Zusammensetzung

Wirkstoff: Aflibercept.
Hilfsstoffe: Polysorbatum 20, Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, Dinatrii phosphas heptahydricus, Natrii chloridum, Saccharosum, Aqua ad injectabilia q.s. ad solutionem pro 50 µl.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Einzeldosis Fertigspritze mit 2 mg Aflibercept in 50 µl Injektionslösung (extrahierbares Volumen von ca. 90 µl).
Einzeldosis Durchstechflasche mit 2 mg Aflibercept in 50 µl Injektionslösung (extrahierbares Volumen von ca. 100 µl).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der exsudativen (feuchten) altersbedingten Makuladegeneration.
Behandlung des Makulaödems infolge eines retinalen Zentralvenenverschlusses (CRVO)

Dosierung/Anwendung

Das Präparat darf nur durch einen Ophthalmologen mit Erfahrung in intravitrealen Injektionen angewendet werden. Eylea wird in den Glaskörper (intravitreal) injiziert.
Eylea 2 mg in 50 µl wird über die ersten drei Monate mit einer 4-wöchentlichen Injektion verabreicht. Basierend auf den Resultaten der Sehschärfeprüfung und den morphologischen Untersuchungsergebnissen kann die Behandlung nach den ersten 3 Monaten mit 8-wöchentlichen Injektionen fortgesetzt werden und nach dem ersten Behandlungsjahr eventuell auf alle 12 Wochen ausgedehnt werden.
Im Rahmen jeder Behandlung ist eine Kontrolluntersuchung erforderlich. Zusätzliche Kontrollen werden je nach Zustand des Patienten nach Massgabe des behandelnden Arztes empfohlen.
Anwendung
Generell müssen eine adäquate Anästhesie und aseptische Bedingungen (geeignete Räumlichkeiten, chirurgische Händedesinfektion, sterile Handschuhe, keimfreie Abdeckung und ein steriles Lidspekulum), inklusive Anwendung eines topischen Breitband-Biozids (z.B. Povidon-Iod), aufgetragen auf die periokuläre Haut, das Augenlid und die Augenoberfläche, sichergestellt werden. Unmittelbar nach der intravitrealen Injektion sollte der Augeninnendruck des Patienten gemessen und die Durchblutung der Sehnervenpapille untersucht werden. Falls nötig sollte eine sterile Parazentese durchgeführt werden können.
Nach der intravitrealen Injektion muss der Patient instruiert werden, allfällige Symptome, welche auf eine Endophthalmitis hinweisen (z.B. Augenschmerzen, Augenrötung, Lichtempfindlichkeit verschwommene Sicht), unverzüglich zu melden.
 
Jede Fertigspritze oder Durchstechflasche darf nur für die Behandlung eines einzigen Auges verwendet werden.
Nicht gebrauchte Lösung ist nach der Injektion zu verwerfen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit wurde in der Pädiatrie nicht untersucht, es besteht keine Indikation.
Ältere Patienten
Die klinischen Studien wurden vornehmlich in älteren Patienten durchgeführt.
Patienten mit Leber- und/oder Niereninsuffizienz
Es wurden keine spezifischen Studien bei Patienten mit Leber- und/oder Niereninsuffizienz durchgeführt. Da die systemische Exposition von Aflibercept nach intravitrealer Applikation sehr gering ist, ist keine Dosisanpassung bei diesen Patienten erforderlich.

Kontraindikationen

·Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Aflibercept oder einem der Hilfsstoffe.
·Okuläre oder periokuläre Infektion.
·Aktive oder vermutete intraokuläre Entzündung.
·Schwangerschaft, Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Intravitreale Injektionen können eine Endophthalmitis zur Folge haben. Es muss eine aseptische Injektionstechnik angewendet werden. Die Patienten sollen angewiesen werden, jegliche Symptome, welche auf eine Endophthalmitis hinweisen, unverzüglich zu melden.
Erhöhungen des Augeninnendrucks wurden innerhalb von 60 Minuten nach intravitrealen Injektionen beobachtet. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit nicht ausreichend therapiertem Glaukom geboten. Unmittelbar nach der intravitrealen Injektion muss deshalb der Augeninnendruck und die Perfusion der Sehnervenpapille überwacht werden.

