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IXEMPRA Trockensub 45mg

2014-10-06 18:10:16 来源: 作者: 【大中小】浏览:530次评论:0条

Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz®

Ixempra^®

Recordati AG

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ixabepilon.

Hilfsstoffe

Durchstechflasche mit Lösungsmittel: Gereinigtes Polyoxyl-Rizinusöl (Cremophor^® EL) 52,8% (m/V), Ethanol, wasserfrei 39,8% (m/V).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

2 mg/ml, Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung eines Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung.

Ixempra 15 mg Infusionspräparat

Lyophilisat: 15 mg Ixabepilon (Füllmenge 16 mg).

Lösungsmittel: 8 ml (Füllmenge 8,8 ml), wasserfreier Ethanol 3,18 g/8 ml.

Ixempra 45 mg Infusionspräparat

Lyophilisat: 45 mg Ixabepilon (Füllmenge 47 mg).

Lösungsmittel: 23,5 ml (Füllmenge 25 ml), wasserfreier Ethanol 9,35 g/23,5 ml

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs in Kombination mit Capecitabine nach Nichtansprechen oder Progression auf eine Therapie mit Taxanen und wenn eine weitere Anthrazyklintherapie nicht angezeigt ist.

Monotherapie bei Patientinnen, die auf eine vorausgegangene Therapie mit Taxanen, Capecitabine und Anthrazyklinen nicht angesprochen haben oder progredient sind und wenn eine weitere Anthrazyklintherapie nicht angezeigt ist.

Dosierung/Anwendung

Ixempra soll nur durch medizinisches Fachpersonal mit Erfahrung in zytostatischer Chemotherapie angewendet werden. Zudem muss eine entsprechende Ausrüstung zur Behandlung möglicher Komplikationen vorhanden sein.

Anweisungen zur Herstellung der Infusionslösung vor der Verabreichung sind im Abschnitt «Sonstige Hinweise» aufgeführt.

Prämedikation

Um der Gefahr von Überempfindlichkeitsreaktionen weitestgehend vorzubeugen, ist bei allen Patientinnen vor der Infusion von Ixempra eine angemessene Vorbehandlung mit den beiden folgenden Regimen erforderlich:

−ein H₁-Antagonist (z.B. Chlorpheniramin 10 mg intravenös bzw. Dexchlorpheniramin 2 mg oral oder ein äquivalentes Arzneimittel) und

−ein H₂-Antagonist (z.B. Ranitidin 150–300 mg oral bzw. 50 mg intravenös oder ein äquivalentes Arzneimittel).

Eine zusätzliche Prämedikation mit Kortikosteroiden (z.B. Dexamethason 20 mg intravenös 30 Minuten vor der Ixempra-Infusion oder oral 1 Stunde vor der Infusion) ist nur bei Patientinnen erforderlich, bei denen in der Vergangenheit bereits eine Überempfindlichkeitsreaktion auf Ixempra aufgetreten ist (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Empfohlene Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Dosis Ixempra beträgt 40 mg/m² intravenös über einen Verabreichungszeitraum von 3 Stunden in jeweils dreiwöchigen Intervallen, in Kombination mit Capecitabine 1000 mg/m² zweimal täglich oral (innerhalb von 30 min nach einer Mahlzeit) über zwei Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Einnahmepause. Zur Berechnung der Capecitabinedosis auf der Basis der Körperoberfläche konsultieren Sie bitte die Capecitabine-Fachinformation.

Bei Monotherapie liegt die empfohlene Ixabepilon-Dosis bei 40 mg/m² intravenös über einen Verabreichungszeitraum von 3 Stunden in jeweils dreiwöchigen Intervallen.

Bei Patientinnen mit einer Körperoberfläche über 2,2 m² wird bei der Berechnung der Ixabepilon-Dosen eine Oberfläche von 2,2 m² zugrunde gelegt.

Dosierungsanpassung unter der Behandlung

Die Patientinnen müssen regelmässig klinisch und anhand von Laboruntersuchungen (einschliesslich Blutbild und Leberfunktionstests) auf Anzeichen von Toxizität untersucht werden. Liegen deutliche Anzeichen von Toxizität vor, ist ein Therapieaufschub bis zum Eintreten einer Besserung bzw. bis zum Abklingen der Toxizität erforderlich. Dosisanpassungen zu Beginn der Therapie oder eines neuen Zyklus müssen auf der Grundlage der nichthämatologischen Toxizität oder des Differenzialblutbildes erfolgen (siehe Tabelle 1). Die Patientinnen dürfen so lange keinem neuen Behandlungszyklus unterzogen werden, bis die Neutrophilenzahl mindestens 1500 Zellen/mm³ und die Thrombozytenzahl mindestens 100'000 Zellen/mm³ beträgt (siehe Abschnitt «Kontraindikationen») und die Anzeichen nichthämatologischer Toxizität sich gebessert haben. Treten Toxizitätserscheinungen auch nach der Reduktion der Anfangsdosis auf, wird eine Senkung der Dosis um weitere 20% empfohlen.

