Risiko für derartige Nebenwirkungen aufzuklären und ihnen zu raten, kein Fahrzeug zu lenken und keine Maschinen zu bedienen, bis sie mit den Auswirkungen von Trobalt vertraut sind.

Da das Ansprechen auf jede antiepileptische Behandlung individuell verschieden ist, wird dem behandelnden Arzt empfohlen, die besondere Problematik im Hinblick auf Epilepsie und Verkehrstüchtigkeit mit den Patienten zu besprechen.

Unerwünschte Wirkungen

Daten aus klinischen Studien

Bei der Klassifizierung der unerwünschten Wirkungen wurde folgende Konvention gewählt:

Sehr häufig: ≥1/10.

Häufig: ≥1/100 bis <1/10.

Gelegentlich: ≥1/1'000 bis <1/100.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Gewichtszunahme, Appetitzunahme.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Verwirrtheitszustände, psychotische Störungen, Halluzinationen, Desorientiertheit, Angstgefühle.

(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindel (23%), Schläfrigkeit (22%).

Häufig: Amnesie, Aphasie, Koordinationsstörungen, Vertigo, Parästhesie, Tremor, Gleichgewichtsstörungen, Gedächtnisstörungen, Dysphasie, Dysarthrie, Aufmerksamkeitsstörungen, Gangstörungen, Myoklonus.

Gelegentlich: Hypokinesie.

(siehe «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen»).

Augenleiden

Häufig: Pigmentierungsveränderungen (Verfärbung) von okulären Geweben, einschliesslich der Retina (insbesondere nach längerfristiger Anwendung), zum Teil in Assoziation mit einer Visusverschlechterung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Häufig: Diplopie, verschwommenes Sehen.

(siehe «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen»).

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Nausea, Obstipation, Dyspepsie, Mundtrockenheit.

Gelegentlich: Dysphagie.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Häufig: Erhöhte Leberparameter.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Es wurden blaugraue Verfärbungen der Nägel, der Lippen und/oder der Haut beobachtet, die üblicherweise bei höheren Dosierungen und nach mehrjähriger Therapie auftraten.

Gelegentlich: Hyperhidrose, Hautausschlag.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Häufig: Dysurie, verzögertes Wasserlassen, Hämaturie, Chromaturie.

Gelegentlich: Harnverhalt.

(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Müdigkeit (15%).

Häufig: Asthenie, Malaise, periphere Ödeme.

Überdosierung

Symptome und Zeichen

Zur Überdosierung von Retigabin liegen nur begrenzte Erfahrungswerte vor.

In klinischen Studien wurden Überdosierungen von Retigabin über 2500 mg/Tag hinaus berichtet. Neben den unerwünschten Wirkungen, die in therapeutischer Dosierung beobachtet werden, zählten zu den Symptomen einer Überdosierung von Retigabin Agitation, aggressives Verhalten und Erregbarkeit. Folgeerscheinungen wurden nicht berichtet.

In einer Studie mit Freiwilligen traten bei zwei Probanden innerhalb von drei Stunden nach Gabe einer Einzeldosis von 900 mg Retigabin Herzrhythmusstörungen auf (Asystolie oder ventrikuläre Tachykardie). Die Arrhythmien bildeten sich spontan zurück und beide Probanden erholten sich ohne Folgeerscheinungen.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung wird eine geeignete unterstützende Therapie nach klinischer Indikation einschliesslich EKG-Überwachung empfohlen. Die weitere Behandlung richtet sich nach den Empfehlungen des Schweizerischen Toxikologischen Informationszentrums.