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien mit Eylea durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Es gibt keine Daten zur Anwendung von Aflibercept bei schwangeren Frauen.
Tierstudien haben nach systemischer Anwendung eine Reproduktionstoxizität gezeigt («Präklinische Daten»).
Daher sollte Eylea während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Aflibercept in die Muttermilch ausgeschieden wird. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden, daher wird die Anwendung von Eylea während der Stillzeit nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nach der intravitrealen Injektion und den damit verbundenen Augenuntersuchungen kann es zu vorübergehenden Sehstörungen kommen. Patienten mit Sehstörungen dürfen keine Fahrzeuge fahren und keine Maschinen bedienen, bis sich die Sehfunktion erholt hat.

Unerwünschte Wirkungen

Insgesamt 2099 mit Eylea behandelte Patienten bildeten die Sicherheitspopulation in den vier Phase-III-Studien. Von diesen Patienten wurden 1498 mit der empfohlenen Dosis von 2 mg behandelt.
Patienten mit exsudativer (feuchter) AMD
Insgesamt 1824 Patienten, die in den zwei Phase III Studien während bis zu 96 Wochen mit Eylea behandelt wurden, bilden die Sicherheitspopulation. Von dieser Population wurden 1223 Patienten mit der empfohlenen Dosis von 2 mg behandelt.
Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit dem Injektionsvorgang traten bei weniger als einer von 1000 intravitrealen Injektionen auf und umfassten Endophthalmitis, traumatischen Katarakt und vorübergehend erhöhten Augeninnendruck.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (bei mindestens 5% der mit Eylea behandelten Patienten) waren Bindehautblutung (26.7%), Augenschmerzen (10.3%), Glaskörperabhebung (8.4%), Katarakt (7.9%), Mouches volantes (7.6%) und erhöhter Augeninnendruck (7.2%).
Patienten mit CRVO
Insgesamt 275 Patienten, die in den zwei Phase-III-Studien während bis zu 52 Wochen mit mindestens einer Dosis Eylea behandelt wurden, bildeten die Sicherheitspopulation.
Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit dem Injektionsvorgang traten bei 2 von 2052 intravitrealen Injektionen auf und umfassten Endophthalmitis und Glaskörperabhebung.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (bei mindestens 5% der mit Eylea behandelten Patienten) waren Bindehautblutung (14.2%), erhöhter Augeninnendruck (13.5%), Augenschmerzen (13.1%), Glaskörperabhebung (6.5%) und Mouches volantes (5.5%).
Integrierte Sicherheitsdaten aus der Patientenpopulation mit feuchter AMD und CRVO
Die unten aufgeführten Sicherheitsdaten enthalten alle unerwünschten Wirkungen (schwerwiegende und nicht schwerwiegende) aus den Phase-III-Studien zur feuchten AMD und/oder CRVO.
Die unerwünschten Wirkungen sind gemäss folgendem Prinzip nach Organklasse und Häufigkeit geordnet:
Sehr häufig (≥1/10 Patienten), häufig (≥1/100 bis <1/10 Patienten), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100 Patienten), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000 Patienten)
Augen
Sehr häufig: Bindehautblutung (25.1%), Augenschmerzen (10.7%).
Häufig: Risse im retinalen Pigmentepithel, Ablösung des retinalen Pigmentepithels, Katarakt, Kernkatarakt, subkapsulärer Katarakt, Hornhauterosion, Hornhautabrasion, erhöhter Augeninnendruck, verschwommenes Sehen, Mouches Volantes, Hornhautödeme, Glaskörperabhebung, Schmerzen an der Injektionsstelle, Fremdkörpergefühl in den Augen, erhöhter Tränenfluss, Lidödeme, Blutungen an der Injektionsstelle, Hyperämie der Bindehaut, okuläre Hyperämie.
Gelegentlich: Endophthalmitis, Netzhautablösung, Netzhautriss, Iridocyclitis, kortikaler Katarakt, Linsentrübung, Hornhautepitheldefekt, Vorderkammerflackern.
Selten: Vitritis, Uveitis, Iritis, Hypopyon.
Störungen des Immunsystems
Gelegentlich: Hypersensitivitätsreaktionen.
Gefässe
Gelegentlich: Arteriell thrombotische Ereignisse (nicht-fatale Myokardinfarkte, nicht-fatale Schlaganfälle oder vaskulär bedingte Todesfälle).
Immunogenität
Antikörper gegen Aflibercept wurden vor der Behandlung bei unter circa 3 % gemessen, nach 52 bzw. 96 Wochen Behandlung, wurden Antikörper gegen Aflibercept bei einem ähnlichen Prozentsatz von Patienten festgestellt. Insgesamt scheint das Risiko für eine klinisch relevante Immunogenität unter Eylea sehr niedrig zu sein.

