Cyramza^® 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ramucirumab.

Hilfsstoffe: Histidin, Histidin-Monohydrochlorid Natriumchlorid, Glycin (E640), Polysorbat 80 (E433), Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Cyramza ist eine klare bis leicht opaleszente und farblose bis leicht gelbliche Lösung, pH 6,0.

Jeder ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 10 mg Ramucirumab.

Jede 10 ml Durchstechflasche enthält 100 mg Ramucirumab.

Jede 50 ml Durchstechflasche enthält 500 mg Ramucirumab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Magenkarzinom

Cyramza ist indiziert in Kombination mit Paclitaxel für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder gastroösophagealen Übergangs mit einem Progress nach vorausgegangener Platin- und Fluoropyrimidin-haltiger Chemotherapie.

Cyramza Monotherapie ist inzidiert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs mit einem Progress nach vorausgegangener Platin- oder Fluoropyrimidin-haltiger Chemotherapie, wenn diese Patienten für eine Kombinationstherapie mit Paclitaxel nicht geeignet sind.

Dosierung/Anwendung

Dosierung

Eine Ramucirumab-Therapie muss von Ärzten initiiert und überwacht werden, die im Bereich Onkologie erfahren sind.

Adenokarzinom des Magens oder gastroösophagealen Übergangs (GEJ)

Cyramza als Monotherapie

Die empfohlene Dosis Ramucirumab als Monotherapie beträgt 8 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen.

Cyramza in Kombination mit Paclitaxel

Die empfohlene Dosis von Ramucirumab beträgt 8 mg/kg an den Tagen 1 und 15 eines 28-Tage-Zyklus – vor der Paclitaxel-Infusion. Die empfohlene Dosis von Paclitaxel beträgt 80 mg/m² als intravenöse Infusion über etwa 60 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-Tage-Zyklus. Vor jeder Paclitaxel-Infusion sollte ein aktuelles Differential-Blutbild und die klinische Chemie zur Bestimmung der Leberfunktion der Patienten vorliegen. Kriterien, die vor jeder Paclitaxel-Infusion erfüllt sein müssen, sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1: Kriterien, die vor jeder Paclitaxel-Gabe erfüllt sein müssen

Dauer der Therapie

Es wird empfohlen, die Behandlung bis zum Progress oder bis zum Auftreten nicht-akzeptabler Toxizität fortzusetzen.

Prämedikation

Vor der Infusion von Ramucirumab wird eine Prämedikation mit einem Histamin-H1-Antagonisten (z.B. Diphenhydramin) empfohlen. Kam es bei einem Patienten bereits zu infusionsbedingten Reaktionen Grad 1 oder 2 (gemäss den Kriterien National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE]), muss vor allen folgenden Infusionen eine Prämedikation verabreicht werden. Nach einer zweiten infusionsbedingten Reaktion Grad 1 oder 2 soll Dexamethason (oder Äquivalent) gegeben werden. Anschliessend muss bei weiteren Infusionen eine Prämedikation mit den nachfolgenden (oder äquivalenten) Arzneimitteln erfolgen: Ein Histamin-H1-Antagonist intravenös (z.B. Diphenhydramin), Paracetamol und Dexamethason.

Bitte beachten Sie die Fachinformation von Paclitaxel bezüglich der Prämedikationsanforderungen und zusätzlicher Informationen.

Dosisanpassungen

Infusionsbedingte Reaktionen

Die Ramucirumab Infusionsrate muss für die Dauer der Infusion und alle weiteren Infusionen um 50% reduziert werden, wenn bei einem Patient eine infusionsbedingte Reaktion Grad 1 oder 2 auftritt. Ramucirumab muss sofort und endgültig abgesetzt werden, wenn eine infusionsbedingte Reaktion Grad 3 oder 4 auftritt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hypertonie

Der Blutdruck des Patienten muss vor jeder Ramucirumab-Gabe überprüft und entsprechend behandelt werden, wenn es klinisch notwendig ist. Im Fall einer schweren Hypertonie muss die Ramucirumab-Therapie zeitweise gestoppt werden, bis der Blutdruck mit entsprechender Therapie wieder unter Kontrolle ist. Falls es sich um eine medizinisch signifikante Hypertonie handelt, die nicht auf verträgliche Weise mit antihypertensiver Therapie unter Kontrolle gebracht werden kann, muss die Ramucirumab-Therapie endgültig beendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Proteinurie

Patienten müssen hinsichtlich einer Entstehung oder Verschlechterung einer Proteinurie während der Ramucirumab-Therapie beobachtet werden. Falls der Urinstreifentest ≥2+ anzeigt, sollte der 24-Stunden-Sammelurin gemessen werden. Die Ramucirumab-Therapie muss zeitweilig abgesetzt werden, wenn die Proteinausscheidung im Urin bei ≥2 g/24 h liegt. Wenn die Proteinausscheidung im Urin wieder bei <2 g/24 h liegt, kann die Behandlung fortgesetzt werden mit einer reduzierten Dosis (6 mg/kg alle 2 Wochen). Eine zweite Dosisreduktion (auf 5 mg/kg alle 2 Wochen) wird empfohlen, wenn die Proteinausscheidung im Urin wieder auf ≥2 g/24 h ansteigt.