Es hat sich gezeigt, dass eine Hämodialyse die Retigabin- und NAMR-Konzentrationen im Plasma um ca. 50% senkt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N03AX21

Wirkungsmechanismus

Kaliumkanäle zählen zu den spannungsgesteuerten Ionenkanälen in neuronalen Zellen und sind wichtige Determinanten der neuronalen Aktivität. In-vitro-Studien zeigen, dass die Wirkung von Retigabin in erster Linie auf der Öffnung der neuronalen Kaliumkanäle beruht (KCNQ2 [Kv7.2] und KCNQ3 [Kv7.3]). Dadurch wird das Ruhemembranpotenzial stabilisiert und die unterschwellige elektrische Erregbarkeit der Neuronen kontrolliert. Auf diese Weise wird die Auslösung epileptiformer Aktionspotenziale verhindert. Mutationen der KCNQ-Kanäle sind die Ursache für verschiedene Erbkrankheiten des Menschen, darunter auch Epilepsie (KCNQ2 und 3). Zur Wirkung von Retigabin könnte ausserdem die Steigerung GABA-vermittelter Ströme beitragen. Der Wirkmechanismus von Retigabin an den Kaliumkanälen ist gut dokumentiert. Andere Mechanismen, die für die antiepileptische Wirkung von Retigabin ebenfalls eine Rolle spielen könnten, müssen jedoch noch vollständig aufgeklärt werden.

In einer Reihe von Anfallsmodellen führte Retigabin zur Erhöhung der Schwelle für die Auslösung eines Anfalls durch starken Elektroschock, Pentylentetrazol, Picrotoxin und N‑Methyl‑D‑Aspartat. In mehreren Kindling-Modellen zeigte Retigabin ausserdem sowohl während der Entwicklung als auch nach Erreichen des Kindlingstatus inhibitorische Eigenschaften. Ausserdem liess sich mit Retigabin bei Nagern die durch Cobalt-induzierte epileptogene Läsionen ausgelöste kontinuierliche Krampfaktivität (Status epilepticus) verhindern und bei genetisch anfälligen Mäusen tonische Extensor-Krämpfe hemmen. Die Relevanz dieser Modelle für die Epilepsie beim Menschen ist jedoch nicht bekannt.

Pharmakodynamik

Bei Ratten verlängerte Retigabin die durch Thiopental-Natrium induzierte Schlafdauer von ca. 4 Minuten auf 53 Minuten und die Propofol‑induzierte Schlafdauer von ca. 8 Minuten auf 12 Minuten. Es wurde kein Effekt auf die durch Halothan oder Methohexital-Natrium induzierte Schlafdauer beobachtet. Retigabin kann die Dauer einer durch manche Anästhetika (z. B. Thiopental) induzierten Narkose verlängern.

Klinische Wirksamkeit

Zur Beurteilung der Wirksamkeit von Retigabin als Zusatztherapie bei partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung wurden drei multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien mit insgesamt 1239 erwachsenen Patienten durchgeführt. Alle eingeschlossenen Patienten mussten unter Anfällen gelitten haben, die sich mit 1 bis 3 gleichzeitig verabreichten Antiepileptika nicht adäquat kontrollieren liessen. Mehr als 75% aller Teilnehmer nahmen ≥2 Antiepileptika gleichzeitig ein. Die mittlere Dauer der Epilepsie betrug für die Teilnehmer aller Studien 22 Jahre und die mediane Anfallshäufigkeit zu Studienbeginn reichte von 8 bis 12 pro 28-Tage-Zeitraum. Die Patienten wurden für Placebo oder Retigabin (600, 900 oder 1200 mg/Tag) randomisiert (siehe Tabelle 1). Während einer achtwöchigen Baseline-Phase mussten bei den Patienten pro Zeitraum von jeweils 28 Tagen ≥4 partielle Anfälle aufgetreten sein. Die Patienten durften nicht länger als 21 Tage anfallsfrei gewesen sein. Die Gesamtdauer der Titrations- und Erhaltungsphasen betrug 16 oder 18 Wochen.

Primäre Wirksamkeitsendpunkte waren:

• prozentuale Veränderung der Gesamthäufigkeit partieller Anfälle pro 28-Tage-Zeitraum von Studienbeginn bis zur Doppelblindphase (Titrations- und Erhaltungsphase kombiniert);
• Ansprechrate (definiert als prozentualer Anteil der Patienten mit einem Rückgang der Gesamthäufigkeit partieller Anfälle pro 28-Tage-Zeitraum um ≥50%) von Studienbeginn bis zur Erhaltungsphase (nur Studien 301 und 302).