Überdosierung

In klinischen Studien wurden Dosen von bis zu 4 mg in monatlichen Intervallen und einzelne Fälle von Überdosierung mit 8 mg im Allgemeinen gut vertragen.
Die Überdosierung mit einem erhöhten Injektionsvolumen kann den Augeninnendruck erhöhen. Deshalb sollte der Augeninnendruck in Fällen von Überdosierung überwacht werden und es sollte, sofern nötig, eine angemessene Behandlung eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: S01LA05
Aflibercept ist ein rekombinantes Fusionsprotein, das aus Teilen der extrazellulären Domänen des humanen VEGF Rezeptors 1 und 2 und dem Fc-Fragment des humanen IgG1 besteht.
Aflibercept wird durch rekombinante DNA Technologie in chinesischen Hamster Ovar-K1-Zellen (CHO) produziert.
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Aflibercept bindet alle Isoformen von vaskulärem endothelialem Growth Faktor (VEGF-A und PlGF) mit höherer Affinität als ihre natürlichen Rezeptoren. Es verhindert dadurch die Bindung und Aktivierung der VEGF-Rezeptoren.
Vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor A (VEGF-A) und plazentaler Wachstumsfaktor (PlGF) sind Mitglieder der VEGF Familie. VEGF wirkt über zwei Rezeptor-Tyrosinkinasen VEGFR-1 und VEGFR-2, welche auf der Oberfläche von Endothelzellen vorkommen. PlGF bindet nur an VEGFR-1, der auch auf der Oberfläche von Leukozyten vorkommt. Die übermässige Aktivierung dieser Rezeptoren durch VEGF-A kann in einer pathologischen Neovaskularisation und einer erhöhten Durchlässigkeit der Gefässe resultieren. PlGF kann in diesen Prozessen mit VEGF-A synergistisch wirken und ist verantwortlich für die Förderung der Leukozyteninfiltration und Gefässentzündung. Verschiedene Augenerkrankungen, inklusive die feuchte AMD, gehen mit einer pathologischen Neovaskularisation und einem Flüssigkeitsaustritt aus den Gefässen einher, wodurch eine Verdickung und Ödeme der Retina resultieren können. Dies trägt vermutlich zum Verlust der Sehfähigkeit bei.
In Tierstudien konnte Aflibercept pathologische Neovaskularisationen und damit verbundene Gefässdurchlässigkeit in verschiedenen Modellen von Augenerkrankungen verhindern. Zum Beispiel verhinderte die intravitreale Anwendung von Aflibercept bei Affen die Entwicklung einer signifikanten choroidalen Neovaskularisation (CNV) nach Laserverletzung und machte Gefässdurchlässigkeiten von bestehenden CNV Läsionen rückgängig.
Exsudative (feuchte) altersbedingte Makuladegeneration
Die feuchte AMD wird durch pathologische choroidale Neovaskularisationen (CNV) charakterisiert. Der Austritt von Blut und Flüssigkeit durch CNV kann retinale Ödeme und/oder sub-/intra-retinale Blutungen bewirken, was den Verlust der Sehschärfe zur Folge hat.
Bei Patienten, welche mit Aflibercept behandelt wurden (eine Injektion 4-wöchentlich während 3 aufeinanderfolgenden Monaten, gefolgt von einer Injektion 4-wöchentlich oder 8-wöchentlich), nahm die retinale Schichtdicke bald nach Behandlungsbeginn ab und die mittlere Grösse der CNV-Läsionen wurde reduziert.
Die CNV-Fläche und die retinale Schichtdicke blieben im zweiten Studienjahr konstant.