Die Ramucirumab-Therapie muss endgültig beendet werden, wenn die Proteinausscheidung im Urin bei >3 g/24 h liegt oder im Fall eines nephrotischen Syndroms (siehe Unerwünschte Wirkungen).

Geplante Operationen oder beeinträchtige Wundheilung

Die Ramucirumab-Therapie muss mind. 4 Wochen vor einer geplanten Operation vorübergehend unterbrochen werden. Bei Wundheilungskomplikationen muss die Ramucirumab-Therapie vorübergehend gestoppt werden, bis die Wunde vollständig verheilt ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Ramucirumab-Therapie muss endgültig beendet werden bei folgenden Ereignissen:

Schwere arterielle thromboembolische Ereignisse (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gastrointestinale Perforationen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwere Blutungen: NCI CTCAE Grad 3 oder 4 Blutungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spontane Entwicklung von Fisteln (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosisanpassungen für Paclitaxel

Paclitaxel-Dosisreduktionen sollen je nach dem Grad der aufgetretenen Toxizität durchgeführt werden. Für eine hämatologische Toxizität Grad 4 gemäss NCI CTCAE oder einer nicht-hämatologischen Paclitaxel-bedingten Toxizität Grad 3 wird empfohlen, die Paclitaxel-Dosis für alle folgenden Zyklen um 10 mg/m² zu reduzieren. Eine zweite Reduktion um 10 mg/m² wird empfohlen, wenn die Toxizitäten persistieren oder wiederauftreten.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Cyramza bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre) sind nicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Es gibt in den zugelassenen Anwendungsgebieten keinen relevanten Nutzen von Cyramza bei Kindern und Jugendlichen.

Ältere Patienten

In den klinischen Studien REGARD und RAINBOW gab es keinen Hinweis darauf, dass Patienten, die 65 Jahre oder älter sind, ein höheres Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen haben als Patienten, die jünger als 65 Jahre sind. Es werden keine Dosisreduzierungen empfohlen.

Patienten mit einem Performance Status ECOG ≥2

Patienten mit ECOG ≥2 waren von den pivotalen Studien ausgeschlossen. Deshalb sind Verträglichkeit und Wirksamkeit von Cyramza in dieser Patientengruppe unbekannt.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Formale Studien wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht durchgeführt. Klinische Daten lassen vermuten, dass keine Dosisanpassung notwendig ist bei Patienten mit leichter oder moderater Einschränkung der Nierenfunktion. Es gibt keine Daten zu einer Ramucirumab-Gabe bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (berechnete Creatinin-Clearance <30 ml/min). Es werden keine Dosisreduzierungen empfohlen.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Formale Studien wurden bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht durchgeführt. Es gibt keine Daten zu einer Ramucirumab-Gabe bei Patienten mit moderater oder schwerer Leberinsuffizienz. Es werden keine Dosisreduzierungen empfohlen.

Art der Anwendung

Nach der Verdünnung wird Cyramza als intravenöse Infusion über etwa 60 min verabreicht. Cyramza darf nicht als intravenöse Bolusgabe verabreicht werden. Um die benötigte Infusionsdauer von etwa 60 Minuten zu erreichen, sollte eine maximale Infusionsrate von 25 mg/Minute nicht überschritten werden. Gegebenenfalls muss bei Bedarf die Infusionsdauer verlängert werden. Während der Infusion ist der Patient auf Zeichen von infusionsbedingten Reaktionen zu beobachten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und die Verfügbarkeit von angemessener Ausrüstung zur Reanimation muss sichergestellt sein.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe «Sonstige Hinweise».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Zusammensetzung genannten sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Arterielle thromboembolische Ereignisse

Schwere, manchmal tödlich verlaufende, arterielle thromboembolische Ereignisse (ATEs) einschliesslich Myokardinfarkt, Herzstillstand, Schlaganfall und zerebrale Ischämie wurden in klinischen Studien berichtet. Ramucirumab muss endgültig beendet werden bei Eintreten eines schweren ATE (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Gastrointestinale Perforationen

Ramucirumab ist eine antiangiogene Therapie und kann das Risiko für gastrointestinale Perforationen erhöhen. Es wurde über Fälle von gastrointestinalen Perforationen bei Patienten, die mit Ramucirumab behandelt wurden, berichtet. Tritt bei Patienten eine gastrointestinale Perforation auf, muss deren Behandlung mit Ramucirumab endgültig beendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Schwere Blutung

Ramucirumab ist eine antiangiogene Therapie und kann das Risiko für eine schwere Blutung erhöhen. Tritt bei Patienten eine Grad 3 oder 4 Blutung auf, muss die Behandlung mit Ramucirumab endgültig abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Blutbild und Koagulationsparameter sollten, bei Patienten mit einer prädisponierenden Bedingung für Blutungen, und bei Patienten in einer Behandlung mit einem Antikoagulanz oder anderen Begleittherapien, die das Blutungsrisiko erhöhen, regelmässig überprüft werden..