In drei klinischen Studien erwies sich die Zusatztherapie mit Retigabin bei Erwachsenen mit partiellen Anfällen als wirksam (Tabelle 1). In Dosen von 600 mg/Tag (eine Studie), 900 mg/Tag (zwei Studien) und 1200 mg/Tag (zwei Studien) erwies sich Retigabin gegenüber Placebo als statistisch signifikant überlegen.

Tabelle 1: Zusammenfassung der prozentualen Veränderung der Gesamthäufigkeit partieller Anfälle pro 28-Tage-Zeitraum und der Ansprechraten

* Statistisch signifikant, p ≤0,05.

~ Dosis nicht untersucht.

In unverblindeten Verlängerungen der drei placebokontrollierten Studien blieb die Wirksamkeit über einen eva luierungszeitraum von mindestens 12 Monaten weiter bestehen.

Pharmakokinetik

Absorption

Retigabin wird sowohl nach oraler Gabe einer Einzeldosis als auch nach Mehrfachdosierung rasch absorbiert. Die mittleren T_max-Werte liegen im Allgemeinen zwischen 0,5 und 2 Stunden. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Retigabin beträgt im Vergleich zu einer intravenösen Dosis etwa 60%.

Die Verabreichung von Retigabin zu einer fettreichen Mahlzeit führte zwar zu einer Verzögerung der T_max (um ca. 45 Minuten) und einem Anstieg der C_max (um 38%), doch blieb das Ausmass der Resorption von Retigabin insgesamt unverändert. Aus diesem Grund kann Retigabin mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Distribution

Retigabin ist in einem Konzentrationsbereich von 0,1 bis 2 µg/ml zu etwa 80% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen von Retigabin im Steady State liegt bei 2 bis 3 l/kg nach intravenöser Verabreichung.

Metabolismus

Retigabin wird bei Menschen weitgehend metabolisiert. Ein beträchtlicher Teil der Dosis wird zu inaktiven N‑Glukuroniden umgewandelt. Ausserdem wird Retigabin zu einem N‑Acetyl-Metaboliten abgebaut, der anschliessend ebenfalls glukuronidiert wird. Der N‑Acetyl-Metabolit von Retigabin (NAMR) zeigt antiepileptische Wirkung, erwies sich jedoch in Anfallsmodellen bei Tieren gegenüber Retigabin als weniger wirksam.

Es gibt keine Hinweise auf einen oxidativen Abbau von Retigabin oder NAMR über Cytochrom-P450-Enzyme in der Leber. Daher ist eine Beeinflussung der Pharmakokinetik von Retigabin oder NAMR durch die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren oder Induktoren der Cytochrom-P450-Enzyme unwahrscheinlich.

Bei gesunden Probanden bewirkten wiederholte Gaben von Retigabin (600 mg bis 1200 mg) eine geringfügige Erhöhung der systemischen Digoxinexposition (AUC im Bereich von 8 bis 18%), die nicht dosisabhängig zu sein schien.

In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen ergaben für Retigabin nur ein geringes oder kein Potenzial für die Hemmung der wichtigsten Cytochrom-P450-Isoenzyme (darunter CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4/5). Ausserdem bewirkten weder Retigabin noch NAMR eine Induktion von CYP1A2 oder CYP3A4/5 in humanen primären Hepatozyten. Darum ist ein Einfluss von Retigabin auf die Pharmakokinetik von Substraten der wichtigsten Cytochrom-P450-Isoenzyme über Inhibitions- oder Induktionsmechanismen unwahrscheinlich.

Elimination

Die Elimination von Retigabin erfolgt über eine Kombination von hepatischem Metabolismus und renaler Ausscheidung. Insgesamt rund 84% der Dosis sind in Form des N-Acetyl-Metaboliten (18%), der N‑Glukuronide der Ausgangssubstanz und des N-Acetyl-Metaboliten (24%) sowie der Ausgangssubstanz (36%) im Urin nachweisbar. Nur 14% der Retigabin-Dosis werden über die Fäzes ausgeschieden. Retigabin hat eine Plasma-Halbwertszeit von ca. 6 bis 10 Stunden. Die Gesamt-Clearance von Retigabin aus dem Plasma nach intravenöser Verabreichung liegt im typischen Fall bei 0,4 bis 0,6 l/h/kg.

