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Erivedge(vismodegib 中文药名：维莫德吉胶囊)Capsules

2015-04-11 10:29:06 来源: 作者: 【大中小】浏览:622次评论:0条

Erivedge^®

Roche Pharma (Schweiz) AG

OEMéd

Composition

Principe actif: Vismodegibum.

Excipients: Excipiens pro capsula. Les capsules contiennent du lactose.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Gélule en gélatine d'Erivedge contenant 150 mg de vismodégib avec un corps opaque de couleur chair (inscription «150 mg») et un capuchon opaque gris (inscription «VISMO»).

Indications/Possibilités d’emploi

Erivedge est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome basocellulaire avancé pour lequel la chirurgie ou la radiothérapie ne sont pas envisageables.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie habituelle

Erivedge 150 mg (1 capsule) se prend une fois par jour pendant ou en-dehors d'un repas.

Le traitement par Erivedge doit être poursuivi jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie de base ou la survenue d'une toxicité intolérable.

Les capsules ne doivent en aucun cas être ouvertes ou partagées. En cas de contact avec le contenu d'une capsule (par ex. en cas de capsule endommagée), il faut se laver les mains pour éviter de contaminer l'environnement.

En cas d'oubli d'une dose d'Erivedge, on demandera aux patients de ne pas prendre la dose omise à un autre moment, mais de poursuivre simplement le traitement en prenant la dose suivante à l'heure prévue.

Instructions spéciales pour la posologie

Patients âgés

Aucun ajustement de la posologie n'est requis chez les patients âgés de ≥65 ans.

Pédiatrie

L'efficacité et la sécurité n'ont pas fait l'objet d'études chez les enfants et les adolescents (<18 ans).

Insuffisance rénale

L'efficacité et la sécurité n'ont pas fait l'objet d'études chez les patients avec insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

L'efficacité et la sécurité n'ont pas fait l'objet d'études chez les patients avec insuffisance hépatique.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Grossesse et allaitement.

Erivedge est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer qui ne respectent pas le programme de prévention de la grossesse d'Erivedge.

Mises en garde et précautions

Programme de prévention de la grossesse

Les professionnels de la santé sont tenus de former les patients afin qu'ils comprennent et reconnaissent les obligations du programme de prévention de la grossesse d'Erivedge.

Ce médicament est TÉRATOGÈNE.

Décès embryo-fœtaux ou lésions congénitales graves

En cas de prise par des femmes enceintes, Erivedge peut entraîner une létalité embryo-fœtale et peut être à l'origine de lésions congénitales graves. Les inhibiteurs de la voie Hedgehog, tels que le vismodégib, ont été associés dans plusieurs espèces animales à une action embryotoxique et/ou tératogène et peuvent induire chez l'embryon ou le fœtus en phase de développement des lésions sévères de la ligne médiane, des adactylies (doigts ou orteils) ou d'autres malformations irréversibles. Erivedge ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins qu'il ne s'agisse d'une situation grave, potentiellement fatale, dans laquelle le bénéfice potentiel pour la patiente dépasse le risque pour le fœtus.

Femmes

Erivedge ne doit pas être donné à des femmes enceintes, en raison du risque de létalité embryo-fœtale et de lésions congénitales graves, à moins qu'il ne s'agisse d'une situation grave, potentiellement fatale, dans laquelle le bénéfice potentiel pour la patiente dépasse le risque pour le fœtus.

Femmes en âge de procréer

Erivedge est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies.