Die maximale Plasmakonzentration von freiem Aflibercept liegt ungefähr 50- bis 500-mal niedriger als die Aflibercept Konzentration, die nötig ist, um die biologische Aktivität von systemischem VEGF in Tiermodellen um 50% zu hemmen. In diesen Tiermodellen wurden Änderungen des Blutdrucks bei einem Plasmaspiegel von 10 µg/ml zirkulierendem freien Aflibercept beobachtet. Nachdem die Plasmaspiegel wieder unter 1 µg/ml abfielen, gingen die Blutdruckwerte wieder auf den Ausgangswert zurück. Es wird geschätzt, dass bei Patienten nach intravitrealer Anwendung von 2 mg die mittlere maximale Plasmakonzentration von freiem Aflibercept mehr als 100-fach tiefer ist als die Konzentration von Aflibercept, die nötig ist, um systemischen VEGF halb-maximal zu binden. Daher sind systemische pharmakodynamische Wirkungen, wie Veränderungen des Blutdrucks, unwahrscheinlich.
Makulaödem infolge eines retinalen Zentralvenenverschlusses (CRVO)
Bei einem CRVO tritt eine retinale Ischämie ein, welche die Freisetzung von VEGF signalisiert, welches wiederum die Tight Junctions (Zona occludens) destabilisiert und die Proliferation von Endothelzellen fördert. Die Hochregulierung des VEGF geht mit dem Abbau der Blut-Retina-Schranke einher. Diese erhöhte Durchlässigkeit der Gefässe wiederum führt zu Ödemen der Retina, Stimulierung des endothelialen Zellwachstums und einer Neovaskularisation.
Bei Patienten, welche mit Eylea behandelt wurden (eine Injektion monatlich während sechs Monaten), kam es zu einer schnellen Verbesserung der zentralen retinalen Schichtdicke (CRT, bewertet mit OCT). Die Verbesserungen der mittleren CRT wurden bis Woche 24 beibehalten.
Die retinale Schichtdicke mit OCT in Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert war sowohl in der COPERNICUS als auch der GALILEO Studie ein sekundärer Endpunkt für die Wirksamkeit. In beiden Studien war die mittlere Veränderung der retinalen Schichtdicke zwischen dem Ausgangswert und Woche 24 statistisch signifikant zu Gunsten von Eylea, nämlich -145 µm in der Kontrollgruppe und -457 µm in der mit Eylea 2Q4 behandelten Gruppe (COPERNICUS) und -169 µm in der Kontrollgruppe und -449 µm in der mit Eylea 2Q4 behandelten Gruppe (GALILEO).
Klinische Wirksamkeit
Exsudative (feuchte) altersbedingte Makuladegeneration
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eylea wurde in zwei randomisierten, multizentrischen, doppelt verblindeten, aktiv kontrollierten Studien bei Patienten mit feuchter AMD untersucht. 2412 Patienten wurden in den beiden Studien (VIEW1 und VIEW2) behandelt und bezüglich der Wirksamkeit ausgewertet (1817 mit Eylea). In beiden Studien wurden die Patienten randomisiert und in einem Verhältnis von 1:1:1:1 einem der 4 Dosierungsschemen zugewiesen.
1) Initial während 3 Monaten Eylea 2 mg alle 4 Wochen, danach Eylea 2 mg alle 8 Wochen (Eylea 2Q8),
2) Eylea 2 mg alle 4 Wochen (Eylea 2Q4),
3) Eylea 0.5 mg alle 4 Wochen (Eylea 0.5Q4) und
4) Ranibizumab 0.5 mg alle 4 Wochen (Ranibizumab 0.5Q4).
Das Alter der Patienten lag zwischen 49 und 99 Jahren mit einem durchschnittlichen Alter von 76 Jahren.
Im zweiten Studienjahr erhielten die Patienten weiterhin die Dosierungsstärke für die sie ursprünglich randomisiert waren, jedoch mit einem modifizierten Dosierungsschema, welches an die visuellen und anatomischen Resultate angepasst war, mit einem per Protokoll definierten maximalen Dosierungsintervall von 12 Wochen. Während des zweiten Studienjahres erhielten 90% der Patienten, die ursprünglich mit Eylea 2Q8 behandelt wurden und das zweite Studienjahr beendeten, 6 Dosen oder weniger und 72% erhielten 4 Dosen oder weniger.
In beiden Studien war der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit der Anteil an Patienten im Per Protocol Set, welcher keinen Sehverlust erlitt, definiert als ein Verlust der Sehschärfe um weniger als 15 Buchstaben in Woche 52 im Vergleich zum Ausgangswert.