Linearität

Die Pharmakokinetik von Retigabin ist über den Einzeldosisbereich von 25 bis 600 mg bei gesunden Probanden und bis zu 1200 mg täglich bei Patienten mit Epilepsie im Wesentlichen linear. Eine unerwartete Anreicherung nach Mehrfachgabe wurde nicht beobachtet.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Retigabin wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Ältere Patienten (ab 65 Jahren)

In einer Einzeldosisstudie wurde Retigabin bei gesunden älteren Probanden (66 bis 82 Jahre) im Vergleich zu gesunden jungen Probanden langsamer eliminiert, woraus eine höhere AUC (ca. 40 bis 50%) und längere terminale Halbwertszeit (30%) resultierten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nierenfunktionsstörung

In einer Einzeldosisstudie war die AUC für Retigabin bei Freiwilligen mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50 bis 80 ml/min) im Vergleich zu gesunden Probanden um ca. 30% und bei Freiwilligen mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) um ca. 100% vergrössert. Der Effekt einer leichten Nierenfunktionsstörung auf die AUC von Retigabin wird nicht als klinisch signifikant erachtet, daher wird keine Anpassung der Dosis von Retigabin empfohlen. Für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung ist hingegen eine Dosisanpassung für Retigabin zu empfehlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

In einer Einzeldosisstudie mit Freiwilligen mit einer Nierenkrankheit im Endstadium war die AUC für Retigabin im Vergleich zu gesunden Probanden um ca. 100% vergrössert.

In einer zweiten Einzeldosisstudie bei Probanden, die eine Nierenerkrankung im Endstadium mit chronischer Hämodialyse hatten (n= 8), bewirkte die Dialyse bei einem Beginn ca. 4 Stunden nach Verabreichung einer Einzeldosis Retigabin (100 mg) eine mediane Reduktion der Plasmakonzentration von Retigabin um 52% zwischen Beginn und Ende der Dialyse. Die prozentuelle Reduktion der Plasmakonzentration im Verlauf der Dialyse betrug 34% bis 60%, ausser bei einem Probanden, der eine Reduktion von 17% aufwies.

Leberfunktionsstörung

In einer Einzeldosisstudie wurden bei Freiwilligen mit leichter Leberfunktionsstörung (Child‑Pugh-Score 5 bis 6) keine klinisch signifikanten Effekte auf die AUC für Retigabin beobachtet. Bei Freiwilligen mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child‑Pugh-Score 7 bis 9) war die AUC für Retigabin im Vergleich zu gesunden Probanden um ca. 50% und bei Freiwilligen mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child‑Pugh-Score >9) um ca. 100% vergrössert. Für Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung für Retigabin zu empfehlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Körpergewicht

In einer Analyse der Populationspharmakokinetik stieg die Clearance von Retigabin mit zunehmender Körperoberfläche an. Allerdings wird dieser Anstieg nicht als klinisch bedeutsam betrachtet, und da Retigabin entsprechend dem individuellen Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit titriert wird, ist keine Dosisanpassung auf Grundlage des Körpergewichts erforderlich.

Geschlecht

Die Ergebnisse einer Einzeldosisstudie haben gezeigt, dass bei jungen erwachsenen Probanden die C_max von Retigabin bei Frauen um rund 65% höher ausfiel als bei Männern und dass bei älteren freiwilligen Probanden (im Alter von 66 bis 82 Jahren) die C_max von Retigabin bei Frauen etwa 75% höher lag als bei Männern. Wurde die C_max nach Gewicht normalisiert, so waren die Werte bei jungen Frauen ungefähr 30% höher als bei Männern und bei älteren Frauen ungefähr 40% höher als bei Männern. Allerdings gab es anscheinend keinen geschlechtsspezifischen Unterschied bei der gewichtsnormalisierten Clearance, und da Retigabin entsprechend dem individuellen Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit titriert wird, ist keine Dosisanpassung auf Grundlage des Geschlechts erforderlich.