Tabelle 1: Dosisanpassungen bei Toxizität

Empfohlene Dosisänderung

Nichthämatologisch:

Neuropathie vom Grad 2

(mässig) Dauer ≥7 Tage

Dosisreduktion um 20%

Neuropathie vom Grad 3

(schwer) Dauer <7 Tage

Dosisreduktion um 20%

Neuropathie vom Grad 3

(schwer) Dauer ≥7 Tage

oder funktionseinschränkende Neuropathie

Behandlungsabbruch

Alle Nicht-Neuropathie-

Toxizitäten vom Grad 3

(schwer) oder vorübergehende Arthralgie/Myalgie

und Fatigue

Dosisreduktion um 20%

Alle Toxizitäten vom

Grad 4 (funktionseinschränkend)

Behandlungsabbruch

Hämatologisch:

Neutrophile <500 Zellen/mm³

Dauer ≥7 Tage

Dosisreduktion um 20%

Neutropenisches Fieber

Dosisreduktion um 20%

Thrombozyten <25'000/mm³

oder Thrombozyten

<50'000/mm³ mit Blutungen

Dosisreduktion um 20%

Begleitmedikation

Bei Patientinnen, die gleichzeitig mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Amprenavir, Indinavir, Nelfinavir oder Delavirdin) behandelt werden, beträgt die Anfangsdosis von Ixabepilon 20 mg/m² (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Leberinsuffizienz

Bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz (erhöhte Transaminasen, erhöhtes Bilirubin) besteht ein erhöhtes Toxizitätsrisiko. Die Dosisanpassungen für den ersten Behandlungszyklus richten sich nach dem Schweregrad der Leberinsuffizienz.

Ixempra in Kombination mit Capecitabine ist bei Patientinnen mit ASAT oder ALAT >2,5× ULN oder einer Bilirubin Konzentration >1× ULN kontraindiziert. Patientinnen, welche mit der Monotherapie oder der Kombinationstherapie behandelt werden und ASAT und ALAT ≤2,5× ULN und eine Bilirubin Konzentration ≤1× ULN aufweisen, sollten die Therapie mit der Standarddosis von Ixempra (40 mg/m²) beginnen.

Monotherapie-Patientinnen, welche ASAT und ALAT >2,5–≤10× ULN und eine Bilirubin Konzentration >1–≤1,5× ULN aufweisen, sollten die Therapie mit 32 mg/m² beginnen. Patientinnen, welche ASAT und ALAT >2,5–≤10× ULN und eine Bilirubin Konzentration >1,5–≤3× ULN aufweisen, sollten die Therapie mit 20 mg/m² beginnen. In den Folgezyklen kann die Dosierung bis maximal 30 mg/m² erhöht werden, falls die Patientin eine Dosiserhöhung toleriert. Die Anwendung von Ixempra als Monotherapie bei Patientinnen, welche ASAT und ALAT >10× ULN und eine Bilirubin Konzentration >3× ULN aufweisen, ist nicht empfohlen.

Bei Patientinnen mit ASAT oder ALAT >5× ULN ist Vorsicht geboten, da nur limitierte Erfahrungen vorliegen.

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Nach den Ergebnissen der pharmakokinetischen Populationsanalyse ist bei Patientinnen mit beeinträchtigter Nierenfunktion bei einer CrCl ≥30 ml/min keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Bei CrCl-Werten <30 ml/min wird Ixempra nicht empfohlen.

Ältere Patientinnen

Nach den Ergebnissen der pharmakokinetischen Populationsanalyse ist bei der Mono- oder Kombinationstherapie mit Ixabepilon keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ixempra wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht etabliert.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Frühere schwerwiegende Grad 3/4 Überempfindlichkeitsreaktionen auf Präparate mit Cremophor EL oder dessen Derivaten (z.B. Polyoxyl-Rizinusöl).

Neutropenie <1500/mm³ oder Thrombozytopenie <100'000 Zellen/mm³.

Leberinsuffizienz mit erhöhten Transaminasewerten (ASAT oder ALAT >2,5× ULN) oder erhöhte Bilirubinkonzentration (>1,0× ULN) bei der Kombinationstherapie mit Ixabepilon und Capecitabine.

Schwere Niereninsuffizienz (CrCl <30 ml/min).

Schwangerschaft.

Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeitsreaktionen

Alle Patientinnen müssen vor der Ixabepiloninfusion eine Vorbehandlung mit einem H1- sowie einem H₂-Antagonisten erhalten und auf Überempfindlichkeitsreaktionen hin überwacht werden (z.B. Atemnot, Bronchospasmus und Blutdruckabfall). Bei schwerwiegenden (z.B. behandlungsbedürftigen) Überempfindlichkeitsreaktionen ist die Ixabepilon-Infusion unverzüglich zu unterbrechen und eine geeignete unterstützende Behandlung (z.B. Adrenalin, Kortikosteroide) einzuleiten. Patientinnen, bei denen im Laufe eines Behandlungszyklus eine Überempfindlichkeitsreaktion eintritt, müssen im Rahmen der Prämedikation für die nachfolgenden Zyklen zusätzlich zum H₁- und H₂-Antagonisten ein Kortikosteroid erhalten; eine Verlängerung der Infusionszeit ist in Erwägung zu ziehen.