Schwere gastrointestinale Blutungen einschliesslich tödlicher Ereignisse wurden von Patienten mit Magenkarzinom und einer Behandlung mit Ramucirumab in Kombination mit Paclitaxel berichtet.

Infusionsbedingte Reaktionen

Infusionsbedingte Reaktionen (infusion-related reactions, IRRs) wurden in klinischen Studien mit Ramucirumab berichtet. Die Mehrheit der Ereignisse traten auf während oder nach einer ersten oder zweiten Ramucirumab-Infusion. Patienten sollten während der Infusion auf Zeichen von Überempfindlichkeit beobachtet werden. Die Symptome beinhalten Rigor/Tremor, Rückenschmerzen/Spasmen, Brust-Schmerzen und/oder –Engegefühl, Schüttelfrost, Hitzewallungen, Dyspnoe, Giemen, Hypoxie und Parästhesie. In schweren Fällen beinhalteten die Symptome Bronchospasmen, supraventrikuläre Tachykardien und Hypotonie. Ramucirumab muss sofort und endgültig beendet werden bei Patienten mit einem IRR Grad 3 oder 4 (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Hypertonie

Eine erhöhte Inzidenz schwerer Hypertonien wurde von Patienten unter Ramucirumab im Vergleich zu Plazebo berichtet. In den meisten Fällen wurde die Hypertonie mithilfe einer Standard-Therapie mit Antihypertensiva behandelt. Vorbestehende Hypertonie sollte unter Kontrolle gebracht werden, bevor eine Behandlung mit Ramucirumab startet. Der Blutdruck sollte überwacht werden bei Patienten, die mit Ramucirumab behandelt werden. Ramucirumab muss bei schwerer Hypertonie zeitweise gestoppt werden, bis der Blutdruck mithilfe einer Therapie unter Kontrolle gebracht ist. Wenn eine medizinisch signifikante Hypertonie mit einer antihypertensiven Therapie nicht unter Kontrolle gebracht werden kann, muss Ramucirumab endgültig beendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Beeinträchtigte Wundheilung

Der Einfluss von Ramucirumab wurde nicht untersucht bei Patienten mit schweren oder nicht-heilenden Wunden. Aber da Ramucirumab eine antiangiogene Therapie ist und ein Potential für einen Einfluss auf die Wundheilung haben könnte, muss die Ramucirumab-Therapie mind. 4 Wochen vor einer geplanten Operation unterbrochen werden. Wann nach dem operativen Eingriff Ramucirumab wieder gegeben werden kann, sollte anhand der klinischen Beurteilung bzgl. einer adäquaten Wundheilung entschieden werden.

Falls ein Patient während der Therapie eine Wundheilungs-Komplikation erleidet, muss Ramucirumab unterbrochen werden, bis die Wunde vollständig verheilt ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Leberinsuffizienz

Ramucirumab muss mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh B oder C), Zirrhose mit hepatischer Enzephalopathie, klinisch signifikanter Aszites durch Zirrhose oder einem hepatorenalen Syndrom. Bei diesen Patienten sollte Ramucirumab nur verwendet werden, wenn die individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung positiv im Hinblick auf das Risiko eines progressiven Leberversagens bleibt.

Fisteln

Patienten können einem erhöhten Risiko ausgesetzt sein für die Entstehung von Fisteln bei der Behandlung mit Cyramza. Ramucirumab muss beendet werden bei Patienten, die Fisteln entwickeln (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Niereninsuffizienz

Es sind keine Verträglichkeits-Daten verfügbar für die Therapie von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (kalkulierte Creatinin-Clearance <30 ml/min.) mit Ramucirumab (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Natriumkontrollierte Diät

Jede 10 ml Durchstechflasche enthält ungefähr 17 mg Natrium, und jede 50 ml Durchstechflasche enthält ungefähr 85 mg Natrium. Dies sollte bei Patienten, die eine natriumkontrollierte Diät durchführen, berücksichtigt werden.

Interaktionen

Arzneimittel-Interaktionen zwischen Ramucirumab und Paclitaxel wurden nicht beobachtet. Die Pharmakokinetik von Paclitaxel wurde durch eine Begleittherapie mit Ramucirumab nicht verändert, und die Pharmakokinetik von Ramucirumab wurde durch Paclitaxel nicht verändert.

Schwangerschaft/Stillzeit

Gebärfähige Frauen/Kontrazeption bei Frauen

Gebärfähige Frauen müssen angewiesen werden, unter Cyramza nicht schwanger zu werden und sollten über die potentielle Gefährdung für die Schwangerschaft und den Fetus aufgeklärt werden. Gebährfähige Frauen müssen effektive Massnahmen zur Kontrazeption während und bis zu 3 Monate nach Gabe der letzten Ramucirumab-Dosis treffen .

Schwangerschaft

Es gibt keine Daten über die Anwendung von Ramucirumab bei schwangeren Frauen. Tierstudien zur Reproduktionstoxizität mit Ramucirumab wurden nicht durchgeführt (siehe «Präklinische Daten»). Da Angiogenese kritisch ist für den Erhalt der Schwangerschaft und für die fetale Entwicklung, kann die Hemmung der Angiogenese durch Ramucirumab-Gabe zu unerwünschten Ereignissen auf die Schwangerschaft und beim Fetus führen. Cyramza sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Wenn eine Patientin während der Therapie mit Ramucirumab schwanger wird, sollte sie über das potentielle Risiko bei Fortführung der Schwangerschaft und das Risiko für den Fetus aufgeklärt werden. Gebährfähige Frauen müssen während der Behandlung mit Cyramza eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ramucirumab in die Muttermilch ausgeschieden wird. Man nimmt an, dass die Exkretion in die Milch und eine orale Aufnahme gering ist. Da ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling nicht ausgeschlossen werden kann, sollten Frauen während der Therapie mit Cyramza das Stillen abbrechen und nach Therapieende mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis nicht stillen.

Fertilität

Daten zur Wirkung von Ramucirumab auf die humane Fertilität sind nicht verfügbar. Tierstudien nach zu urteilen ist die weibliche Fertilität während der Therapie mit Ramucirumab wahrscheinlich beeinträchtigt (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Erfassung der Auswirkungen von Ramucirumab auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Wenn Patienten mit der Therapie zusammenhängende Symptome entwickeln, die die Fähigkeit sich zu konzentrieren und zu reagieren beeinträchtigen, wird empfohlen, dass diese so lange nicht Auto fahren oder Maschinen bedienen, bis die Symptomatik abgeklungen ist.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Nebenwirkungsprofils von Ramucirumab

In den pivotalen Studien wurden Ereignisse als Nebenwirkungen bezeichnet, wenn sie zuvor definierte Kriterien erfüllten und als möglicherweise mit Ramucirumab zusammenhängend, klinisch relevant und medizinisch aufschlussreich angesehen wurden.

Klinisch relevante Ereignisse (einschliesslich den schwersten unerwünschten Wirkungen Grad ≥3) assoziiert mit antiangiogener Therapie, die bei mit Ramucirumab behandelten Patienten über alle klinischen Studien (als Monotherapie oder in Kombination mit zytotoxischer Chemotherapie) hinweg beobachtet wurden, waren: gastrointestinale Perforationen, arterielle thromboembolische Ereignisse, schwere Blutungen, Hypertonie, infusionsbedingte Reaktionen und Proteinurie (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei Ramucirumab-behandelten Patienten beobachtet wurden, waren Fatigue/Asthenie, Neutropenie, Leukopenie, Diarrhoe, Epistaxis und Hypertonie.

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die von Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom gemeldet wurden, werden unten nach den Systemorganklassen des MedDRA-Systems, der Häufigkeit und dem Schweregrad aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

Sehr häufig (≥1/10).

Häufig (≥1/100 bis <1/10).

Gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100).

Selten (≥1/10'000 bis <1/1'000).

Sehr selten (<1/10'000).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Ramucirumab als Monotherapie bei fortgeschrittenem Magenkarzinom

Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen basierend auf den Ergebnissen von REGARD, einer Phase 3-Studie bei erwachsenen Patienten mit einem fortgeschrittenen Magenkarzinom – randomisiert für eine Behandlung mit Ramucirumab als Monotherapie plus Best Supportive Care (BSC) versus Plazebo plus BSC.

Tabelle 2: Unerwünschte Arzneimittelreaktionen bei mit Ramucirumab behandelten Patienten in der REGARD Studie.

^a Bevorzugter Begriff nach MedDRA (Version 15.0).

^b Es gab keine Grad 5 Nebenwirkungen von Cyramza. An unerwünschten Arzneimittelwirkungen Grad 4 gab es eine (1) Hypokaliämie und eine (1) Hyponatriämie.

^c Siehe NCI CTCAE-Kriterien (Version 4.0) für jeden Toxizitätsgrad.

^d Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Neutropenie und Abnahme der Neutrophilenzahl.

^e Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Blut-Kaliumspiegel erniedrigt und Hypokaliämie.

^f Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Angina pectoris, Herzstillstand, zerebrale Ischämie, Schlaganfall, Myokardinfarkt und myokardiale Ischämie.

^g Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Blutdruck erhöht und Hypertonie.

^h Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Abdominalschmerzen, Unterbauchschmerzen, Oberbauchschmerzen und Leberschmerzen

ⁱ Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Hautausschlag, papulöser Hautausschlag.

Ramucirumab in Kombination mit Paclitaxel bei Magenkarzinom

Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen basierend auf den Ergebnissen von RAINBOW, einer Phase 3-Studie bei erwachsenen Patienten mit einem fortgeschrittenen Magenkarzinom – randomisiert für eine Behandlung mit Ramucirumab in Kombination mit Paclitaxel oder Plazebo plus Paclitaxel.

Bitte beachten Sie die Fachinformation von Paclitaxel bezüglich der bekannten unerwünschten Arzneimittelwirkungen einer Paclitaxel-Therapie.

Tabelle 3: Unerwünschte Arzneimittelreaktionen bei mit Ramucirumab in Kombination mit Paclitaxel behandelten Patienten in der RAINBOW Studie.

^a Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Mit Instrumenten zusammenhängende Sepsis, pulmonale Sepsis, Sepsis, neutropenische Sepsis, septischer Schock, Staphylokokken-Sepsis und biliäre Sepsis.

^b Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: akute Polyneuropathie, Anästhesie, axonale Neuropathie, brennendes Gefühl, Dysästhesie, Hypoästhesie, Neuralgie, Neuritis, periphere Neuropathie, Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie, Polyneuropathie, sensorische Störungen, Verlust der Sensorik, Gefühl von Brennen der Haut und toxische Neuropathie.

^c einschliesslich hypertensive Kardiomyopathie.

^d MedDRA bevorzugter Begriff einschliesslich: anale Blutungen, blutige Diarrhoe, Magenblutungen, gastrointestinale Blutungen, Bluterbrechen, Blutstuhl, Hämorrhoiden-Blutungen, Mallory-Weiss-Syndrom, Teerstuhl, ösophageale Blutungen, rektale Blutungen und obere gastrointestinale Blutungen.

Überdosierung

Es gibt keine Daten zu einer Überdosierung beim Menschen. Cyramza ist in einer Phase 1-Studie untersucht worden mit bis zu 10 mg/kg alle 2 Wochen, ohne dabei eine maximal tolerierbare Dosis zu erreichen. Im Fall einer Überdosierung sollte eine unterstützende Therapie erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XC21, Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper

Ramucirumab ist ein mittels rekombinanter DNA-Technologie aus Mäusezellen (NS0-Zellen) gewonnener, humaner, monoklonaler IgG1 Antikörper.

Wirkmechanismus

Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktorrezeptor-2 (VEGF Rezeptor-2) ist der entscheidende Vermittler der vom vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) angeregten Angiogenese. Ramucirumab ist ein humaner Antikörper, der spezifisch an den VEGF Rezeptor-2 bindet, und die Bindung von VEGF-A, VEGF-C und VEGF-D blockiert. Im Ergebnis verhindert Ramucirumab die Liganden-stimulierte Aktivierung des VEGF Rezeptor-2 und seiner nachgeordneten Signalkaskaden, einschliesslich der p44/p42 Mitogen-aktivierten Proteinkinasen, und neutralisiert damit die Liganden-induzierte Proliferation und Migration der humanen Endothelzellen.

Klinische Wirksamkeit und Unbedenklichkeit

RAINBOW

RAINBOW, eine globale, randomisierte, doppel-blinde Studie zu Cyramza plus Paclitaxel versus Plazebo plus Paclitaxel, wurde bei 665 Patienten mit lokal fortgeschrittenem und inoperablem oder metastasiertem Magenkarzinom (einschliesslich Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs [GEJ]) nach einer Platin- und Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie durchgeführt. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS) und die sekundären Endpunkte beinhalteten progressionsfreies Überleben (PFS) und allgemeine Ansprechrate (overall response rate: ORR). Die Patienten mussten einen Progress während oder innerhalb der 4 Monate nach der letzten Dosis der First-line-Therapie gehabt haben und einen ECOG-Performance Status (PS) von 0-1 haben. Die Patienten wurden randomisiert in einem 1:1 Verhältnis für den Erhalt von Cyramza plus Paclitaxel (n = 330) oder Plazebo plus Paclitaxel (n = 335). Die Randomisierung wurde stratifiziert nach geographischer Region, Zeit bis zum Progress vom Start der First-Line-Therapie an (<6 Monate versus ≥6 Monate) und der Krankheitsmessbarkeit. Cyramza mit 8 mg/kg oder Plazebo wurden über eine intravenöse Infusion alle 2 Wochen (Tag 1 und 15) eines 28-Tage-Zyklus gegeben. Paclitaxel in einer Dosis von 80 mg/m² wurde als intravenöse Infusion an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28-Tage-Zyklus gegeben.

Die Mehrheit der in der Studie randomisierten Patienten (75%) erhielt vorher eine Kombination aus Platin plus Fluoropyrimidin ohne Anthrazykline. Die Übrigen (25%) erhielten zuvor Platin plus Fluropyrimidin plus Anthrazyklin. Zwei Drittel der Patienten hatten einen Progress während ihrer First-Line-Therapie (66,8%). Demographie und Charakteristika der Grunderkrankung waren grundsätzlich ausgeglichen zwischen den Armen: das mediane Alter war 61 Jahre; 71% der Patienten waren Männer; 61% waren Kaukasier, 35% Asiaten; der ECOG PS war 0 bei 39% der Patienten und 1 bei 61% der Patienten; 81% der Patienten hatten eine messbare Erkrankung und 79% hatten Magenkarzinom; 21% hatten GEJ-Adenokarzinom. Die Mehrheit der Patienten (76%) hatte einen Progress innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der First-Line-Therapie. Für Patienten, die mit Cyramza plus Paclitaxel behandelt wurden, betrug die mediane Therapiedauer 19 Wochen, und für Patienten unter Plazebo plus Paclitaxel betrug die mediane Therapiedauer 12 Wochen.

Eine ähnliche Prozentzahl an Patienten brachen die Behandlung wegen unerwünschter Ereignisse ab: 12% der Patienten, die mit Cyramza plus Paclitaxel behandelt wurden, verglichen mit 11% der Patienten, die mit Plazebo plus Paclitaxel behandelt wurden. Eine systemische Krebstherapie erhielten 47,9% der Patienten nach dem Abbruch der Therapie Cyramza plus Paclitaxel und 46,0% der Patienten , die Plazebo plus Paclitaxel erhalten hatten.

Das Gesamtüberleben (OS) war statistisch signifikant verbessert bei Patienten, die Cyramza plus Paclitaxel erhalten hatten, im Vergleich zu denen, die Plazebo plus Paclitaxel erhalten hatten (HR 0,81; 95% CI: 0,68 bis 0,96; p = 0,017). Die Verlängerung des medianen Überlebens betrug 2,3 Monate für den Arm Cyramza plus Paclitaxel: 9,63 Monate im Arm Cyramza plus Paclitaxel und 7,36 Monate im Arm Plazebo plus Paclitaxel. Das progressionsfreie Überleben war bei Patienten, die Cyramza plus Paclitaxel erhielten, gegenüber Patienten unter Plazebo plus Paclitaxel statistisch signifikant verbessert (HR = 0,635, 95% CI = 0,536-0,752, p <0,0001). Die Verlängerung des medianen PFS betrug 1,5 Monate für den Arm Cyramza plus Paclitaxel: 4,4 Monate für den Arm Cyramza plus Paclitaxel und 2,9 Monate für Plazebo plus Paclitaxel. Die objektive Ansprechrate (ORR) (komplettes Ansprechen [CR] + partielles Ansprechen [PR]) von Cyramza plus Paclitaxel lag bei 27,9% und bei Plazebo plus Paclitaxel betrug sie 16,1% (Odds Rate 2,140; 95% CI: 1,499-3,160). Verbesserungen bei OS und PFS wurden konsistent beobachtet in den vorher festgelegten Subgruppen basierend auf Alter, Geschlecht, Rasse und in den meisten anderen vorher festgelegten Subgruppen.

REGARD

REGARD, eine multinationale, randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie zu Cyramza plus Best Supportive Care (BSC) versus Plazebo plus BSC wurde bei 355 Patienten mit lokal rezidiviertem und inoperabel fortgeschrittenem oder metastasiertem Magenkarzinom (einschliesslich Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs [GEJ]) nach einer Platin- oder Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie durchgeführt. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS, Overall Survival), und Sekundärziele beinhalteten progressionsfreies Überleben (PFS) und die Rate zum progressionsfreien Überleben über 12 Wochen. Patienten mussten einen Progress während der First-Line-Behandlung gehabt haben oder einen Progress innerhalb von 4 Monaten nach der letzten Dosis der First-Line-Behandlung eines metastasierten Stadiums oder während einer adjuvanten Therapie oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis einer adjuvanten Therapie. Zusätzlich mussten die Patienten einen ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Performance Status (PS) von 0 oder 1 haben. Um in die Studie eingeschlossen werden zu können, mussten bei den Patienten Werte von Gesamtbilirubin von ≤1,5 mg/dl bestimmt worden sein und Werte von AST und ALT ≤3-facher oberer Normalwert (ULN) oder ≤5-facher oberer Normalwert bei vorhandenen Lebermetastasen.

Die Patienten wurden in einem 2:1 Verhältnis randomisiert, um entweder eine intravenöse Infusion von Cyramza 8 mg/kg (n = 238) oder Plazebo (n = 117) alle 2 Wochen zu erhalten. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Gewichtsverlust während der letzten 3 Monate (≥10% versus <10%), geographische Region und Sitz des Primärtumors (Magen versus gastroösophagealer Übergang).

Die Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, hatten zuvor eine Kombinationstherapie mit Platin und Fluoropyrimidin erhalten (81%), eine Fluoropyrimidin-haltige Behandlung ohne Platin (15%) oder eine Platin-haltige Behandlung ohne Fluoropyrimidin (4%). Die 2 Behandlungsgruppen waren vergleichbar in Bezug auf Demographie und Charakteristika der Grunderkrankung: Das mediane Alter betrug 60 Jahre, 70% der Patienten waren Männer, 77% Kaukasier und 16% Asiaten; der ECOG Performance Status betrug 0 bei 28% und 1 bei 72% der Patienten; 91% der Patienten hatten eine messbare Erkrankung, 75% der Patienten hatten Magenkarzinom, 25% Adenokarzinom des GEJ. Bei der Mehrheit der Patienten (85%) war es während oder nach der First-Line Therapie zu einem Progress der Erkrankung gekommen, bei den übrigen Patienten während oder nach einer adjuvanten Therapie. Es wurden keine Patienten mit einer Leberzirrhose Child-Pugh B oder C in die REGARD Studie eingeschlossen. Die Patienten erhielten im Median 4 Zyklen (Bereich 1-34) einer Cyramza-Behandlung und 3 Zyklen (Bereich 1-30) Plazebo.

11% der Cyramza -Patienten und 6% der Plazebo-Patienten brachen die Studie ab wegen unerwünschter Ereignisse. Das Gesamtüberleben war statistisch signifikant verbessert bei Patienten, die Cyramza erhalten hatten, im Vergleich zu den Patienten unter Plazebo (Hazard Rate [HR] 0,776; 95% CI: 0,603 bis 0,998; p = 0,0473), entsprechend einem um 22% verringerten Sterberisiko und einem Anstieg des medianen Überlebens auf 5,2 Monate für Cyramza von 3,8 Monate für Plazebo. Das progressionsfreie Überleben war bei Patienten, die Cyramza erhielten, gegenüber Patienten unter Plazebo statistisch signifikant verbessert (HR = 0,483, 95% CI = 0,376 - 0,620, p <0,0001), entsprechend einer 52% Verminderung des Progressions- oder Sterberisikos und einer Zunahme des medianen progressionsfreien Überlebens von 1,3 Monaten für Plazebo auf 2,1 Monate für Cyramza. Die Rate des progressionsfreien Überlebens nach 12 Wochen betrug 40,1% für Cyramza und 15,8% für Plazebo.

Immunogenität

Patienten aus 2 Phase III-Studien, REGARD und RAINBOW, wurden an mehreren Zeitpunkten auf Anti-Drug-Antikörper (ADAs) untersucht. Von 956 Patienten wurden Proben untersucht: 527 Ramucirumab-behandelte Patienten und 429 Kontrollpatienten. Elf (2,2%) der Ramucirumab-behandelten Patienten und zwei (0,5%) der Kontrollpatienten entwickelten ADAs. Keiner der Patienten mit ADAs entwickelte eine infusionsbedingte Reaktion (IRR). Kein Patient hatte neutralisierende Antikörper auf Ramucirumab. Die Daten sind unzureichend zur Bestimmung von Effekten der Antikörper auf die Wirksamkeit oder Verträglichkeit von Ramucirumab.

Pharmakokinetik

Bezogen auf die Dosierung von 8 mg/kg alle 2 Wochen, lag das geometrische Mittel von Ramucirumab C_min im Serum vor Administration der vierten bzw. der siebten Dosis von Ramucirumab als Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom bei 49,5 µg/ml (Bereich 6,3-228 µg/ml) bzw. 74,4 µg/ml (Bereich 13,8-234 µg/ml).

Resorption

Cyramza wird als intravenöse Infusion verabreicht. Es wurden keine Studien durchgeführt mit anderen Verabreichungsarten.

Verteilung

Basierend auf der populations-pharmakokinetischen Analyse (PopPK) ist das mittlere Verteilungsvolumen nach Gabe von 8 mg/kg alle 2 Wochen oder 10 mg/kg alle drei Wochen im Steady State für Ramucirumab 5,5 l.

Metabolismus

Der Metabolismus von Ramucirumab ist nicht untersucht worden. Antikörper werden hauptsächlich durch katabole Prozesse abgebaut.

Elimination

Basierend auf der PopPK betrug die mittlere Clearance von Ramucirumab nach Gabe von 8 mg/kg alle 2 Wochen oder 10 mg/kg alle drei Wochen 0,014 l/Std., und die mittlere Halbwertszeit betrug 15 Tage.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es wurden keine formellen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen eingeschränkter Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Ramucirumab zu eva luieren.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Es wurden keine formellen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen eingeschränkter Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Ramucirumab zu eva luieren.

Präklinische Daten

Es wurden keine Studien an Tieren durchgeführt, um Ramucirumab in Bezug auf sein Potential zur Karzinogenität oder Genotoxizität zu testen.

Die Zielorgane, die bei wiederholter Gabe bei Cynomolgus-Affen in Toxizitätsstudien erkannt wurden, waren Niere (Glomerulonephritis), Knochen (Verdickung und abnormale endochondriale Ossifikation der Wachstumsfuge) und weibliche Reproduktionsorgane (verringertes Gewicht von Ovarien und Uterus). Ein minimaler Grad an Entzündung und/oder mononuklearer Zellinfiltration wurde in verschiedenen Organen gesehen.

Reproduktionstoxizitätsstudien mit Ramucirumab wurden nicht durchgeführt. Dennoch ist anhand tierischer Modelle ein Zusammenhang zwischen Angiogenese, VEGF und VEGF Rezeptor 2 und kritischen Aspekten der weiblichen Reproduktion, embryofetalen Entwicklung und postnatalen Entwicklung erkennbar. Basierend auf dem Wirkmechanismus von Ramucirumab ist es wahrscheinlich, dass Ramucirumab bei Tieren die Angiogenese hemmen wird und damit unerwünschte Effekte auf die Fertilität (Ovulation), die Plazentareifung, Entwicklung des Fetus und die postnatale Entwicklung hat.

Eine einzelne Dosis von Ramucirumab beeinträchtigte nicht die Wundheilung bei Affen bei Anwendung eines Vollhautdefekt-Modells.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Cyramza darf nicht mit Dextrose-Lösungen zeitgleich gegeben oder gemischt werden.

Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Nach Zubereitung

Eine Cyramza-Infusionslösung enthält keine antimikrobiellen Zusatzstoffe, wenn sie wie vorgeschrieben zubereitet wird.

Die chemische und physikalische Stabilität von Cyramza nach Zubereitung in einer Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%) wurde gezeigt für: 24 Stunden bei 2 ºC-8 ºC bzw. für 4 Stunden bei 25 ºC.

Die Infusionslösung darf nicht eingefroren oder geschüttelt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Zu Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Haltbarkeit.

Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung

• Schütteln Sie nicht die Durchstechflasche.
• Verwenden Sie bei der Zubereitung der Infusionslösung eine aseptische Technik, um die Sterilität der zubereiteten Lösung zu gewährleisten.
• Jede Durchstechflasche ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Überprüfen Sie den Inhalt der Durchstechflaschen vor der Verdünnung auf sichtbare Partikel und Verfärbungen (Cyramza 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung soll klar bis leicht opaleszent und farblos bis leicht gelblich sein, ohne sichtbare Partikel). Wenn Sie sichtbare Partikel oder Verfärbungen feststellen, entsorgen Sie die Durchstechflasche.
• Berechnen Sie Dosis und Volumen von Ramucirumab, wie es zur Herstellung einer Infusionslösung benötigt wird. Eine Durchstechflasche enthält entweder 100 mg oder 500 mg als 10 mg/ml Lösung Ramucirumab. Verwenden Sie nur Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%) als Verdünnungsmittel.

Bei Nutzung von vorgefüllten Infusionsbehältnissen:

Basierend auf dem berechneten Volumen Ramucirumab entnehmen Sie das entsprechende Volumen der Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%) aus dem vorgefüllten 250 ml Infusionsbehältnis. Überführen Sie das berechnete Volumen Ramucirumab auf aseptische Weise in das Infusionsbehältnis. Das Endvolumen in dem Behältnis sollte 250 ml betragen. Das Behältnis soll vorsichtig gewendet werden, um eine adäquate Durchmischung sicherzustellen. SCHÜTTELN SIE NICHT die Infusionslösung und FRIEREN SIE SIE NICHT EIN. Nicht mit anderen Infusionslösungen verdünnen. Nicht mit anderen elektrolythaltigen Infusionen oder Arzneimitteln über den gleichen venösen Zugang verabreichen.

Bei Nutzung von nicht-vorgefüllten Infusionsbehältnissen:

Überführen Sie auf aseptische Weise das berechnete Volumen an Ramucirumab in den leeren Infusionsbehälter. Geben Sie eine entsprechende Menge an Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%) in das Behältnis für ein Endvolumen von 250 ml. Das Behältnis soll vorsichtig gewendet werden, um eine adäquate Durchmischung sicherzustellen. SCHÜTTELN SIE NICHT die Infusionslösung und FRIEREN SIE SIE NICHT EIN. Nicht mit anderen Infusionslösungen verdünnen. Nicht mit anderen elektrolythaltigen Infusionen oder Arzneimitteln über den gleichen venösen Zugang verabreichen.

Parenteral zu applizierende Arzneimittel müssen vor der Anwendung auf Partikel kontrolliert werden. Bei sichtbaren Partikeln ist die Infusionslösung zu verwerfen.

Verwerfen Sie die nicht genutzte Menge an Ramucirumab, die in der Durchstechflasche verbleibt, da das Produkt keine antimikrobiellen Konservierungsmittel enthält.

Applizieren Sie über eine Infusionspumpe: Für die Ramucirumab-Infusion muss ein separates Infusionsbesteck mit einem 0,22 µm-Filter mit geringer Proteinbindungskapazität genutzt werden, und das Infusionsbesteck muss mit einer Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%) nach Ende der Infusion gespült werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

65206 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Eli Lilly (Suisse) S.A. Vernier/Genève.

Stand der Information

Oktober 2015.

Packungen