In der VIEW1 Studie behielten in Woche 52 95.1% der Patienten in der Eylea 2Q8 Behandlungsgruppe und 95.1% der Patienten in der Eylea 2Q4 Behandlungsgruppe ihre Sehschärfe im Vergleich zu 94.4% der Patienten in der Ranibizumab 0.5Q4 Gruppe bei. Alle Eylea Behandlungsgruppen erwiesen sich als nicht unterlegen und klinisch äquivalent zur Ranibizumab 0.5Q4 Gruppe.
In der VIEW2 Studie behielten in Woche 52 95.6% der Patienten in der Eylea 2Q8 Behandlungsgruppe und 95.6% der Patienten in der Eylea 2Q4 Behandlungsgruppe ihre Sehschärfe im Vergleich zu 94.4% der Patienten in der Ranibizumab 0.5Q4 Gruppe bei. Alle Eylea Behandlungsgruppen erwiesen sich als nicht unterlegen und klinisch äquivalent zur Ranibizumab 0.5Q4 Gruppe.
Die Auswertung der sekundären Endpunkte der kombinierten Analysen von beiden Studien zeigten folgende Resultate:
Die durchschnittlichen Veränderungen der BCVA gegenüber dem Ausgangswert, gemessen mittels ETDRS*-Letter Score (* Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) brachten die folgenden Ergebnisse: 8.40 in der Eylea 2Q8 Gruppe (n= 607), 9.26 in der Eylea 2Q4 Gruppe (n= 613 und 8.74 in der Ranibizumab-Gruppe (n= 595).
Der Anteil der Patienten die gegenüber dem Ausgangswert mindestens 15 Buchstaben an Sehschärfe gewannen, lag in der Eylea 2Q8 Behandlungsgruppe bei 30.97% und in der Eylea 2Q4 Behandlungsgruppe bei 33.44%, im Vergleich zu 32.44% in der Ranibizumab 0.5Q4 Gruppe.
In beiden Studien zeigte sich in allen Dosierungsgruppen eine Abnahme der mittleren CNV-Fläche.
Bei der kombinierten Datenanalyse der VIEW1 und VIEW2 Studien zeigte Eylea beim vorab definierten sekundären Wirksamkeitsendpunkt (National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25) klinisch bedeutsame Veränderungen in Bezug auf den Ausgangswert. Das Ausmass dieser Änderungen war mit denjenigen aus veröffentlichten Studien vergleichbar und entsprach einem Gewinn von 15 Buchstaben bei der bestmöglich korrigierten Sehschärfe (BCVA).
In Woche 52 wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede zwischen Eylea und der Referenzsubstanz Ranibizumab betreffend Veränderungen der NEI VFQ-25 Gesamtzahl und Teilskalen (nahe Aktivitäten, entfernte Aktivitäten und sichtspezifische Abhängigkeit) gegenüber dem Ausgangswert gefunden.
In beiden Studien sowie in der kombinierten Analyse stimmten die Resultate zur Wirksamkeit in allen auswertbaren Untergruppen (z.B. Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Ausgangswert der Sehschärfe, Läsionstyp, Läsionsgrösse) mit den Resultaten der gesamten Patientenpopulation überein.
Im zweiten Studienjahr blieb die Wirksamkeit bis zur letzten Auswertung in Woche 96 erhalten. Über den Zeitraum von 2 Jahren, erhielten die Patienten in der Eylea 2Q8 Gruppe im Durchschnitt 11.2 Dosen und die Patienten in der Ranibizumab Gruppe erhielten im Durchschnitt 16.5 Dosen.
Geriatrische Patienten
In den klinischen Studien waren ca. 89% (1616/1817) der für die Behandlung mit Eylea randomisierten Patienten über 65 Jahre alt oder älter und ca. 63% (1139/1817) waren 75 Jahre alt oder älter.
Makulaödem infolge eines retinalen Zentralvenenverschlusses (CRVO)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eylea wurden in zwei randomisierten, multizentrischen, doppelt verblindeten, mit Scheininjektionen kontrollierten Studien bei Patienten mit Makulaödem infolge eines CRVO beurteilt. Insgesamt 358 Patienten wurden in den beiden Studien COPERNICUS und GALILEO behandelt und bezüglich der Wirksamkeit ausgewertet (217 mit Eylea). In beiden Studien wurden die Patienten randomisiert und in einem Verhältnis von 3:2 folgenden Behandlungen zugewiesen: entweder 2 mg Eylea alle 4 Wochen (2Q4) oder Scheininjektionen alle 4 Wochen in insgesamt 6 Injektionen (Kontrollgruppe).