Myelosuppression

Die Myelosuppression ist dosisabhängig und äussert sich hauptsächlich in Form einer Neutropenie. Im Hinblick auf die Myelosuppression sind bei allen Patientinnen unter Ixabepilon häufige Kontrollen des peripheren Blutbilds empfehlenswert. Bei Patientinnen, bei denen es zu einer hochgradigen Neutropenie oder Thrombozytopenie kommt, ist eine Dosisreduktion erforderlich (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Periphere Neuropathie

Eine Neuropathie tritt unter Ixempra sehr häufig auf, hauptsächlich als periphere sensorische Neuropathie, und ist in der Regel leicht bis mässig ausgeprägt. Bei Patientinnen unter Ixabepilon muss auf entsprechende Symptome wie Brennen, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Parästhesie, allgemeines Unwohlsein oder neuropathische Schmerzen geachtet werden. Falls erstmals eine periphere Neuropathie auftritt oder eine Verschlechterung bestehender neuropathischer Beschwerden auftritt, ist gegebenenfalls eine Dosisreduktion, ein Aufschub der Ixabepilon-Therapie oder ein Behandlungsabbruch angezeigt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Bei Patientinnen mit Diabetes mellitus oder vorbestehender Neuropathie scheint ein höheres Risiko für schwere Neuropathien zu bestehen. Bei der Behandlung dieser Patientinnen ist Vorsicht geboten. Eine frühere Behandlung mit neurotoxischen Chemotherapeutika hat sich nicht als Risikofaktor für schwere Neuropathien erwiesen.

Beeinträchtigte Leberfunktion

In Brustkrebsstudien war unter Ixempra 40 mg/m² in Monotherapie oder in Kombination mit Capecitabine die Toxizität bei Patientinnen mit ASAT- oder ALAT-Konzentrationen >2,5× ULN höher als bei Patientinnen mit ASAT- oder ALAT-Werten ≤2,5× ULN. Bei der Kombinationstherapie mit Capecitabine erhöhte sich die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse vom Grad 3/4, neutropenischem Fieber, schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und toxizitätsbedingtem Tod. Bei der Monotherapie traten Neutropenie vom Grad 4, neutropenisches Fieber und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse häufiger auf. Aufgrund des erhöhten Risikos im Hinblick auf Toxizität und Neutropenie bedingten Tod ist Ixempra in Kombination mit Capecitabine bei Patientinnen mit ASAT- oder ALAT-Konzentrationen >2,5× ULN oder Bilirubinwerten >1× ULN (siehe «Kontraindikationen») kontraindiziert. Vorsicht ist geboten bei monotherapeutischer Verabreichung von Ixempra bei Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion; und die Dosis muss entsprechend reduziert werden (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Herzfunktionsstörungen

Es liegen Meldungen zu kardialen Ereignissen unter Ixabepilon vor. Die Inzidenz unerwünschter kardialer Reaktionen (z.B. myokardiale Ischämie und ventrikuläre Dysfunktion) war unter der Kombination von Ixabepilon mit Capecitabine (1,9%) höher als unter Capecitabine alleine (0,3%). Bei Patientinnen mit anamnestisch gesicherter Herzerkrankung ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patientinnen, bei denen eine kardiale Ischämie oder eine Störung der Herzfunktion eintritt, ist das vorübergehende Aussetzen bzw. der Abbruch der Ixempra-Therapie in Betracht zu ziehen.

Ältere Patientinnen

Insgesamt wurden in Monotherapiestudien keine Unterschiede bei der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen Patientinnen ≥65 Jahren und jüngeren Patientinnen beobachtet. Bei limitiertem Stichprobenumfang zeichnete sich bei älteren Patientinnen unter Ixabepilon in Kombination mit Capecitabine eine unverminderte Wirksamkeit ab. Die Inzidenzrate unerwünschter Arzneimittelwirkungen vom Grad 3/4 war unter der Kombination von Ixabepilon mit Capecitabine bei älteren Patientinnen höher als bei jüngeren. Daher ist bei dieser Patientinnengruppe besonders auf unerwünschte Reaktionen zu achten (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Hilfsstoffe

Polyoxyl-Rizinusöl kann schwere allergische Reaktionen hervorrufen (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).

Ixempra enthält 50 Vol.-% Ethanol (398 mg/ml), d.h. bis zu 17,5 g je Dosis. Mit der Möglichkeit zentralnervöser und anderer alkoholbedingter Wirkungen muss gerechnet werden (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Auswirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen»).

Interaktionen

Ixabepilon bewirkt in klinisch relevanten Konzentrationen keine Hemmung der CYP-Enzyme; mit einem Einfluss auf die Plasmakonzentrationen anderer Arzneimittel ist nicht zu rechnen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

CYP3A4-Hemmer

Substanzen, die die Aktivität des CYP 3A4 hemmen, können den Ixabepilon-Metabolismus herabsetzen und auf diese Weise zu erhöhten Ixabepilon-Plasmakonzentrationen führen. Die Ixabepilon-Dosis muss daher reduziert werden, wenn gleichzeitig potente CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Amprenavir, Indinavir, Nelfinavir oder Delavirdin) verabreicht werden. Der Einsatz alternativer Therapeutika ohne inhibierende Wirkung auf CYP3A4 ist in Erwägung zu ziehen. Der Einfluss leichter bis mässig starker Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Fluconazol oder Verapamil) auf die Ixabepilon-Exposition wurde bislang nicht untersucht. Vorsicht ist daher geboten, wenn unter der Behandlung mit Ixabepilon leichte bis mässig starke CYP3A4-Inhibitoren verabreicht werden. Die Verabreichung alternativer Arzneimittel ohne CYP3A4-inhibierende Wirkung sollte bevorzugt werden. Patientinnen, die unter der Behandlung mit Ixabepilon CYP3A4-Inhibitoren erhalten, sind noch engmaschiger auf akute Toxizität zu überwachen (z.B. häufige Kontrollen des peripheren Blutbilds).

