Reyataz^®

Mises en garde et précautions

Le traitement par Reyataz devrait être initié par un médecin expérimenté dans le traitement du VIH. Les patients devront être informés qu'une thérapie antirétrovirale n'empêche pas le risque d'une transmission du virus VIH par du sang ou par des activités sexuelles et qu'il faudrait maintenir des mesures de précaution adéquates.

La co-administration de Reyataz avec le ritonavir aux doses supérieures à 100 mg 1x par jour n'a pas été cliniquement évaluée. L'utilisation de doses plus élevées de ritonavir pourrait altérer le profil de tolérance de l'atazanavir (effets cardiaques, hyperbilirubinémie) et par conséquent, n'est pas recommandée.

Patients avec pathologies coexistantes

Troubles de la fonction hépatique: L'atazanavir est principalement métabolisé par le foie. Une élévation des concentrations plasmatiques d'atazanavir a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).

L'innocuité et l'efficacité de Reyataz n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques significatifs. Les patients souffrant d'hépatite B ou C chronique et traités par une association d'antirétroviraux ont un risque plus élevé d'effets indésirables hépatiques sévères, potentiellement à évolution fatale. Lorsqu'un traitement concomitant anti-hépatite B ou C est nécessaire, se référer également à l'information professionnelle du médicament correspondant.

Les patients souffrant de troubles de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) présentent une fréquence plus élevée de troubles hépatiques durant une association de traitement antirétroviral; ces patients devraient être surveillés de façon adéquate. S'il y a des signes d'aggravation de la pathologie hépatique, on envisagera l'interruption ou l'arrêt du traitement.

Insuffisance rénale:  La co-administration de Reyataz avec le ritonavir n'est pas recommandée aux patients hémodialysés (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

Troubles de la conduction cardiaque:  Chez les patients avec des troubles de la conduction cardiaque, c.-à-d. bloc auriculo-ventriculaire du 2^e degré ou d'un degré plus élevé ou bloc de branche complet («Complex Bundle Branch Block»), Reyataz devrait être utilisé avec précaution et seulement si le bénéfice l'emporte sur le risque. Au cours d'études cliniques on a observé chez les patients traités par Reyataz des allongements asymptomatiques de l'intervalle PR liés à la dose. La prudence particulière est de rigueur lorsque Reyataz est associé aux médicaments qui pourraient allonger l'intervalle QTc (voir aussi «Contre-indications» et «Interactions: Interactions entre Reyataz/ritonavir et d'autres médicaments») et chez les patients ayant des facteurs de risque (bradycardie, syndrome du QTc long congénital, troubles de la balance électrolytique; voir aussi «Données précliniques»).

Risque d'hémorragie: Chez les patients hémophiles de types A et B traités par des inhibiteurs de la protéase on a observé un risque élevé de saignements, y compris des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses. Certains patients ont reçu du facteur VIII. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement par les inhibiteurs de la protéase ou de le ré-initier après que celui-ci avait été interrompu. Une relation de causalité a été supposée bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent par conséquent être informés d'une tendance accrue de saignements.

Remarque pour les patients avec intolérance au lactose:  Les gélules contiennent du lactose: 82,2 mg (gélule de 150 mg), 109,6 mg (gélule de 200 mg) et 164,4 mg (gélule de 300 mg). Ces quantités minimes sont probablement insuffisantes pour provoquer les symptômes spécifiques d'une intolérance au lactose. Les patients souffrant d'intolérance héréditaire au galactose (survient rarement), de déficit en lactase ou de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne devraient pas prendre ce médicament.

Pédiatrie

Sécurité d'emploi: Des allongements asymptomatiques de l'intervalle PR ont été observés plus fréquemment chez les patients pédiatriques que chez les adultes. Des cas de bloc auriculo-ventriculaire asymptomatique du 1^er ou du 2^e degré ont été rapportés chez des patients pédiatriques (voir «Effets indésirables»). Des précautions doivent être prises avec des médicaments connus pour induire des allongements de l'intervalle PR. Chez les patients pédiatriques avec des troubles de la conduction cardiaque, c.-à.-d. bloc auriculo-ventriculaire du 2^e degré ou d'un degré plus élevé ou bloc de branche complet («Complex Bundle Branch Block»), Reyataz devrait être utilisé avec précaution et seulement si le bénéfice l'emporte sur le risque. Une surveillance de la fonction cardiaque est recommandée sur la base des données cliniques disponibles (p.ex. bradycardie).