Nach 6 monatlichen Injektionen erhielten die Patienten nur dann eine Behandlung, wenn sie die vorspezifizierten Kriterien für eine erneute Behandlung erfüllten, mit Ausnahme der Patienten in der Kontrollgruppe in der GALILEO Studie, die auch weiterhin eine Scheininjektion erhielten (Kontrolle an Kontrolle).
Das Alter der Patienten lag zwischen 22 und 89 Jahren mit einem durchschnittlichen Alter von 64 Jahren.
In beiden Studien war der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit der Anteil an Patienten, die mindestens 15 Buchstaben in der bestmöglich korrigierten Sehschärfe (BCVA) in Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert gewannen.
In der COPERNICUS-Studie betrug der Anteil Patienten mit einem Gewinn von mindestens 15 Buchstaben in der bestkorrigierten Sehschärfe gegenüber dem Ausgangswert nach 24 Wochen 12% in der Kontrollgruppe und 56% in der mit Eylea 2Q4 behandelten Gruppe. Diese Werte unterschieden sich signifikant voneinander. Die mittlere Veränderung der bestkorrigierten Sehschärfe anhand des ETDRS-Letter Scores betrug -4.0 in der Kontrollgruppe und 17.3 in der mit Eylea 2Q4 behandelten Gruppe. Nach der sich anschliessenden, bis Woche 52 dauernden Phase, während der beide Gruppen Eylea 2 mg nach Bedarf erhielten, betrug der Anteil der Patienten mit einem Gewinn von mindestens 15 Buchstaben 55% in der von Beginn an mit Eylea behandelten Gruppe, im Gegensatz zu 30% in der ursprünglich mit Scheininjektionen behandelten Gruppe. Die mittlere Veränderung der bestkorrigierten Sehschärfe anhand des ETDRS-Letter Scores betrug nach 52 Wochen 16.2 in der zuvor mit Eylea 2Q4 behandelten Gruppe und unterschied sich damit von der ursprünglich mit Scheininjektionen behandelten Gruppe, mit einem ETDRS-Letter Score von 3.8.
In der GALILEO-Studie betrug der Anteil Patienten mit einem Gewinn von mindestens 15 Buchstaben in der bestkorrigierten Sehschärfe gegenüber dem Ausgangswert nach 24 Wochen 22% in der Kontrollgruppe und 60% in der mit Eylea 2Q4 behandelten Gruppe. Die mittlere Veränderung der bestkorrigierten Sehschärfe anhand des ETDRS-Letter Scores betrug 3.3 in der Kontrollgruppe und 18.0 in der mit Eylea 2Q4 behandelten Gruppe. Nach der sich anschliessenden, bis Woche 52 dauernden Phase, während derer die Patienten nach Bedarf behandelt wurden, betrug der Anteil Patienten mit einem Gewinn von mindestens 15 Buchstaben in der bestkorrigierten Sehschärfe gegenüber dem Ausgangswert 60% in der mit Eylea 2 mg behandelten Gruppe, im Gegensatz zu 32% in der mit Scheininjektionen behandelten Gruppe. Die mittlere Veränderung der bestkorrigierten Sehschärfe anhand des ETDRS-Letter Scores betrug nach 52 Wochen 16.9 in der mit Eylea 2Q4 behandelten Gruppe und unterschied sich damit von der Kontrollgruppe, mit einem ETDRS-Letter Score von 3.8.
Geriatrische Patienten
In den CRVO-Studien waren ungefähr 52% (112/217) der für die Behandlung mit Eylea randomisierten Patienten über 65 Jahre alt oder älter und ungefähr 18% (38/217) waren 75 Jahre alt oder älter.
In beiden Studien stimmten die Behandlungseffekte in allen auswertbaren Untergruppen (z.B. Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Ausgangswert der Sehschärfe, retinaler Perfusionsstatus, CRVO-Dauer) mit den Resultaten der gesamten Patientenpopulation überein.