CYP3A4-Induktoren

Welchen Einfluss Substanzen mit induzierender Wirkung auf die CYP3A4-Aktivität (z.B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital oder Hypericum perforatum) auf die Ixabepilon-Exposition haben, ist nicht untersucht. Derartige Substanzen könnten den Metabolismus von Ixabepilon steigern und seine Plasmakonzentrationen auf subtherapeutische Werte senken. Daher sollten bei der Koadministration mit Ixabepilon nach Möglichkeit Therapeutika mit geringer enzyminduzierender Wirkung eingesetzt werden.

Ethanol

Ixempra enthält Ethanol. Der Ethanolgehalt dieses Arzneimittels kann die Wirkungen anderer Arzneimittel beeinflussen. Mit der Möglichkeit zentralnervöser und anderweitiger Wirkungen muss gerechnet werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Ixempra ist in der Schwangerschaft kontraindiziert.

Adäquate, gut kontrollierte Studien zu Ixempra bei schwangeren Frauen wurden bislang nicht durchgeführt.

In Tierstudien wurde eine Reproduktionstoxizität festgestellt. Dabei wurde embryofetale Toxizität nur bei Dosen beobachtet, die auch im mütterlichen Organismus zu Toxizitätserscheinungen führten (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko beim Menschen ist nicht bekannt. Ixabepilon darf in der Schwangerschaft nicht verabreicht werden (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»). Frauen im gebärfähigen Alter müssen während (und bis 4 Wochen nach) der Behandlung eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden.

Stillzeit

Ixempra ist in der Stillzeit kontraindiziert.

Ixabepilon war in der Milch laktierender Ratten nachweisbar. Ob Ixabepilon mit der Muttermilch ausgeschieden wird, ist nicht bekannt. Angesichts der möglichen Ausscheidung von Ixabepilon mit der Muttermilch und der potenziellen schwerwiegenden unerwünschten Reaktionen beim Säugling muss im Falle einer Behandlung mit Ixabepilon abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden keine Studien durchgeführt. Nach einer Ixempra-Infusion könnten aufgrund des Ethanolgehalts die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein.

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien der Phasen II und III erhielten 1323 Patienten Ixabepilon als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Behandlungen.

Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (≥20%) bei den Patientinnen unter Ixempra waren Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie, periphere sensorische Neuropathie, Fatigue/Kraftlosigkeit, Myalgie/Arthralgie, Haarausfall, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis/Mukositis, Durchfall, Schmerzen des Bewegungsapparats. Darüber hinaus traten bei ≥20% der Patientinnen unter der Kombinationsbehandlung folgende Nebenwirkungen auf: palmoplantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Appetitverlust, Bauchschmerzen, Nagelveränderungen und Obstipation.

Periphere Neuropathie

Die häufigste behandlungsbedingte Toxizitätserscheinung sowohl in Kombinations- als in Monotherapiestudien war periphere Neuropathie (alle Schweregrade, kombinierte sensomotorische Neuropathie); sie wurde bei 67% respektive 62% der Patientinnen festgestellt. Die Zeit bis zum Eintreten einer peripheren Neuropathie vom Grad 3/4 betrug sowohl bei Kombinations- als auch bei Monotherapie median 4 Zyklen. Patientinnen mit persistierender Grad-2- oder Grad-3/4-Neuropathie erhielten nach Dosisreduktion in beiden Studien median 3 zusätzliche Behandlungszyklen mit Ixabepilon. In den Studien 046 und 081 trat bei 80% bzw. 87% der Patientinnen mit peripherer Neuropathie unter Ixabepilon nach der Dosisreduktion eine Besserung bzw. keine Verschlechterung der Neuropathie ein. Die Zeit bis zur Verbesserung um mindestens 1 Grad betrug bei Patientinnen mit Grad-3/4-Neuropathie median 4,1 Wochen bei der Kombinations- und 4,6 Wochen bei der Monotherapie. Die Zeit bis zum Abklingen einer Grad-3/4-Neuropathie betrug median 6,0 Wochen bei der Kombinations- und 5,4 Wochen bei der Monotherapie.

Myelosuppression

Die Myelosuppression ist dosisabhängig und äussert sich hauptsächlich in Form einer Neutropenie. In klinischen Studien trat bei 36% der Patientinnen unter der Kombinationstherapie mit Ixabepilon und Capecitabine und bei 23% der Patientinnen unter Ixabepilon-Monotherapie eine Neutropenie vom Grad 4 (<500 Zellen/mm³) auf. Neutropenisches Fieber und neutropenische Infektionen wurden bei 5% bzw. 6% der Patientinnen unter Ixabepilon in Kombination mit Capecitabine gemeldet und bei 3% bzw. 5% der Patientinnen unter Ixabepilon in Monotherapie. Die neutropeniebedingte Mortalität bei den Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs betrug unter Ixabepilon-Monotherapie 1%. Keine neutropeniebedingten Todesfälle unter Ixabepilon-Monotherapie traten dagegen bei Patientinnen mit ASAT- oder ALAT-Konzentrationen >2,5× ULN oder Bilirubinwerten >1,5× ULN auf. Die neutropeniebedingte Mortalität lag bei Patientinnen mit normaler oder leicht beeinträchtigter Leberfunktion unter der Kombinationstherapie mit Ixabepilon und Capecitabine bei 2%. Neutropeniebedingte Todesfälle unter der Kombinationsbehandlung mit Ixabepilon und Capecitabine waren häufiger bei Patientinnen mit ASAT- oder ALAT-Konzentrationen >2,5× ULN oder Bilirubinwerten >1,5× ULN (5 von 16 Patientinnen) (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).