Les femmes en âge de procréer doivent s'engager à appliquer deux méthodes contraceptives fiables (dont une méthode de barrière fiable avec spermicide, si disponible) pendant le traitement et jusqu'à 24 mois après la fin de celui-ci. Même en cas d'aménorrhée, la patiente doit se conformer à toutes les mesures de prévention de la grossesse. Les patientes doivent recevoir un conseil personnalisé en matière de méthodes contraceptives. Les méthodes contraceptives primaires fiables (pour autant qu'elles soient médicalement appropriées) sont les suivantes: contraceptifs hormonaux combinés, implants hormonaux sous-cutanés, patches hormonaux, contraceptifs hormonaux (systèmes intra-utérins libérant du lévonorgestrel, dépôt d'acétate de médroxyprogestérone), stérilisation tubaire, vasectomie et pessaires intra-utérins (IUD). Les méthodes de contraception secondaires fiables (méthodes de barrière) sont les suivantes: tous les préservatifs masculins (avec spermicide, si disponible) ou diaphragmes (avec spermicide, si disponible).

En outre, les femmes en âge de procréer doivent s'engager à ne pas allaiter pendant le traitement et jusqu'à 24 mois après la fin de celui-ci.

Un test de grossesse avec une sensibilité minimale de 25 mUl d'HCG/ml d'urine est à effectuer et à documenter dans une installation médicale ou un laboratoire dans les sept jours précédant l'instauration d'Erivedge, puis une fois par mois au cours du traitement, même si la patiente a développé une aménorrhée.

Si une grossesse survient au cours du traitement ou dans les 24 mois qui suivent la dernière dose du médicament, s'il y a un retard de menstruation, si la patiente n'utilise plus de méthodes contraceptives (exception: abstinence complète) ou en cas de changement de méthode contraceptive, la patiente doit immédiatement en informer le médecin pour que celui-ci puisse procéder aux investigations nécessaires et demander conseil.

Hommes

Les hommes doivent utiliser des préservatifs avec spermicide (si disponible) pour les relations sexuelles avec des femmes pendant et jusqu'à deux mois après la fin du traitement d'Erivedge et ceci même après vasectomie, et ne doivent pas faire de don de sperme, afin de prévenir une exposition de l'embryon ou du fœtus à naître au vismodégib. En outre, les hommes doivent informer leur médecin traitant si leur partenaire tombe enceinte pendant le traitement par Erivedge ou dans les 2 mois qui suivent la dernière dose.

Matériel éducationnel

Afin d'aider le médecin prescripteur et le patient à éviter toute exposition fœtale au vismodégib, le titulaire de l'autorisation fournit un matériel d'information afin de renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité et à l'embryotoxicité du vismodégib, à prodiguer des conseils sur la contraception avant le début du traitement et à fournir des explications sur la nécessité de réaliser des tests de grossesse:

Brochure d'information des patients «Programme de prévention de la grossesse d'Erivedge: brochure d'information destinée aux patients prenant Erivedge».
Carte d'information destinée aux patients.
Brochure destinée aux médecins «Programme de prévention de la grossesse d'Erivedge: brochure d'information destinée aux médecins prescrivant Erivedge».
Carte d'information destinée aux médecins et au personnel médical.
Formulaire prouvant que l'information a été transmise avec la déclaration de consentement du patient.

Tous les patients, hommes et femmes, doivent être exhaustivement informés par le médecin du risque tératogène et des mesures contraceptives obligatoires telles qu'elles sont décrites dans le programme de prévention de la grossesse. Le médecin doit s'assurer que:

Le patient confirme qu'il satisfait aux conditions susmentionnées par sa déclaration de consentement dans le formulaire prouvant que l'information a été transmise.
Les patientes sont aptes et prêtes à respecter les mesures de contraception efficaces pendant le traitement et jusqu'à 24 mois après la prise de la dernière dose.
Des tests de grossesse avec un résultat négatif ont été réalisés et documentés en conséquence dans les 7 jours précédant le traitement, puis tous les mois pendant le traitement.
Les hommes sont aptes et prêts à utiliser des préservatifs avec un spermicide (si disponible) lors des rapports sexuels avec des femmes pendant le traitement et jusqu'à 2 mois après la prise de la dernière dose.

Restrictions de prescription et de délivrance

La prescription d'Erivedge doit être limitée à une durée de traitement de 28 jours pour les femmes en âge de procréer. La poursuite du traitement nécessite une nouvelle prescription. La prescription et la délivrance initiale d'Erivedge doit avoir lieu dans les 7 jours suivant un test de grossesse négatif.

Fertilité

Erivedge peut compromettre la fertilité. On ne sait pas si cette altération est réversible. Avant le début du traitement, il convient d'évoquer des mesures visant à préserver la fertilité avec les femmes en âge de procréer.

Effets sur le développement postpartal

Des effets indésirables irréversibles sur les dents en croissance et sur la fermeture des cartilages de croissance épiphysaires ont été observés chez des rats sous vismodégib.

Femmes allaitantes

On ne sait pas dans quelle mesure le vismodégib est excrété dans le lait maternel. En raison du risque d'anomalies graves du développement, Erivedge est contre-indiqué chez les mères qui allaitent. Les patientes ne sont pas autorisées à allaiter durant les 24 mois qui suivent la dernière dose d'Erivedge.

Dons du sang

Les patients ne sont pas autorisés à donner du sang, ni des éléments sanguins, pendant et jusqu'à 24 mois après l'arrêt du traitement de vismodégib.

Interactions

Effet d'autres médicaments sur le vismodégib

Le vismodégib est un substrat in vitro du CYP2C9 et CYP3A4. Dans la mesure où il n'est que peu métabolisé, l'administration concomitante d'inducteurs ou d'inhibiteurs du CYP2C9 et du CYP3A4 ne pose pas problème.

Médicaments inhibant les systèmes de transport des médicaments

Des études in vitro montrent que le vismodégib est un substrat de la glycoprotéine P (Pgp), transporteur d'efflux. En cas d'administration concomitante du vismodégib et de médicaments qui inhibent la Pgp (p.ex. clarithromycine, érythromycine, azithromycine), l'exposition systémique au vismodégib et la fréquence des effets indésirables causés par le vismodégib peuvent s'en trouver accrues.

Médicaments qui ont une influence sur le pH gastrique

Les substances qui modifient le pH gastrique (p.ex. les inhibiteurs de la pompe à protons, les antagonistes des récepteurs H₂ et les antiacides) peuvent amoindrir la solubilité du vismodégib. Lors d'une administration concomitante avec un inhibiteur de la pompe à protons, un antagoniste des récepteurs H₂ ou un antiacide, l'exposition systémique au vismodégib peut être réduite. Les répercussions sur l'efficacité du vismodégib ne sont pas examinées.

Effet du vismodégib sur d'autres médicaments

Des études in vitro montrent que le vismodégib est un inhibiteur du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19 et de l'enzyme de transport BCRP (protéine de résistance du cancer du sein). Le vismodégib n'est pas un inducteur du CYP1A2, du CYP2B6 ou du CYP3A4/5 dans les hépatocytes humains.

In vivo, on n'a pas trouvé d'interactions avec la rosiglitazone (un substrat du CYP2C8), ni avec les contraceptifs oraux (éthinylestradiol et noréthistérone).

In vitro, le vismodégib est un inhibiteur de l'OATP1B1. Il ne peut pas être exclu que le vismodégib puisse augmenter l'exposition aux substrats de l'OATP1B1, tels que le bosentan, le glibenclamide, le répaglinide, le valsartan et les statines. Une prudence particulière est de rigueur lors de l'administration du vismodégib en association avec une statine.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Erivedge est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir «Contre-indications»). Le vismodégib peut entraîner la mort de l'embryon/du fœtus ou des malformations congénitales lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser deux méthodes contraceptives fiables pendant le traitement et jusqu'à 24 mois après la fin de celui-ci.

On ne dispose pas d'études adéquates et bien contrôlées sur l'utilisation d'Erivedge chez les femmes enceintes. Le vismodégib a eu des propriétés embryotoxiques et tératogènes au cours de l'expérimentation animale. Compte tenu du rôle clé de la voie de signalisation Hedgehog pour l'embryogenèse et des effets connus du vismodégib sur le développement pré- et postnatal (voir «Données préclinique»), les patientes en âge de procréer doivent être informées qu'elle ne doivent pas tomber enceintes pendant le traitement et jusqu'à 24 mois après l'arrêt du traitement par Erivedge. Les femmes en âge de procréer doivent appliquer deux méthodes contraceptives fiables (dont une méthode à barrière de spermicide, si disponible) pendant le traitement et jusqu'à 24 mois après la fin de celui-ci (voir «Mises en garde et précautions»). Les méthodes contraceptives primaires acceptables (pour autant qu'elles soient appropriées d'un point de vue médical) sont les suivantes: contraceptifs hormonaux combinés, implants hormonaux sous-cutanés, patches hormonaux, contraceptifs hormonaux (systèmes intra-utérins libérant du lévonorgestrel, dépôt d'acétate de médroxyprogestérone), stérilisation tubaire, vasectomie et pessaires intra-utérins (IUD). Les méthodes de contraception secondaires fiables (méthodes de barrière) sont les suivantes: tous les préservatifs masculins (avec spermicide, si disponible) ou diaphragmes (avec spermicide, si disponible). Si la patiente tombe enceinte, présente un retard de menstruation ou suspecte pour d'autres raisons l'éventualité d'une grossesse, elle doit en aviser son médecin traitant et arrêter immédiatement le traitement par Erivedge.

Allaitement

On ne sait pas si le vismodégib passe dans le lait maternel. En raison du risque de développement d'anomalies graves du développement chez le nourrisson allaité et l'enfant en bas âge, Erivedge est contre-indiqué chez des mères qui allaitent. Les patientes ne sont pas autorisées à allaiter durant les 24 mois qui suivent la dernière dose d'Erivedge (voir «Contre-indications»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été réalisée sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines. En raison des effets indésirables possibles, tels que nausées et vomissements, la prudence est néanmoins de mise lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

La sécurité d'Erivedge a été testée dans le cadre d'essais cliniques chez >450 patients et volontaires en bonne santé. Les données mentionnées ci-dessous proviennent de 138 patients atteints d'un carcinome basocellulaire avancé et traités dans 4 études de phase I et II ouvertes, à un seul groupe par au moins une dose unique de vismodégib de ≥150 mg en monothérapie. Durant les études cliniques, des doses de >150 mg n'ont pas entraîné des taux plasmatiques plus élevées; des patients sous doses supérieures à 150 mg ont été inclus dans l'analyse.

Les effets indésirables rapportés durant les essais cliniques sont classés par systèmes d'organes et par fréquences et répartis dans les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent: diminution de l'appétit 30% (grade 3: 2%).

Fréquent: déshydratation.

Troubles du système nerveux

Très fréquent: dysgueusie 55%, agueusie 15%.

Fréquent: hypogueusie.

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquent: nausées 30% (grade 3: <1%), diarrhées 29% (grade 3: <1%), constipation 21%, vomissements 14%.

Fréquent: douleurs abdominales.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Très fréquent: alopécie 64%.

Troubles musculosquelettiques

Très fréquent: crampes musculaires 72% (grade 3: 4%).

Fréquent: douleurs musculosquelettiques.

Troubles des organes de reproduction et des seins

Très fréquent: aménorrhée 30% (dix des 138 patients atteints d'un carcinome basocellulaire avancé étaient des femmes en âge de procréer. 3 de ces patientes (30%) ont développé une aménorrhée sous traitement).

Troubles généraux

Très fréquent: fatigue 40% (grade 3: 5%, grade 4: <4%).

Investigations

Très fréquent: perte de poids 45% (grade 3: 7%).

Fréquent: modifications des valeurs de laboratoire (grade 3): diminution du sodium sérique, diminution du potassium sérique et augmentation de l'acide urique sérique, augmentation du taux d'enzymes hépatiques*.

* L'augmentation du taux d'enzymes hépatiques comprend les «termes préférentiels» suivants pour les effets indésirables rapportés: augmentation des taux d'enzymes hépatiques, augmentation de l'aspartate aminotransférase, paramètres de la fonction hépatique anormaux, augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang, augmentation de la gamma-glutamyltransférase et augmentation de la bilirubine dans le sang.

Surdosage

En cas de surdosage, il faut avoir recours aux mesures habituelles.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01XX43

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

Le vismodegib est un inhibiteur de la voie de signalisation Sonic Hedgehog (Shh). La liaison du Shh au Patched entraîne une activation de Smoothened et l'émission d'un signal intracellulaire. Ce signal est inhibé par le vismodegib.

Etude QT

Des doses thérapeutiques de vismodegib n'ont eu aucun effet sur l'intervalle QTc. Au cours d'une étude portant sur QTc, à groupes parallèles, randomisée en double aveugle et contrôlée par placebo et par témoin positif, des volontaires en bonne santé ont reçu soit du vismodegib à raison de 150 mg toutes les 24 heures pendant 7 jours, soit une dose orale unique de moxifloxacine ainsi que les placebos correspondants. Par ailleurs, le vismodegib n'avait aucun effet pertinent sur d'autres paramètres ECG (fréquence cardiaque, intervalle PR, durée de QRS, morphologie des ondes T ou des ondes U).

Efficacité clinique

Une étude pivot internationale multicentrique, à un bras, en ouvert et à deux cohortes a été menée auprès de 104 patients avec carcinome basocellulaire (BCC), y compris des patients avec BCC métastatique (n = 33) et BCC localement avancé (n = 71). Un BCC métastatique (mBCC) était défini comme un BCC disséminé au-delà de la peau à d'autres parties du corps, y compris des ganglions lymphatiques, les poumons, les os et/ou des organes internes. Les patients avec BCC localement avancé (locally advanced BCC = laBCC) présentaient des lésions cutanées pour lesquelles un traitement chirurgical ne pouvait pas être envisagé (inopérable ou opérable, mais seulement au prix de difformités sévères) et chez qui une irradiation avait échoué ou était contre-indiquée. Le diagnostic de BCC avait été histologiquement confirmé avant l'inclusion dans l'étude. Les patients avec syndrome de Gorlin présentant au moins un BCC avancé et qui remplissaient les critères d'inclusion pouvaient participer à l'étude. Les patients ont été traités par des doses orales de 150 mg de vismodegib une fois par jour.

L'âge médian de l'ensemble des patients était de 62 ans; 45% des patients étaient âgés de plus de 65 ans. La majorité des patients étaient de sexe masculin (61%) et d'origine caucasienne (100%). Une maladie métastatique (mBCC) était présente chez 32% des patients; 68% des patients présentaient un BCC localement avancé (laBCC). Dans la cohorte avec maladie métastatique, presque tous les patients (97%) avaient déjà été traités, y compris par la chirurgie (97%), la radiothérapie (58%) et des traitements systémiques (30%). Dans la cohorte avec maladie localement avancée, presque tous les patients (94%) avaient déjà été traités, y compris par la chirurgie (89%), la radiothérapie (27%) et des traitements systémiques (11%). La durée médiane de suivi de l'ensemble des patients était de 9,84 mois (entre 0,7 à 18,7).

Le critère de jugement principal était le taux de réponses objectives d'après l'évaluation d'une instance indépendante de contrôle (Independent Review Facility = IRF). Une réponse objective était définie comme une réponse complète ou partielle à deux moments successifs de l'évaluation séparés par un intervalle d'au moins quatre semaines.

Un patient avait répondu au traitement (appelé alors «responder») lorsqu'au moins un des critères suivants était rempli et que le patient n'avait pas présenté de progression:

diminution ≥30% de la taille des lésions cibles [somme des plus grands diamètres (SGD)] après le début du traitement, objectivée par l'imagerie;
diminution ≥30% de la SGD des dimensions visibles de l'extérieur des lésions cibles après le début du traitement;
guérison complète des ulcérations dans toutes les lésions cibles.

Le taux de réponse pour les mBCC était de 30,3% (10/33) et la durée médiane de réponse était de 7,6 mois (IC 95%: 5,62, non évaluable). La plupart des responders avaient répondu jusqu'à la semaine 8. La PFS médiane était de 9,5 mois (IC 95%: 7,36, non évaluable). La durée médiane de survie globale (OS) n'avait pas encore été atteinte (IC 95%: 13,86, non évaluable).

Le taux de réponse pour les laBCC était de 42,9% (27/63) et la durée médiane de réponse était de 7,6 mois (IC 95%: 5,65, 9,66). La plupart des responders avaient répondu jusqu'à la semaine 8. 54% des patients présentaient une réponse histo-pathologique sans indice de BCC après 24 semaines. La PFS médiane était de 9,5 mois (IC 95%: 7,39, 11,93) selon l'évaluation de l'IRF. La durée médiane d'OS n'avait pas encore été atteinte (IC 95%: 17,61, non évaluable).

Pharmacocinétique

Absorption

La biodisponibilité absolue d'une dose unique de vismodégib est de 31,8%. La biodisponibilité n'est pas influencée par la prise de nourriture. La pharmacocinétique n'est pas dose-proportionnelle.

Distribution

Le volume de distribution se situe entre 16,4 et 26,6 l. La liaison aux protéines plasmatiques (albumine sérique humaine, glycoprotéine alpha-1 acide) est élevée (99%).

Métabolisme

Le vismodégib est métabolisé lentement. Le vismodégib est le principal composant dans le plasma (98%). Les voies métaboliques du vismodégib chez l'homme incluent entre autres l'oxydation, la glucuronidation et la scission du cycle pyridine. Les CYP2C9 et CYP3A4/5 interviennent dans la formation des deux métabolites oxydatifs les plus fréquemment présents dans les fèces.

Elimination

De nombreuses voies de signalisation participent à l'élimination du vismodégib. Celui-ci est principalement éliminé sous forme inchangée. La demi-vie d'élimination terminale est de 12 jours.

82% de la dose administrée sont retrouvés dans les selles et 4,4% dans les urines.

Cinétique pour certains groupes de patients

Patients âgés

On ne dispose que de données limitées pour les patients âgés. Les analyses de pharmacocinétique spécifiques à la population suggèrent que l'âge n'exerce aucune influence cliniquement significative sur les concentrations à l'état stationnaire du vismodégib.

Enfants et adolescents

On ne dispose pas de données pour les patients pédiatriques.

Insuffisance rénale et hépatique

Les données concernant les patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique sont insuffisantes. Les analyses de la pharmacocinétique spécifiques à cette population réalisées sur les données combinées provenant de cinq études cliniques indiquent que ni la fonction rénale (clairance de la créatinine) ni la fonction hépatique (ALAT, ASAT, protéines totales ou bilirubine totale) n'influence la pharmacocinétique du vismodégib.

Données précliniques

Carcinogénicité

Aucune étude ciblée n'a été effectuée sur la carcinogénicité du vismodégib. Chez des rats recevant du vismodégib, on a cependant observé des pilomatrixomes (tumeurs sous-cutanées bénignes). On n'a pas rapporté de pilomatrixomes lors des études cliniques sur le vismodégib; la signification de cette observation pour les patients n'est donc pas très claire.

Mutagénicité

Le vismodégib ne s'est pas avéré génotoxique dans une série d'essais in vitro (test d'Ames pour la recherche de mutations chez Salmonella et Escherichia coli et assays d'aberrations chromosomiques sur des lymphocytes de sang périphérique humain) en présence ou en absence de systèmes d'activation métabolique.

Le vismodégib n'était pas génotoxique dans un assay sur micronoyaux in vivo.

Fertilité

Aucune étude ciblée n'a été conduite pour évaluer les effets potentiels du vismodégib sur la fertilité. L'expérimentation animale chez le rat et le chien suggère cependant que la fertilité féminine et masculine pourrait être influencée par un traitement de vismodégib.

Chez des chiens relativement jeunes exposés durant 4 semaines à ≥50 mg/kg/jour (autrement dit une exposition 2,2 fois plus élevée que l'exposition AUC_0-24h à l'état stationnaire sous les doses recommandées chez l'homme), on a observé un nombre plus élevé de cellules germinales et d'hypospermies dégénérées qui n'étaient pas entièrement normalisées à l'issue d'une phase de récupération de quatre semaines. Des doses semblables administrées dans le cadre d'études de toxicité de 13 et 26 semaines respectivement à des chiens sexuellement matures n'ont rien montré de tel.

Chez certains rats mâles traités durant 26 semaines avec ≥15 mg/kg/jour (soit 34% de l'exposition AUC_0-24h à l'état stationnaire sous la dose recommandée chez l'homme), on a rapporté une diminution relative (en pourcentage) des spermatozoïdes mobiles qui n'était pas réversible à l'issue d'une phase de récupération de huit semaines. On n'a observé ni des modifications microscopiques dans les testicules ou les épididymes, ni des modifications de la numération, du degré de maturation ou de la morphologie des spermatozoïdes.

Chez des rates traitées durant 26 semaines avec 100 mg/kg/jour (autrement dit 1,1 fois l'exposition AUC_0-24h à l'état stationnaire sous la dose recommandée chez l'homme), on a observé une diminution du nombre de corps jaunes, qui n'était pas réversible à l'issue de la phase de récupération de huit semaines.

Tératogénicité

Dans une étude sur le développement embryo-fœtal, dans laquelle des rates portantes ont reçu quotidiennement du vismodégib durant l'organogenèse, le vismodégib a passé la barrière placentaire et s'est avéré fortement toxique pour l'embryon. Chez les fœtus de femelles portantes traitées par 10 mg/kg/jour (correspondant à 20% de l'exposition AUC_0-24h estimée à l'état spermicid

stationnaire sous la dose recommandée chez l'homme), on a observé des malformations, en particulier des anomalies crânio-faciales, un périnée ouvert et des orteils manquants ou fusionnés. L'incidence des troubles ou des variations du développement fœtal et des ossifications incomplètes ou des non-ossifications des éléments sternaux, des corps des vertèbres cervicales ou des phalanges proximales et des griffes était également augmentée sous des doses de 10 mg/kg/jour. Le vismodégib était létal pour l'embryon à des doses de ≥60 mg/kg/jour (autrement dit 2,8 fois l'exposition AUC_0-24h à l'état stationnaire sous la dose recommandée chez l'homme).

Autres

Les données des études de toxicité avec le vismodégib indiquent l'existence d'un risque d'effets indésirables pendant le développement postnatal. L'administration du vismodégib à des rats a induit des anomalies irréversibles des dents en croissance (dégénérescence/nécrose d'odontoblastes, formation de kystes remplis de liquides dans la pulpe dentaire, ossification du canal de la racine et hémorragies) et une fermeture des cartilages de croissance épiphysaires.

Dans les études de toxicité avec le vismodégib chez des rats, on a observé un nombre élevée d'altérations neurologiques, se manifestant par des secousses ou un tremor des membres ou du corps entier. Ces signes disparaissaient entièrement après l'arrêt du traitement et n'étaient pas accompagnés de lésions microscopiques. On n'a pas pu vérifier s'il s'agissait d'effets centraux ou périphériques; dans une étude autoradiographique sur le corps entier de rats, la pénétration du vismodégib dans le tissu du système nerveux central était néanmoins faible. On n'a pas trouvé de signes cliniques semblables chez le chien.

Par ailleurs, les études de toxicité sur le vismodegib ont mis en évidence une diminution du nombre de papilles gustatives chez le rat ainsi qu'une alopécie chez le rat et chez le chien, ces deux modifications étant partiellement réversibles après l'arrêt de l'administration du médicament.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Elimination

Après la fin du traitement ou après le dépassement de la date de péremption, les médicaments non utilisés doivent être retournés au site de remise dans leur emballage (médecin ou pharmacien), pour être éliminés de manière appropriée.