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Fosrenol®

2015-07-18 18:41:01 来源: 作者: 【大中小】浏览:504次评论:0条

Information professionnelle du Compendium Suisse des Médicaments®

Fosrenol^®

Opopharma Vertriebs AG

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Composition

Un comprimé à mâcher contient:

Principe actif: lanthane, sous forme de carbonate de lanthane hydraté.

Excipients: dextrate (hydraté), dioxyde de silicium colloïdal anhydre, stéarate de magnésium.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés de 500 mg, 750 mg et 1000 mg de lanthane.

Indications/Possibilités d’emploi

Fosrenol est indiqué comme chélateur du phosphate afin de contrôler l’hyperphosphatémie chez les patients souffrant d'insuffisance rénale chronique sous hémodialyse ou sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA).

Posologie/Mode d’emploi

Fosrenol est destiné à une utilisation orale. Les comprimés doivent être mâchés complètement et non avalés entiers. On peut diviser les comprimés pour qu’ils soient plus faciles à mâcher.

Adultes et patients âgés (>65 ans)

Pour les patients se voyant administrer Fosrenol pour la première fois, la dose initiale peut être déterminée individuellement sur la base de la concentration de phosphate sérique, comme indiqué ci-dessous:

Concentration de phosphate sérique avant le traitement

Dose quotidienne initiale recommandée de Fosrenol

>1,8 et ≤2,4 mmol/l

750 mg

>2,4 et ≤2,9 mmol/l

1500 mg

>2,9 mmol/l

2250 mg

Fosrenol doit être pris en cours de repas ou immédiatement après le repas. La dose quotidienne est répartie entre les principaux repas de la journée. Il est conseillé aux patients de respecter le régime alimentaire qui leur a été recommandé afin de contrôler la consommation de phosphate et l’apport liquidien. Fosrenol est présenté sous forme de comprimé à mâcher, ce qui évite d’avoir à consommer du liquide en supplément. Il convient de contrôler les taux de phosphate sérique et d’ajuster la dose de Fosrenol toutes les 2 à 3 semaines, jusqu’à l'obtention de taux acceptables de phosphate sérique, avec un suivi régulier de ces taux par la suite.

Un contrôle des taux de phosphate sérique a été réalisé avec des doses à partir de 750 mg, et a révélé que la plupart des patients atteignaient des taux sériques acceptables avec des doses de 1500 à 3000 mg de lanthane par jour.

Enfants et adolescents

L’innocuité et l’efficacité de Fosrenol n’ont pas encore été démontrées chez les patients de moins de 18 ans.

Insuffisance hépatique

Aucune donnée n’étant disponible, il conviendra d’être prudent chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir «Mises en garde et précautions»).

Contre-indications

Hypersensibilité au carbonate de lanthane hydraté ou à l’un des excipients du produit.

Hypophosphatémie.

Mises en garde et précautions

Un dépôt tissulaire de lanthane a été observé avec Fosrenol dans des études menées sur l’animal. Sur 105 biopsies osseuses réalisées chez des patients traités par Fosrenol sur une période allant jusqu’à 4 ans et demi, une augmentation des taux de lanthane a été observée au fil du temps. On ne dispose à l’heure actuelle d’aucune donnée clinique sur le dépôt de lanthane dans d'autres tissus.

Fosrenol a des propriétés radio-opaques, ce qui peut donc lui donner l’apparence caractéristique d’un agent diagnostique lors de radiographies de l’abdomen.

Les données d’études cliniques portant sur une période de plus de 24 mois sont limitées. Dans des cas individuels, le traitement par Fosrenol a été poursuivi jusqu’à 6 ans chez certains participants aux études.

Les patients atteints d'un ulcère gastro-duodénal aigu, d’une colite ulcéreuse, de la maladie de Crohn ou d'une occlusion intestinale n'ont pas été inclus dans les études cliniques conduites sur Fosrenol.

Fosrenol pouvant causer une constipation (voir sous «Effets indésirables»), la prudence est de rigueur lors d'une utilisation chez des patients prédisposés aux obstructions intestinales (p.ex. lors d'opérations abdominales ou en cas d'antécédents de péritonite).

Les patients souffrant d’insuffisance rénale risquent de développer une hypocalcémie. Il est donc recommandé, avec cette population de patients, de procéder à un contrôle du taux sérique de calcium à intervalles réguliers et d’assurer un apport complémentaire de calcium dans la mesure appropriée.

Une étude clinique a mis en évidence des allongements temporaires de l’intervalle QT, non significatifs sur le plan clinique.

Une perturbation du flux biliaire peut entraîner une augmentation des dépôts tissulaires et une élévation des taux plasmatiques de lanthane.

Le lanthane absorbé est éliminé essentiellement par la voie hépatique. Un contrôle régulier des paramètres hépatiques est recommandé.

On ne dispose pas de données sur l'utilisation chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère. L'utilisation de lanthane chez ce groupe de patients doit se faire avec précaution.

Interactions

Le carbonate de lanthane hydraté peut augmenter le pH gastrique. Il est recommandé de ne pas prendre de produits dont l’absorption dépend de l’acidité (par ex. la chloroquine, l'hydroxychloroquine ou le kétoconazole) moins de 2 heures avant ou après la prise de Fosrenol.

Chez le sujet sain, l'absorption et les paramètres pharmacocinétiques du lanthane n’ont pas été modifiés par l’administration concomitante de citrate.

Comme l’ont démontré des études cliniques, l’administration de Fosrenol n’a eu aucun impact sur les taux sériques des vitamines liposolubles A, D, E et K.

Des études menées auprès de sujets volontaires ont montré que l’administration concomitante de Fosrenol et de digoxine, de warfarine ou de métoprolol n’entraînait aucune modification cliniquement significative du profil pharmacocinétique de ces médicaments.

Dans du suc gastrique artificiel, le carbonate de lanthane hydraté n'a pas formé de complexes insolubles avec la warfarine, la digoxine, le furosémide, la phénytoïne, le métoprolol ou l'énalapril, ce qui indique un faible potentiel d'altération de l'absorption de ces médicaments.

Une co-administration de carbonate de lanthane 1,0 g trois fois par jour et de ciprofloxacine 750 mg (le deuxième jour) a entraîné chez des sujets sains une réduction de 50% de la biodisponibilité de la ciprofloxacine. Des interactions similaires sont probables avec d’autres fluoroquinolones et avec les tétracyclines telles que par exemple la doxycycline.

Les substances connues pour leur interaction avec les antiacides à base d’aluminium, de magnésium ou de calcium peuvent aussi interagir avec Fosrenol. Il est donc recommandé de ne pas prendre de tels médicaments moins de 2 heures avant ou après la prise de Fosrenol.

Lors d’une l’administration de chélateurs du phosphate (y compris Fosrenol), on doit s’attendre à une réduction de l’absorption de la lévothyroxine. Par conséquent, la lévothyroxine doit être prise 2 heures avant ou après l’administration de Fosrenol. Il est recommandé de surveiller étroitement le taux de TSH chez les patients prenant les deux médicaments.

Ainsi que l’ont montré les études in vitro, le carbonate de lanthane hydraté n'est pas un substrat du cytochrome P450 et n'inhibe pas de manière significative l'activité des principales isoenzymes du cytochrome P450 humain.

Grossesse/Allaitement

Une étude menée chez le rat a mis en évidence une fœtotoxicité à fortes doses (voir «Données précliniques»).

À l’heure actuelle, les données portant sur l’utilisation de Fosrenol chez la femme enceinte ne sont pas suffisantes.

Le risque potentiel chez l’homme est encore inconnu.

Fosrenol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

On ne sait pas si le lanthane passe dans le lait maternel. L’allaitement est donc déconseillé pour la mère traitée par Fosrenol.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Fosrenol peut entraîner des nausées et des vertiges, susceptibles d’influencer l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Effets indésirables

À part les céphalées et les réactions cutanées allergiques, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont de nature gastro-intestinale; ils sont plus faibles si Fosrenol est pris avec un repas (cf. «Posologie/Mode d'emploi») et diminuent avec le temps au cours de la poursuite du traitement.

Fréquences

Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10'000, <1/1000); très rare (<1/10'000).

Infections

Occasionnel: gastro-entérite, laryngite.

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique

Occasionnel: éosinophilie.

Troubles endocriniens

Occasionnel: hyperparathyroïdie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: hypocalcémie.

Occasionnel: hypercalcémie, hyperglycémie, hyperphosphatémie, hypophosphatémie, anorexie, appétit accru.

Troubles du système nerveux

Très fréquent: céphalées.

Occasionnel: étourdissement/vertige, dysgueusie.

Troubles de l’oreille et du conduit auditif

Occasionnel: vertige.

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquent: douleurs abdominales, diarrhée, nausée, vomissement.

Fréquent: constipation, dyspepsie, ballonnement.

Occasionnel: éructations, troubles digestifs, côlon irritable (SCI), sécheresse buccale, oesophagite, stomatite, selles molles, lésions dentaires, symptômes gastro-intestinaux non spécifiés.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Occasionnel: alopécie, sueurs.

Fréquence inconnue: éruption cutanée, urticaire, prurit.

Troubles musculosquelettiques

Occasionnel: douleurs articulaires, douleurs musculaires, ostéoporose.

Troubles généraux et accidents liés au site d’administration

Occasionnel: asthénie, douleurs thoraciques, fatigue, malaise, œdèmes périphériques, douleurs, soif.

Investigations

Occasionnel: Augmentation du taux sanguin d’aluminium, augmentation des gamma GT, augmentation des transaminases hépatiques, augmentation des phosphatases alcalines, perte de poids.

Expérience post-marketing: après la commercialisation de Fosrenol, des cas de réactions cutanées allergiques (avec éruption cutanée, urticaire, prurit) ont été signalés très peu de temps après le traitement par carbonate de lanthane.

On a rapporté également une série d'autres réactions survenues de façon isolée, mais aucune de ces réactions n’a été considérée comme inattendue dans cette population de patients.

Des modifications transitoires de l'intervalle QT ont été observées sans que celles-ci n’aient été associées à une incidence accrue d'effets indésirables cardiaques.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté. La dose quotidienne maximale de lanthane administrée à des sujets sains au cours d’une étude de phase I a été de 4718 mg sur 3 jours. Les effets indésirables observés étaient d'intensité légère à modérée et incluaient nausées et céphalées.

Propriétés/Effets

Code ATC: V03AE03

Classe pharmacothérapeutique: traitement de l’hyperphosphatémie

Mécanisme d’action/pharmacodynamie

Fosrenol contient du carbonate de lanthane hydraté. L'effet du carbonate de lanthane hydraté en tant que chélateur du phosphate résulte de la forte affinité des ions lanthane – libérés par le sel de carbonate dans l'environnement acide de l'estomac – pour le phosphate alimentaire. Il se forme du phosphate de lanthane insoluble qui réduit l'absorption du phosphate à partir du tube digestif.

Au total, 1130 patients atteints d'insuffisance rénale chronique, sous hémodialyse ou sous dialyse péritonéale continue ambulatoire pour le maintien de leur fonction rénale, ont été étudiés dans le cadre de deux études de Phase II et deux études de Phase III. Trois études étaient contrôlées avec un placebo (1 étude à doses fixes et 2 études avec ajustement de la dose) et une étude avec pour comparateur actif, le carbonate de calcium. Au cours de ces études, 1016 patients ont reçu du carbonate de lanthane hydraté, 267 ont reçu du carbonate de calcium et 176 ont reçu le placebo.

Après 4 semaines de traitement dans les deux études avec ajustement de la dose, 61 à 82% des patients traités par le carbonate de lanthane hydraté avaient leur taux de phosphate sérique sous contrôle, par rapport à 24 à 31% des patients sous placebo. Le taux moyen de phosphate sérique sous Fosrenol était inférieur de 0,45 à 0,6 mmol/l à celui obtenu avec le placebo.

L'étude avec le comparateur actif a montré que le taux de phosphate sérique avait été baissé à la valeur cible de 1,8 mmol/l, à la fin de la période d’ajustement posologique de 5 semaines, chez 58% des patients du groupe sous carbonate de lanthane, par rapport à 70% des patients du groupe sous carbonate de calcium. Après 25 semaines de traitement, les proportions de patients ayant des taux de phosphate contrôlés étaient de 66% (carbonate de lanthane hydraté) et de 64% (carbonate de calcium), avec des réductions moyennes du taux de phosphate sérique atteignant respectivement 0,89 ± 0,72 mmol/l et 0,81 ± 0,50 mmol/l. Des études additionnelles d'extension à long terme ont démontré qu'il est possible d'obtenir le maintien d'un contrôle efficace de la phosphatémie après une administration prolongée de carbonate de lanthane hydraté sur au moins 2 ans.

Après 25 semaines de traitement, le produit phosphocalcique a été réduit par rapport à sa valeur initiale dans les deux groupes de traitement, le carbonate de lanthane hydraté obtenant une réduction légèrement supérieure à celle enregistrée chez les patients traités par le carbonate de calcium: produit phosphocalcique moyen respectivement de 6,037 mmol²/l² et de 4,009 mmol²/l² dans le groupe sous lanthane et respectivement de 6,024 mmol²/l² et de 4,194 mmol²/l² dans le groupe sous carbonate de calcium.

Une hypercalcémie a été rapportée chez 0,4% des patients traités par Fosrenol contre 20,2% des patients traités par des chélateurs du phosphate à base de calcium dans les études comparatives. Les taux sériques de PTH (hormone parathyroïdienne) peuvent fluctuer en fonction des taux sériques de calcium, de phosphate et de vitamine D du patient. Un effet direct de Fosrenol sur les taux sériques de PTH n’a pas été démontré.

Dans les études à long terme sur l’os, les moyennes des données obtenues ont révélé une tendance à l'augmentation des concentrations osseuses de lanthane en fonction du temps, avec une concentration moyenne triplée en l’espace de 24 mois à partir d’un taux initial de 53 µg/kg. Chez les patients traités par le carbonate de lanthane hydraté, les concentrations osseuses de lanthane ont augmenté pendant les 12 premiers mois de traitement par la carbonate de lanthane hydraté, pour atteindre une concentration moyenne de 1328 µg/kg (concentrations allant de 122 à 5513 µg/kg). Les concentrations moyennes et les plages de concentration à 18 et 24 mois étaient similaires à celles observées à 12 mois. La concentration moyenne à 54 mois était de 4246 µg/kg (concentrations allant de 1673 à 9792 µg/kg).

Sur des biopsies osseuses appariées (lors de l’évaluation initiale et après un ou deux ans) réalisées chez des patients randomisés pour recevoir soit Fosrenol soit du carbonate de calcium dans une étude, ainsi que chez des patients randomisés pour recevoir soit Fosrenol soit un traitement alternatif dans une seconde étude, il n’a été observé aucune différence entre les groupes en matière de développement de défauts de minéralisation.

Pharmacocinétique

Étant donné que la liaison du lanthane et du phosphate alimentaire se produit dans la cavité de l'estomac et dans la partie haute de l'intestin grêle, l'efficacité thérapeutique de Fosrenol ne dépend pas des taux de lanthane dans le plasma.

Le lanthane est présent dans l'environnement. Dans le cadre des essais cliniques de phase III, la mesure des taux de base chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique non traités par le carbonate de lanthane hydraté a révélé des concentrations inférieures à 0,05 à 0,90 ng/ml dans le plasma et des concentrations inférieures à 0,006 à 1,0 µg/g dans les échantillons de biopsie osseuse.

Absorption

Le carbonate de lanthane hydraté est faiblement soluble dans l’eau (<0,01 mg/ml à pH 7,5) et son absorption est minimale après administration orale. La biodisponibilité absolue après administration orale est estimée à moins de 0,002% chez l'homme.

Chez le sujet sain, l'AUC plasmatique et la C_max augmentent en fonction de la dose, mais de manière non proportionnelle, après administration de doses orales uniques de 250 à 1000 mg de lanthane, ce qui correspond à une absorption limitée par la dissolution. La demi-vie d'élimination plasmatique apparente chez le sujet sain a été de 36 heures.

Chez des patients sous dialyse rénale traités pendant 10 jours par 1000 mg de lanthane 3 fois par jour, la concentration plasmatique maximale moyenne (± écart-type) a été de 1,06 (± 1,04) ng/ml et l'AUC_last moyenne a été de 31,1 (± 40,5) ng.h/ml. Le suivi régulier des taux sanguins de lanthane chez 1707 patients sous dialyse traités au carbonate de lanthane hydraté pendant 2 ans au maximum n'a mis en évidence aucune augmentation des concentrations plasmatiques de lanthane au cours de cette période.

Distribution

Aucune accumulation du lanthane n’a été observée dans le plasma de patients ou d’animaux après administration orale répétée de carbonate de lanthane hydraté. Après administration orale, la petite fraction du lanthane qui est absorbée se lie en majeure partie aux protéines plasmatiques humaines (>99,7%). Dans les études menées sur l’animal, on a pu observer que cette fraction est en général largement distribuée dans les tissus organiques, principalement dans l'os, le foie et le tube digestif, y compris les ganglions lymphatiques mésentériques. Dans les études à long terme conduites chez l’animal, les concentrations de lanthane dans plusieurs tissus, notamment le tube digestif, l'os et le foie, ont augmenté avec le temps jusqu'à atteindre des niveaux plusieurs fois supérieurs à ceux retrouvés dans le plasma. Un état stationnaire apparent des concentrations de lanthane a été atteint dans certains tissus, par exemple le foie, tandis que les taux retrouvés dans le tube digestif ont augmenté avec la durée du traitement. L'évolution des taux tissulaires de lanthane après arrêt du traitement a été différente selon les tissus. Une proportion relativement élevée de lanthane a été retenue dans les tissus plus de 6 mois après l'arrêt du traitement (le pourcentage médian de lanthane retenu dans l'os était de ≤100% chez le rat et de ≤87% chez le chien, celui retenu dans le foie était de ≤6% chez le rat et de ≤82% chez le chien). Aucun effet indésirable n'a été associé au dépôt tissulaire de lanthane observé dans les études à long terme chez des animaux traités par des doses orales élevées de carbonate de lanthane hydraté (voir «Données précliniques»). (Pour plus d'informations concernant l'évolution des concentrations de lanthane dans les biopsies osseuses prélevées chez des patients sous dialyse après un an de traitement avec des chélateurs du phosphate contenant du lanthane par rapport à des chélateurs contenant du calcium, voir «Propriétés/Effets»).

Métabolisme

Le lanthane n'est pas métabolisé.

Aucune étude n'a été conduite à ce jour chez des patients souffrant simultanément d'insuffisance rénale chronique et d'insuffisance hépatique. Chez les patients ayant une atteinte hépatique coexistante lors de l'inclusion dans les études cliniques de phase III, aucun indice suggérant une augmentation des taux plasmatiques de lanthane ou une aggravation de l’insuffisance hépatique n'a été trouvé après le traitement par Fosrenol sur des périodes allant jusqu’à 2 ans.

Élimination

Le lanthane est éliminé principalement dans les selles; seulement ~0,000031% d'une dose orale est éliminé dans l'urine chez le sujet sain (clairance rénale d'environ 1 ml/min, représentant moins de 2% de la clairance plasmatique totale).

Après administration intraveineuse à des animaux, le lanthane est éliminé principalement dans les fèces (74% de la dose), à la fois par la bile et par transfert direct au travers de la paroi intestinale. L'excrétion rénale n'a qu'une importance mineure.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles de toxicité chronique n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Dans une étude de pharmacologie de sécurité réalisée chez le rat, on a constaté après administration de carbonate de lanthane hydraté une diminution de l'acidité gastrique, accompagnée d’une éventuelle inhibition de l’évacuation gastrique.

Mutagénicité et cancérogénicité

Le carbonate de lanthane hydraté ne s'est pas révélé carcinogène chez la souris ou le rat. Chez la souris, une augmentation des adénomes glandulaires gastriques a été observée dans le groupe recevant une dose élevée (1500 mg/kg/jour). La réponse néoplasique chez la souris est considérée comme étant liée à une exacerbation des modifications pathologiques gastriques spontanées et comme ayant peu d'importance d'un point de vue clinique.

Aucune mutagénicité du carbonate de lanthane hydraté n’a été constatée dans les tests d’Ames réalisé in vitro sur des souches de Salmonella typhimurium et d’Escherichia coli, dans le test de mutation génétique HGPRT in vitro ou les tests d’aberrations chromosomiques dans des cellules ovariennes de hamster chinois. Le carbonate de lanthane hydraté a également donné des résultats négatifs dans le test oral des micronoyaux mené sur des souris avec de doses allant jusqu’à 2000 mg/kg ainsi que dans les tests de synthèse de l’ADN menés sur des rats avec une dose intraveineuse de chlorure de lanthane allant jusqu’à 0,1 mg/kg.

Toxicité de reproduction

Chez les rates ayant reçu des doses élevées de carbonate de lanthane hydraté depuis le jour 6 de la gestation jusqu'au jour 20 du post-partum, aucune toxicité maternelle n'a été observée. Une diminution du poids des petits et un retard de certains marqueurs du développement de certains organes (ouverture des yeux et du vagin) ont été observés. Chez les lapines ayant reçu des doses quotidiennes élevées de carbonate de lanthane hydraté au cours de la gestation, une toxicité maternelle avec une réduction de la consommation de nourriture et une diminution de la prise de poids de la mère, une augmentation des pertes pré- et post-nidation et une diminution du poids des petits ont été observées.