Unerwünschte Reaktionen, die bei 495 Patientinnen unter Behandlung mit Ixabepilon und Capecitabine (in Studie 046) und Ixabepilon Monotherapie (in Studie 081) auftraten, sind nachstehend nach Organsystemklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000).

Infektionen

Häufig: Infektion der oberen Atemwege, Nagelinfektion, Pneumonie, orale Infektion, Sepsis.

Gelegentlich: Harnwegsinfekte, Infektion der Atemwege, Hautinfektion, Infektion, Infekte unter Neutropenie, oraler Herpes, Atemwegsinfektion, vulvovaginale mycotische Infektion, Ohrinfektion, abdomineller Infekt, Abszessbildung an Gliedmassen, Enterokolitis, Foliculitis, Leisteninfektion, Laryngitis, Candidiasis des Rachens, opportunistische Infektion, Ausschlag mit Pusteln, Augeninfektion, Tracheobronchitis, virale Infektion, Vulvitis.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr häufig: Leukopenie (89%), Anämie (87%), Neutropenie (85%), Thrombozytopenie (59%).

Häufig: Febrile Neutropenie.

Gelegentlich: Lymphopenie, Koagulopathie.

Störungen des Immunsystems

Häufig: Hypersensibilität.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Appetitlosigkeit (30%).

Häufig: Dehydration, Hyponatriämie.

Gelegentlich: Hypokalämie, Hypertriglyceridämie, Hypoalbuminämie, Hypophosphatämie, Hypercholesterolämie, Hyperglycämie, Hyperuricämie, Hypocalcämie, Hypomagnesämie, Hypovolämie, metabolische Azidose.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Schlaflosigkeit, Depression, Angstgefühl.

Gelegentlich: Agitation.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Periphere sensorische Neuropathie (64%), periphere motorische Neuropathie (14%), Dysgeusie (11%).

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Synkope, Koordinationsstörungen, Lethargie, kraniale Neuropathie, Empfindungsstörung.

Gelegentlich: Kognitive Störungen, Zittern, Nervensystemstörung, Areflexie, multifokale motorische Neuropathie, Myoklonie.

Selten: Hirnblutung.

Augen

Häufig: Erhöhter Tränenfluss, trockene Augen, Sehstörungen, Konjunktivitis.

Gelegentlich: Augenödem, Retinopathie, Diplopie.

Störungen des Ohrs und Innenohrs

Gelegentlich: Tinnitus, Gehörbeeinträchtigung, Vertigo.

Störungen des Herzens

Gelegentlich: Angina pectoris, links ventrikuläre Dysfunktion, Sinus-Arrhythmie, supraventriculäre Arrhythmie, Vorhofflattern, Kardiomyopathie, Myokardinfarkt, myokardiale Ischämie, ventrikuläre Tachykardie.

Funktionsstörungen der Gefässe

Häufig: Hitzewallungen, Hypotonie, Hämorrhagie, Phlebitis, Hypertonie.

Gelegentlich: Orthostatische Hypotension, Thrombose, hypovolämischer Schock, Vaskulitis, Venenverfärbung, Venenschmerzen.

Selten: Embolien.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Häufig: Dyspnoe, Husten, laryngopharyngeale Schmerzen, Dysphonie.

Gelegentlich: Unwohlsein im Bereich der Nase, respiratorische Insuffizienz, Hypoxie, akutes Lungenödem, Pneumonitis, Lungenembolie, Pleuraerguss.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Nausea (50%), Diarrhö (38%), Erbrechen (37%), Stomatitis/Mukositis (31%), Bauchschmerzen (21%), Obstipation (21%).

Häufig: Gastroösophagealer Reflux, Gastritis, gastrointestinale Blutungen, orale Hypoästhesie, Zahnfleischbluten, Dysphagie.

Gelegentlich: Ileus, Ösophagitis, Glossodynie, Zahnschmerzen, Kolitis, Cheilosis, Hämorrhoiden, beeinträchtigte Magenentleerung.

Störungen der Leber und der Galle

Gelegentlich: Ikterus, akute Leberinsuffizienz.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Palmoplantare Erythrodysästhesie (50%), Alopezie (36%), Nagelstörungen (20%), Hautausschlag (15%).

Häufig: Hyperpigmentierung der Haut, Pruritus, Exfoliation der Haut, Hyperhidrosis.

Gelegentlich: Pigmentierungsstörungen, Lichtempfindlichkeit, toxische Hauteruption, Urticaria, Dermatosis, Erythema multiforme, Xeroderma.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparats, des Bindegewebes und der Knochen

Sehr häufig: Myalgie/Arthralgie (41%), muskuloskelettale Schmerzen (22%).

Häufig: Muskelschwäche, Muskelspasmen, Arthropathie.

Gelegentlich: Trismus.

Störungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Pollakisurie, Nierenversagen, Dysurie, Urininkontinenz, Harnretention.

Selten: Nierensteine.

Störungen des Reproduktionssystems und der Brust

Gelegentlich: Menorrhagie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Fatigue/Asthenie (59%).

Häufig: Fieber, Schmerzen, Ödem, Schmerzen im Bereich des Brustkorbes, Reaktion an der Injektionsstelle, Schüttelfrost, Unwohlsein, Influenza-ähnliche Erkrankung.

Untersuchungen

Häufig: Gewichtsabnahme, erhöhte Transaminasewerte.

Gelegentlich: Erhöhte Gamma-Glutamyltransferasewerte, Gewichtszunahme.

Selten: Erhöhte alkalische Phosphatase.

Postmarketing Erfahrungen

Im Postmarketing wurde über Hautreaktionen im Therapiefeld vorangegangener Bestrahlung (Radiation recall) durch Ixabepilon berichtet.

Überdosierung

Ein Antidot für den Fall einer Überdosierung von Ixabepilon ist nicht bekannt. Bei Überdosierung muss der Patient engmaschig überwacht werden; in Abhängigkeit vom klinischen Bild sind unterstützende Massnahmen einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01DC04

Wirkmechanismus/Pharmakodynamik

Ixabepilon ist ein semisynthetisches Analogon von Epothilon B. Ixabepilon stabilisiert die Mikrotubulidynamik und blockiert auf diese Weise Krebszellen in der Mitose-Phase des Zellteilungszyklus; die Zelle stirbt schliesslich infolge apoptotischer Prozesse ab. Natürliche Epothilone und ihre Analoga unterscheiden sich von anderen Mikrotubuli-Stabilisatoren in ihrer Art der Bindung an Tubulin. Ixabepilon hemmt die Mikrotubulidynamik über mehrere β-Tubulin-Isoformen – darunter auch das βIII-Tubulin. Die Überexpression von βIII-Tubulin ist in vivo und unter klinischen Bedingungen mit einer Taxanresistenz assoziiert. Ixabepilon unterliegt nicht Effluxtransportern wie MRP-1 und P-Glycoprotein (P-GP), die bei der erworbenen und intrinsischen Arzneimittelresistenz eine Rolle spielen.

Ixabepilon weist in vivo eine antitumorale Wirkung gegen Heterotransplantate mehrerer humaner Tumorarten auf, unter anderem auch gegen arzneimittelresistente Tumoren mit Überexpression von P-GP, MRP-1 und βIII-Tubulin-Isoformen oder mit Tubulin-Mutationen. Ixabepilon hat sich bei multiresistenten Heterotransplantaten (mit Resistenz z.B. gegen Taxane, Anthrazykline und Vinca-Alkaloide) als wirksam erwiesen. In vivo hat Ixabepilon in Kombination mit Capecitabine eine synergistische antitumorale Wirkung gezeigt.

Klinische Wirksamkeit

Ixabepilon in Kombination mit Capecitabine

Eine offene, multizentrische, multinationale, randomisierte Phase-III-Studie (Studie 046) verglich Ixabepilon (40 mg/m² in dreiwöchigen Intervallen) in Kombination mit Capecitabine (1000 mg/m² zweimal täglich über zwei Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Pause) mit Capecitabine alleine (1250 mg/m² zweimal täglich über zwei Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Pause) bei 752 Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die nicht auf eine Chemotherapie mit Taxanen und Anthrazyklinen angesprochen hatten. Die Patientinnen in der Gruppe mit Kombinationsbehandlung erhielten median 5 (zwischen 1 und 37), die Patientinnen der Gruppe mit Capecitabine-Monotherapie 4 (zwischen 1 und 33) Behandlungszyklen.

Die Kombinationsbehandlung mit Ixabepilon und Capecitabine führte gegenüber der Capecitabine-Monotherapie zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) mit 5,8 vs. 4,2 Monaten sowie der Ansprechrate mit 34,7% vs. 14,3%.

Monotherapie mit Ixabepilon

Die Monotherapie wurde in einer multizentrischen, multinationalen, einarmigen Phase-II-Studie (Studie 081) an 126 Patientinnen mit metastasiertem, gegenüber einem Anthrazyklin, einem Taxan und Capecitabine resistentem oder gegen ein Taxan und Capecitabine refraktärem Brustkrebs, bei denen eine weitere Anthrazyklintherapie nicht indiziert ist, untersucht. Die objektive Ansprechrate bei der behandelten Population betrug insgesamt 11,1%. Der Medianwert für die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung lag bei 3,1 Monaten und das Gesamtüberleben belief sich auf median 8,6 Monate. Die mediane Ansprechdauer lag bei 5,7 Monaten.

Pharmakokinetik

Bei Krebspatienten war die Pharmakokinetik von Ixabepilon bei Dosen von 15 bis 57 mg/m² linear. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Ixabepilon liegt bei ca. 52 Stunden. Bei Verabreichung von Ixabepilon in dreiwöchigen Intervallen entspricht die Zykluslänge etwa dem Zehnfachen der terminalen Eliminationshalbwertszeit; daher ist nicht mit einer Akkumulation im Plasma zu rechnen.

Distribution

Ixabepilon weist ein grosses Verteilungsvolumen – in der Regel über 1000 l – auf, was auf eine extensive Aufnahme und Bindung im Gewebe schliessen lässt. In vitro betrug die Bindung von Ixabepilon an humane Serumproteine zwischen 67 und 77%; im Konzentrationsbereich von 50 bis 5000 ng/ml lagen die Konzentrationsverhältnisse zwischen Vollblut und Plasma beim Menschen zwischen 0,65 und 0,85.

Metabolismus

Ixabepilon unterliegt einer umfassenden Metabolisierung in der Leber. Aus In-vitro-Studien ging hervor, dass die Metabolisierung von Ixabepilon in erster Linie oxidativ auf dem CYP3A4-Weg erfolgt. Beim Menschen werden über 30 Metaboliten von Ixabepilon mit Harn und Fäzes ausgeschieden. Der Anteil der einzelnen Metaboliten machte dabei maximal 6% der verabreichten Dosis aus. Die von humanen Lebermikrosomen gebildeten Biotransformationsprodukte von Ixabepilon haben sich in In-vitro-Zytotoxizitätstests an einer humanen Tumorzelllinie als nicht aktiv erwiesen.

Elimination

Ixabepilon wird hauptsächlich in Form des metabolisierten Arzneimittels ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung von ¹⁴C-markiertem Ixabepilon wurden von den Patienten ca. 86% der Dosis innerhalb von 7 Tagen mit den Fäzes (65%) bzw. dem Harn (21%) ausgeschieden. Der Anteil an unverändertem Ixabepilon in Fäzes und Harn entsprach ca. 1,6% bzw. 5,6% der Dosis.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse an 676 Patienten, von denen 179 mindestens 65 Jahre alt waren, hatte das Alter keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ixabepilon (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Kinder und Jugendliche

Momentan liegen für Patienten unter 18 Jahren keine entsprechenden Daten vor.

Geschlecht/ethnische Zugehörigkeit

Auf der Basis einer pharmakokinetischen Populationsanalyse an 676 Patienten hatten Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ixabepilon.

Beeinträchtigte Leberfunktion

Die Pharmakokinetik von Ixabepilon wurde an 56 Patienten mit leichter bis schwerer Leberfunktionsstörung (definiert anhand der Bilirubin- und ASAT-Konzentrationen) beurteilt. Gegenüber Patienten mit normalen Leberwerten stieg die Fläche unter der Kurve von Ixabepilon um 22% bei Patienten mit 1,0× ULN < Bilirubin ≤1,5× ULN oder ASAT > ULN, aber Bilirubin <1,5× ULN an. Es fand sich ein Anstieg um 30% bei Patienten mit Bilirubinwerten >1,5–3× ULN, und um 81% bei Patienten mit Bilirubinkonzentrationen >3× ULN.

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Ixabepilon wird nur minimal durch die Niere ausgeschieden. Eine pharmakokinetische Studie bei Niereninsuffizienz liegt nicht vor. Bei Patienten mit einer CrCl <50 ml/min liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen vor.

Präklinische Daten

Die Karzinogenität von Ixabepilon wurde nicht untersucht. Im Mikronukleustest an der Ratte hat Ixabepilon in vivo klastogene Wirkungen gezeigt. Wie vom Wirkmechanismus her zu erwarten war, hat sich Ixabepilon im Ames-Test in vitro als nicht mutagen erwiesen; an primären Humanlymphozyten wurden keine klastogenen Wirkungen festgestellt, jedoch wurden Polyploidien beobachtet. Ixabepilon bewirkte keine Fertilitätsbeeinträchtigung bei Ratten nach Verabreichung intravenöser Mehrfachdosen von bis zu 1,2 mg/m² (auf die Körperoberfläche bezogen ca. 3% der empfohlenen Dosis beim Menschen). Allerdings hatte Ixabepilon Auswirkungen auf die frühe Embryonalentwicklung (vermehrte Resorptionen) bei Dosen von 0,36 und 1,2 mg/m² (auf die Körperoberfläche bezogen ca. 1–3% der empfohlenen Dosis beim Menschen). In einer einmonatigen Toxizitätsstudie (Dosen in siebentägigen Intervallen) wurden an Ratten und Hunden bei intravenöser Verabreichung von 12 mg/m² respektive 15 mg/m² (auf die Körperoberfläche bezogen ca. 30–40% der empfohlenen Dosis beim Menschen) Hodenatrophie bzw. -degeneration beobachtet, welche sich innerhalb einer einmonatigen Erholungsphase nicht zurückgebildet hatte.

Bei der Ratte führten intravenöse Einzeldosen Ixabepilon zwischen 60 und 180 mg/m² (mittlere AUC-Werte ≥8'156 ng⋅h/ml) zwischen 5 und 14 Tagen nach Verabreichung zum Tod; die Toxizität äusserte sich hauptsächlich auf gastrointestinaler, hämatopoetischer (Knochenmarks-), lymphatischer, peripher nervöser und (männlich) reproduktiver Ebene. Bei Mäusen und Ratten wurde eine Neuropathie beobachtet, welche sich innerhalb einer einmonatigen Erholungsphase nicht zurückgebildet hatte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Beim Hund erwies sich eine intravenöse Einzeldosis von 100 mg/m² (mittlere AUC = 6'925 ng⋅h/ml) als deutlich toxisch und äusserte sich in hochgradiger gastrointestinaler Toxizität, die 3 Tage nach Verabreichung zum Tod führte. Die beim Tier beobachteten Befunde wurden ebenfalls bei Patienten beschrieben. Diese beim Tier beobachteten Befunde traten bei Dosierungen auf, welche in einer ähnlichen Exposition (AUC) oder in den meisten Fällen unter der Exposition bei Patientinnen lag.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das rekonstituierte Lyophilisat darf nur mit den unter «Herstellung der Infusionslösung» beschriebenen Basis-Infusionslösungen mit einem pH-Wert zwischen 6,0 und 9,0 verdünnt werden.

Haltbarkeitsdauer

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nach Rekonstitution wurde für das Konzentrat in der Durchstechflasche die chemische und physikalische Stabilität für 1 Stunde bei Raumtemperatur (15–25 °C) und Raumlichtverhältnissen gezeigt.

Nach anschliessender Verdünnung mit einer Infusionslösung (pH 6,0–9,0) wurde für Ixabepilon-Konzentrationen zwischen 0,2 mg/ml und 0,6 mg/ml die chemische und physikalische in-use Stabilität für 6 Stunden bei Raumtemperatur und -lichtverhältnissen gezeigt. Die Verabreichung von Ixempra (als 3-stündige Infusion) muss innerhalb dieses 6-stündigen Zeitraums abgeschlossen sein.

Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach der Verdünnung verwendet werden.

Hinweise für die Handhabung

Zytostatikahinweis: Bei der Handhabung von Ixempra, der Zubereitung der Infusionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Ixempra muss vor der Infusion mit dem beigepackten Lösungsmittel rekonstituiert und anschliessend weiter verdünnt werden.

Wichtig

1.Es ist unbedingt zu beachten, dass Ixempra nur in Infusionslösungen mit einem pH-Wert zwischen 6,0 und 9,0 stabil ist.

2.Der im Präparat enthaltene Hilfsstoff Cremophor EL kann zu einer Auswaschung des Weichmachers DEHP [Di-(2-ethylhexyl)phthalat] aus PVC-Infusionsbeuteln, -besteck oder anderen medizinischen Instrumenten aus PVC führen. Die Infusionslösung soll deshalb in einem PVC-freien Behälter (z.B. Glas, Polypropylen, Polyolefin) zubereitet und mit einem Infusionsset aus Polyäthylen verabreicht werden.

Zubereitung der intravenösen Infusion

Die Durchstechflasche mit dem Wirkstoff-Lyophilisat und die Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel müssen ca. 30 Minuten vor der Rekonstitution aus dem Kühlschrank genommen und bei Raumtemperatur (15–25 °C) belassen werden. Ein eventuelles weisses Präzipitat im Lösungsmittel löst sich bei Erwärmung auf Raumtemperatur auf.

Für die Rekonstitution wird zum Lyophilisat zu 15 mg (Füllmenge 16 mg) 8 ml und zum Lyophilisat zu 45 mg (Füllmenge 47 mg) 23,5 ml des beigepackten Lösungsmittels injiziert. Durch kreisende Bewegungen und Überkopfdrehen der Durchstechflasche wird der Inhalt so lange gemischt, bis das Lyophilisat sich vollständig aufgelöst hat. Die rekonstituierte Lösung erscheint klar bis leicht opaleszierend, farblos bis gelblich und ist im Wesentlichen frei von sichtbaren Partikeln. Das so erhaltene Konzentrat weist eine Ixabepilon-Konzentration von 2 mg/ml auf. Sie muss vor der Infusion weiter verdünnt werden.

Nach der Rekonstitution wird die notwendige Menge Ixabepilon-Konzentrat in einer der folgenden Basis-Infusionslösungen verdünnt:

−Ringer-Lactat-Lösung mit einem pH von 6,0 bis 7,5 (z.B. Ringer Lactate Bioren);

−Plasma-Lyte A^® (pH 7,4) mit einem pH von 6,5 bis 8,0;

−0,9%ige Natriumchlorid-Lösung (pH-Einstellung mit Natriumbikarbonat-Lösung mit einem pH von 7,0–8,5).

Wird zur Herstellung der Infusionslösung ein 250 ml oder 500 ml Beutel 0,9%ige Natriumchlorid-Lösung verwendet, so muss deren pH vor der Zugabe der rekonstituierten Ixempra-Lösung durch Zugabe von 1 ml Natriumbikarbonat-Lösung (zwischen 4,2% und 8,4% [Gew./Vol.]) pro 250 ml Natriumchlorid-Lösung auf einen pH-Wert >6,0 eingestellt werden.

Die Ixabepilon-Konzentration der gebrauchsfertigen Infusionslösung muss zwischen 0,2 mg/ml und 0,6 mg/ml liegen, d.h. das Konzentrat (2 mg/ml) darf maximal 1:10 verdünnt werden (zwischen 1:3,33 und 1:10). Allfällige überschüssige Basis-Infusionslösung soll vor dem Zuspritzen der rekonstituierten Ixempra-Lösung aus dem Infusionsbeutel entfernt werden. Die verdünnte Infusionslösung ist von Hand durch mehrfaches Drehen des Infusionsbehälters gut zu mischen.

Infusion

Nach der Rekonstitution und Verdünnung unter aseptischen Bedingungen sollte die Ixempra-Infusionslösung so bald wie möglich verabreicht werden. Die gesamte gebrauchsfertige Ixempra-Infusionslösung muss über einen Zeitraum von 3 Stunden verabreicht werden und muss innerhalb von 6 Stunden ab der Herstellung abgeschlossen sein. Die Verabreichung muss durch einen geeigneten In-line-Filter mit einer Mikromembran von 0,2 bis 1,2 µm Porengrösse erfolgen. Es müssen PVC-freie Infusionsbehältnisse und Infusionsbestecke verwendet werden.

Allfällige Reste der Infusionslösung müssen fachgerecht entsorgt werden.