Pharmakokinetik

Absorption/Distribution
Aflibercept wird nach intravitrealer Anwendung langsam vom Auge in den systemischen Kreislauf absorbiert und wird im systemischen Kreislauf vorwiegend als inaktiver, stabiler Komplex mit VEGF vorgefunden.
In einer pharmakokinetischen Teilstudie waren die maximalen Plasmaspiegel von freiem Aflibercept innerhalb von 1 bis 3 Tagen nach einer intravitrealen Injektion von 2 mg tief und lagen bei ungefähr 0.02 µg/ml (Bereich 0 bis 0.054). Zwei Wochen nach der Verabreichung war bei fast allen Patienten kein freies Aflibercept mehr nachweisbar.
Elimination
Freies Aflibercept bindet VEGF und bildet einen stabilen, inerten Komplex. Wie bei anderen grossen Proteinen wird angenommen, dass sowohl freies wie gebundenes Aflibercept durch proteolytischen Abbau eliminiert wird.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Beeinträchtigte Nierenfunktion
Mit Eylea wurden keine speziellen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt.
Die pharmakokinetische Untersuchung von Patienten der klinischen Studien, in welcher 40% eine eingeschränkte Nierenfunktion aufwiesen (24% mild, 15% mässig und 1% schwerwiegend), zeigte keine Unterschiede in Bezug auf die Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs nach intravitrealer Anwendung in 4- oder 8-wöchentlichen Abständen.