Rasse

Eine Post-hoc-Analyse von mehreren Studien mit gesunden Freiwilligen hat ergeben, dass die Clearance von Retigabin bei gesunden schwarzen Probanden gegenüber gesunden Kaukasiern um 20% reduziert war. Dieser Effekt wird jedoch nicht als klinisch bedeutsam betrachtet. Eine Anpassung der Dosis von Trobalt wird daher nicht empfohlen.

Präklinische Daten

Die in tierexperimentellen Studien mit Mehrfachdosierung erzielte Höchstdosis war aufgrund der durch die Pharmakologie von Retigabin bedingten Toxizität limitiert. Die in diesen Studien gemessene Plasmakonzentration bei NOEL war im Allgemeinen niedriger als diejenige, die mit therapeutischen Dosen erreicht wurde.

Karzinogenität und Mutagenität

Retigabin erwies sich als negativ im in vitro Ames-Test, im in vitro HPRT-Genmutationstest an Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters und im in vivo Mikronukleustest an der Maus (bei Dosen bis 200 mg/kg). In vivo/in vitro war Retigabin im UDS-Test (bei Dosen bis 100 mg/kg) negativ. Bei zytotoxischen Konzentrationen erwies sich Retigabin als positiv im in-vitro-Chromosomenaberrationstest an humanen Lymphozyten. Eine Karzinogenität von Retigabin konnte in einer zweijährigen Studie an Ratten mit langfristiger oraler Verabreichung von 50 mg/kg/Tag sowie in einer Studie an neugeborenen Mäusen mit oraler Verabreichung zweier Einzeldosen Retigabin (bis 96 mg/kg) am 8. und 15. Lebenstag und anschliessender einjähriger Beobachtung nicht festgestellt werden.

Reproduktionstoxikologie

Retigabin zeigte bei Verabreichung an männliche und weibliche Ratten in Dosen bis 46,4 mg/kg/Tag (mit einer Plasma-Exposition [AUC] unterhalb derjenigen des Menschen nach Verabreichung der humanen Höchstdosis) vor und während der Paarung sowie bei den weiblichen Tieren bis zum siebten Gestationstag keine Wirkung auf die Fertilität, die allgemeine Reproduktionsleistung oder die frühe Embryonalentwicklung.

Die Ergebnisse einer Studie mit radioaktiv markiertem Retigabin (8,25 mg/kg) an Ratten zeigten, dass Retigabin und/oder dessen Metaboliten die Plazentaschranke überwinden, woraus bei Muttertieren und Feten vergleichbare Konzentrationen im Gewebe resultieren.

Nach oraler Verabreichung von Retigabin (in Dosen bis 46 mg/kg/Tag) an trächtige Ratten während der Phase der Organogenese zeigten sich keine Anzeichen für Teratogenität. In einer Studie zu den potenziellen Effekten von Retigabin (bei Dosen bis 61,9 mg/kg/Tag) auf die peri/postnatale Entwicklung bei Ratten ging die Verabreichung von Retigabin während der Trächtigkeit mit einer erhöhten perinatalen Mortalität einher. Ausserdem wurde eine verzögerte Entwicklung der akustisch ausgelösten Schreckreaktion beobachtet. Diese Ergebnisse zeigten sich bei maternal toxischen Dosen (61,9 mg/kg).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Zulassungsnummer

61316 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.

Stand der Information

Juli 2014.

Packungen

	Menge	CHF	Abgabekat.	Rückerstattungskat.
TROBALT Filmtabl 50 mg	21 Stk		B	SL (LIM)
	84 Stk		B	SL (LIM)
TROBALT Filmtabl 100 mg	21 Stk		B	SL (LIM)
	84 Stk		B	SL (LIM)
TROBALT Filmtabl 200 mg	84 Stk		B	SL (LIM)
TROBALT Filmtabl 300 mg	84 Stk		B	SL (LIM)
TROBALT Filmtabl 400 mg	84 Stk		B	SL (LIM)