Efficacité:  Le traitement associant l'atazanavir et le ritonavir n'est pas efficace sur les souches virales avec plusieurs mutations de résistance. Aucun bénéfice de traitement n'est attendu chez les adultes ayant ≥4 mutations aux inhibiteurs de la protéase; cela est éventuellement déjà possible chez les enfants prétraités présentant moins de mutations aux inhibiteurs de la protéase (voir «Propriétés/Effets»).

Syndrome de restauration immunitaire

Chez des patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions (p.ex. des rétinites à cytomégalovirus, des infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, des pneumonies à Pneumocystis carinii) ont été observées au cours des premiers semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et traité de façon adéquate si nécessaire.

Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant, le délai d'apparition décrit est très variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.

Eruptions cutanées

Les éruptions cutanées («rash») observées fréquemment lors du traitement par Reyataz (voir aussi «Effets indésirables») se caractérisent généralement par des lésions cutanées maculopapuleuses de nature faible à modérée, survenant au cours des premières 3 semaines après le début du traitement. Chez la plupart des patients, ces éruptions cutanées disparaissent en cours de 2 semaines lorsque le traitement par Reyataz est poursuivi. Lors d'éruptions cutanées sévères, on arrêtera le traitement par Reyataz. Des cas de syndrome de Stevens Johnson, d'érythème multiforme et d'éruption cutanée toxique ont été rapportés sous le traitement par Reyataz.

Lipodystrophie et troubles métaboliques

Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez des patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. On suppose une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de la protéase d'une part et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse d'autre part. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels (p.ex. un âge plus avancé) et par des facteurs liés au traitement (p.ex. plus longue durée du traitement antirétroviral avec les troubles métaboliques qui lui sont associées). L'examen clinique devrait comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Voir aussi «Effets indésirables».

Ostéonécrose

L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé); cependant, des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou recevant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical au cas où ils observeraient des troubles et des douleurs au niveau des articulations, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Valeurs lipidiques / glycémie

On envisagera un contrôle des valeurs lipidiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques seront traités en fonction du tableau clinique.

Dans les études cliniques, Reyataz (avec ou sans le ritonavir) a entraîné moins de dyslipidémies que les traitements comparateurs. Cependant, la signifiance clinique de ces résultats n'est pas connue parce que des critères d'évaluation cardiovasculaires (morbidité et mortalité cardiovasculaires) n'ont pas été examinées.

Hyperglycémie

Des cas de survenue de diabète sucré, d'hyperglycémie et d'exacerbation de diabète sucré existant ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la protéase. Chez quelques patients, l'hyperglycémie était sévère et dans certains cas, associée à une acidocétose. De nombreux patients présentaient des pathologies associées dont certaines ont nécessité un traitement par des médicaments susceptibles de provoquer un diabète ou une hyperglycémie.

Acidose lactique

Dans les études cliniques effectuées avec Reyataz (avec ou sans le ritonavir), des acidoses lactiques ont été observées (environ 1%) durant le traitement par association d'antirétroviraux. Les patients ayant souffert d'acidose lactique ont généralement présenté des facteurs de risque tels que traitement par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, obésité etc. ou ont été des femmes. Les données concernant le développement d'une acidose lactique durant le traitement associant Reyataz et le ritonavir chez les patients prétraités sont encore limitées.

Lithiase rénale

On a rapporté des cas de lithiase rénale et/ou de cholélithiase chez des patients sous traitement par Reyataz (voir aussi «Effets indésirables»). Quelques patients ont été hospitalisés afin de recevoir un traitement thérapeutique additionnel alors que d'autres patients ont souffert de complications. Lors de signes ou de symptômes d'une lithiase rénale et/ou d'une cholélithiase, on envisagera l'interruption temporaire ou l'arrêt du traitement.

Hyperbilirubinémie/Transaminases élevées

Des élévations réversibles de la bilirubine indirecte (non conjuguée) liées à l'inhibition de l'UDP-glucuronosyl transférase (UGT) ont été observées chez des patients recevant Reyataz. Chez les patients qui sont sous traitement par Reyataz et qui présentent des élévations des transaminases hépatiques et des élévations de la bilirubine, on devrait clarifier l'étiologie de ces valeurs hépatiques altérées. Au cas où les transaminases s'élèveraient fortement, il faudrait arrêter le traitement par Reyataz. Dans les études cliniques portées sur les patients naïfs de traitement, les hépatites nécessitant l'arrêt de la thérapie sont survenues dans moins de 1% des cas.

Si l'ictère ou l'ictère scléral est jugé intolérable par le patient, un traitement alternatif à Reyataz peut être envisagé. Une réduction de la dose de Reyataz n'est pas recommandée parce que cela pourrait diminuer l'efficacité thérapeutique et mener au développement de résistance.

Grossesse / hyperbilirubinémie: voir «Grossesse/allaitement».

Indinavir / hyperbilirubinémie: voir «Interactions».

Interactions

Avant d'initier un traitement associé par Reyataz et le ritonavir, il est nécessaire de consulter l'information professionnelle du ritonavir.

Médicaments métabolisés par le CYP3A4

L'atazanavir est métabolisé principalement par le cytochrome 3A4; il inhibe le cytochrome 3A4 et exerce également une inhibition faible au niveau des cytochromes 1A2 et 2C9. De plus, l'atazanavir est un inhibiteur faible et un substrat faible de la glycoprotéine P.

Lorsque Reyataz et le ritonavir sont co-administrés, le profil d'interaction métabolique du ritonavir pourrait prédominer par rapport à l'atazanavir parce que le ritonavir est un inhibiteur du CYP3A4 considérablement plus puissant que l'atazanavir.

Substrats du CYP3A4: L'association de Reyataz aux substrats du CYP3A4 ayant un indice thérapeutique étroit et le potentiel de provoquer des effets indésirables sévères (y compris des concentrations plasmatiques élevées qui pourraient provoquer un allongement de l'intervalle QTc et de torsades de pointes) est contre-indiquée. Voir aussi «Contre-indications».

La co-administration de Reyataz/ritonavir avec d'autres médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4 pourrait élever les concentrations plasmatiques de l'autre produit et renforcer ou prolonger ses effets thérapeutiques ou indésirables.

Inducteurs du CYP3A4:  La co-administration de Reyataz/ritonavir avec un inducteur du CYP3A4 pourrait réduire les concentrations plasmatiques de l'atazanavir et diminuer l'effet thérapeutique du produit, ce qui pourrait accélerer le développement de résistance ou mener à l'échec du traitement. Ce sont particulièrement la carbamazépine, le phénytoïne, le phénobarbital, (voir aussi «Interactions entre Reyataz/ritonavir et d'autres médicaments, paragraphe: Médicaments avec effet sur le SNC»), la primidone et le topiramate qui comptent parmi ces médicaments. On n'a pas effectué d'études pharmacocinétiques ou cliniques avec ces inducteurs du CYP3A4. La co-administration avec ces substances n'est pas recommandée.

Inhibiteurs du CYP3A4:  La co-administration de Reyataz avec des inhibiteurs du CYP3A4 pourrait élever les concentrations plasmatiques de l'atazanavir.

Pour de plus amples informations sur les médicaments métabolisés par le CYP3A4: voir ci-dessous: «Interactions entre Reyataz/ritonavir et d'autres médicaments».

Interactions entre Reyataz/ritonavir et d'autres médicaments

Les interactions entre l'atazanavir/ritonavir et les agents antirétroviraux et d'autres médicaments sont mentionnées ci-dessous. Si disponibles, les paramètres pharmacocinétiques, c.-à-d. l'ASC (aire sous la courbe), la C_max et la C_min sont listées («↑» = élévation; «↓» = diminution; «↔» = aucune altération) et les intervalles de confiance (IC) à 90% sont présentés entre parenthèses. Sauf indication contraire, les études mentionnées ont été conduites chez des adultes sains. A noter que de nombreuses études ont été faites en utilisant «unboosted» atazanavir (atazanavir sans le ritonavir) qui n'est pas le schéma approuvé pour l'atazanavir. Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été conduite chez la population pédiatrique.

Anti-infectieux

Médicaments antirétroviraux: Inhibiteurs de la protéase

Ritonavir

* Dans une analyse combinée, l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg (n = 33) a été comparé à l'atazanavir 400 mg sans le ritonavir (n = 28). Le mécanisme d'interaction entre l'atazanavir et le ritonavir consiste en une inhibition du CYP3A4.

Co-administration avec le ritonavir:  Le ritonavir 100 mg une fois par jour agit en potentialisant la pharmacocinétique («boost») de l'atazanavir.

Indinavir

L'indinavir est associé à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) due à l'inhibition de l'UGT. La co-administration de Reyataz et de l'indinavir n'a pas été étudiée.

Co-administration avec l'indinavir:  non recommandée.

Saquinavir (gélules en gélatine molle)

En co-administration avec Reyataz, l'exposition du saquinavir est élevée. On n'a pas établi des recommandations posologiques pour une telle association médicamenteuse en ce qui concerne l'efficacité et l'innocuité.

Co-administration avec le saquinavir:  non recommandée.

Autres inhibiteurs de la protéase

La co-administration de Reyataz/ritonavir avec d'autres inhibiteurs de la protéase n'a pas été étudiée, mais elle serait susceptible  d'induire une élévation de l'exposition des autres inhibiteurs de la protéase.

Co-administration avec d'autres inhibiteurs de la protéase:  non recommandée.

Médicaments antirétroviraux: Inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTIs)

Stavudine, lamivudine et zidovudine

Des études d'interaction avec la stavudine, la lamivudine et la zidovudine ont été effectuées avec Reyataz sans le ritonavir. Sur la base des données issues de ces études et considérant qu'un effet significatif du ritonavir sur la pharmacocinétique des INTI n'est pas  attendu, l'administration simultanée de Reyataz et du ritonavir n'est pas supposée altérer significativement la pharmacocinétique de ces médicaments lorsqu'ils sont co-administrés.

Abacavir

Parce que Reyataz n'induit pas la glucuronidation, on ne s'attend pas à une altération des taux plasmatiques de l'abacavir.

Didanosine (gélules)

Aucun effet significatif sur les concentrations d'atazanavir n'a été observé lors de la co-administration avec les gélules didanosine, mais l'administration avec de la nourriture a diminué les concentrations de la didanosine.

Co-administration avec les gélules didanosine (Videx EC):  Il est recommandé de prendre les gélules didanosine à jeun et de  prendre Reyataz/ritonavir avec un repas.

Fumarate de ténofovir disoproxil

* Dans une analyse combinée de différentes études cliniques, l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg en co-administration avec le fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg (n = 39) a été comparé avec l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg (n = 33).

* Dans une étude clinique portée sur des sujets sains, le fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg en co-administration avec l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg (n = 12) a été comparé avec le fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg en monothérapie (n = 14).

Des concentrations supérieures du ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables associés au ténofovir (y compris des troubles de la fonction rénale).

Le mécanisme d'interaction entre l'atazanavir et le ténofovir n'est pas connu.

Co-administration avec le fumarate de ténofovir disoproxil:  Il est recommandé de co-administrer Reyataz 300 mg/ritonavir 100 mg avec le ténofovir 300 mg (tous les médicaments en une prise unique et avec de la nourriture). Les patients seront étroitement surveillés pour des effets indésirables associés au ténofovir, y compris des troubles de la fonction rénale.

Médicaments antirétroviraux: Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs)

Efavirenz

* Comparé à l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg (une prise par jour, le soir, sans l'éfavirenz). Cette diminution de la C_min de l'atazanavir peut diminuer l'efficacité de celui-ci. Le mécanisme d'interaction entre l'éfavirenz et l'atazanavir consiste en une induction du CYP3A4.

** sur la base d'une comparaison historique

Co-administration avec l'éfavirenz:  non recommandée.

Névirapine

* Comparé à l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg, sans la névirapine. Cette diminution de la C_min de l'atazanavir pourrait diminuer l'efficacité de celui-ci. Le mécanisme d'interaction entre la névirapine et l'atazanavir consiste en une induction du CYP3A4.

Co-administration avec la névirapine:  non recommandée.

Antibiotiques

Clarithromycine