Präklinische Daten

In nicht-klinischen Studien mit wiederholter Dosierung wurde eine toxische Wirkung nur bei einer systemischen Exposition beobachtet, die deutlich über der maximalen Exposition bei Menschen nach intravitrealer Verabreichung der empfohlenen Dosierung liegt. Dies weist auf eine geringe Relevanz für die klinische Anwendung hin.
Bei Affen, die intravitreal mit Aflibercept behandelt wurden, wurde bei systemischer Exposition, die über der maximalen humanen Exposition lag, Erosionen und Ulzerationen des respiratorischen Epithels der Nasenmuscheln beobachtet. Die systemische Exposition war, basierend auf Cmax und AUC für freies Aflibercept, ungefähr 200- bzw. 700-mal höher verglichen mit entsprechenden Werten, die bei Menschen nach einer intravitrealen Dosis von 2 mg beobachtet wurden. Beim No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) von 0,5 mg/Auge bei Affen, war die systemische Exposition basierend auf Cmax und AUC 42-bzw. 56-mal höher.
Es wurden keine Studien bezüglich mutagenem oder karzinogenem Potential von Aflibercept durchgeführt.
Systemisch verabreichtes Aflibercept bewirkte glomeruläre Veränderungen, schädigte die Nebennieren und die Gonaden. Aflibercept zeigte embryo-fetale Toxizität (Missbildungen und Aborte) in einer Entwicklungsstudie mit intravenöser (3 bis 60 mg/kg) sowie subkutaner (0,1 bis 1 mg/kg) Applikation bei schwangeren Kaninchen. Die mütterliche NOAEL lag bei einer Dosis von 3 mg/kg bzw. 1 mg/kg. Ein NOAEL für die embryo-fetale Entwicklung wurde nicht identifiziert. Bei der Dosis von 0,1 mg/kg war die systemische Exposition basierend auf Cmax und kumulativer AUC für freies Aflibercept ungefähr 17- bzw. 10-mal höher im Vergleich zu entsprechenden Werten, die bei Menschen nach einer intravitrealen Gabe von 2 mg beobachtet wurden.
Die Wirkung auf die männliche und weibliche Fertilität wurde als Teil einer 6-monatigen Studie bei Affen mit intravenöser Anwendung von Aflibercept mit Dosen von 3 bis 30 mg/kg untersucht. Ausbleibende oder unregelmässige Menstruationen einhergehend mit verändertem Spiegel der weiblichen Reproduktionshormone sowie Änderungen in der Morphologie und Beweglichkeit der Spermien wurden bei allen Dosierungen beobachtet. Basierend auf Cmax und AUC für freies Aflibercept waren die systemischen Expositionen bei der intravenösen Dosis von 3 mg/kg ungefähr 4900- bzw. 1500-mal höher als die Exposition, die bei Menschen nach einer intravitrealen Dosis von 2 mg beobachtet wurde. Alle Veränderungen waren reversibel.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Eylea darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.
Nicht einfrieren.
Die Durchstechflasche sowie die Fertigspritze in der Blisterpackung sind in der Originalverpackung im Umkarton zu lagern, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Hinweise für die Handhabung
Die Fertigspritze und die Durchstechflasche sind nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.
Sterile Injektionslösung: klar, farblos bis blassgelb, iso-osmotisch, pH 6.2. Vor der Anwendung muss die Injektionslösung visuell geprüft werden. Die Durchstechflasche oder Fertigspritze darf nicht verwendet werden, wenn Partikel, Trübungen oder Verfärbungen sichtbar sind.
Vor Gebrauch kann die ungeöffnete Durchstechflasche oder die Blisterpackung für bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur (25 °C) gelagert werden. Nach dem Öffnen der Durchstechflasche oder der Blisterpackung muss unter aseptischen Bedingungen weitergearbeitet werden.
Für die intravitreale Injektion sollte eine 0.3 × 13 mm Injektionsnadel verwendet werden.
Betreffend Vorbereitung der Fertigspritzen bzw. der Injektionslösung in der Durchstechflasche sind die Hinweise am Ende der Fachinformation zu berücksichtigen.

Zulassungsnummer

62393, 62397 (Swissmedic).

Packungen

Packung mit 1 Fertigspritze. (B)
Packung mit 1 Durchstechflasche und einer Filternadel. (B)

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, 8045 Zürich.

Stand der Information

September 2013.
Hinweise zur Vorbereitung der Fertigspritzen bzw. der Injektionslösung in der Durchstechflasche
Fertigspritze:

Durchstechflaschen: