Novartis
Etken Madde(ler):
İmatinib mesilat 100 mg
Piyasa Şekilleri:
Kullanım Şekli:
KML'deki Dozaj: Kronik faz KML bulunan hastalar için önerilen dozaj 400 mg/gün, hızlanmış faz ya da blast krizi bulunanlar için önerilen dozaj ise 600 mg/gün'dür. Reçetelenen doz oral olarak günde 1 kez yemekle birlikte ve büyük bir bardak suyla alınmalıdır. Tedavi, hasta yarar sağladığı sürece devam ettirilmelidir. Hastalığın ilerlemesi (herhangi bir zamanda), en az 3 aylık tedaviden sonra tatmin edici bir hematolojik yanıt alınamaması, daha önce elde edilmiş olan hematolojik yanıtın kaybolması gibi durumlarda, ağır ilaç reaksiyonu ve ağır lösemiyle ilişkili nötropeni ya da trombositopeni yoksa, kronik fazda hastalık bulunanlarda dozun 400 mg'den 600 mg'ye yükseltilmesi ya da hızlanmış faz veya blast krizi bulunan hastalarda da dozun 600 mg'den 800 mg'ye (günde iki kez 400 mg şeklinde) yükseltilmesi düşünülebilir. GIST'deki dozaj: Rezekte edilemeyen ve/veya metastatik malign GIST bulunan hastalar için önerilen doz 400 mg/gündür. Değerlendirmelerin tedaviye yetersiz yanıtı ortaya koymaları durumunda, advers ilaç reaksiyonları göstermeyen hastalarda dozun 400 mg'dan 600 mg'a yükseltilmesi düşünülebilir. GIST hastalarındaki tedavi hastalık ilerleme gösterinceye kadar devam etmelidir. İmatinib kullanıldığında eğer ciddi hematolojik olmayan advers reaksiyon gelişirse, tedavi olay ortadan kalkıncaya kadar durdurulmalıdır. Eğer bilirubin, normal sınırın üst limitini (IULN) 3 kattan fazla aşacak şekilde yükselirse ya da karaciğer transaminazlarında IULN değerinin 5 katından fazla artış olursa, İmatinib, bilirubin düzeyleri <1.5xIULN ve transaminaz düzeyleri < 2.5xIULN düzeyine ininceye kadar durdurulmalıdır. Daha sonra Glivec tedavisi azaltılmış bir günlük dozda (örn. 400-300 mg ya da 600-400 mg) devam ettirilebilir.
Endikasyonları:
Yeni tanı konmuş Philadelphia kromozomu pozitif kronik faz, akselere faz Philadelphia kromozomu pozitif, blastik faz Philadelphia kromozomu pozitif, diğer tedavilere dirençli Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) hastalarında. İlk tanısı Philadelphia kromozomu pozitif KML olan ancak tedavi ile Philadelphia kromozomu negatif hale gelen kronik/akselere/blastik faz kronik miyeloid lösemi hastalarında. KML olan 3 yaş ve üzerindeki çocuklarda birinci basamak tedavide. Erişkin hastalarda rezekte edilemeyen ve/veya metastatik malign C-kit reseptörü taşıyan gastrointestinal stromal tümör (GIST) hastalarında. Yeni tanı konulmuş Philadelphia kromozomu pozitif akut lenfoblastik lösemi (Ph+ ALL) hastalarında klinik yararı gösterilmiş çoklu ajanlı kemoterapi şemaları ile kombine olarak remisyon indüksiyonu amacıyla. Relaps-refrakter Ph+ALL hastalarında klinik yararı gösterilmiş çoklu ajanlı kemoterapi şemaları ile kombine olarak remisyon indüksiyonu amacıyla. FIP1L1-PDGFRA füzyon geni laboratuvar incelemeleriyle gösterilen hipereozinofilik sendrom ve sistemik mastositoz hastalarında kullanılabilir.
Kontrendikasyonları:
Aktif madde ya da eksipiyanlardan herhangi birine karşı aşırı duyarlılıkta kontrendikedir.
Uyarılar:
Gastrointestinal bozukluk riskini minimuma indirmek için gıdalarla ya da büyük bir bardak suyla birlikte alınmalıdır. İmatinib, başka ilaçlarla eşzamanlı olarak kullanıldığında ilaç etkileşimi potansiyeli vardır. Eğer karaciğer fonksiyonu bozuk ise imatinibine maruz kalındığında bozukluğun artırması beklenir ve karaciğer bozukluğu olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Halen imatinib ile bozuk karaciğer fonksiyonu olan hastalarda gerçekleştirilmiş klinik çalışmalar bulunmadığı için doz ayarlamasıyla ilgili özel öneriler verilememektedir. Açık bir gereklilik olmadığı sürece ciddi karaciğer bozukluğu bulunan hastalarda kullanılmamalıdır. Bu vakalarda, periferik kan sayımları ve karaciğer enzimleri dikkatli bir şekilde takip edilmelidir. İmatinib alan hastaların yaklaşık %1-2'sinde ciddi sıvı retansiyonu (plevra efüzyonu, ödem, pulmoner ödem, asit) ortaya çıktığı bildirilmiştir. Bu nedenle, hastaların düzenli olarak tartılması önerilir. Beklenmedik, ani bir kilo artışı dikkatlice araştırılmalı ve gerektiğinde uygun destek bakım yapılmalı ve terapötik önlemler alınmalıdır. Klinik çalışmalarda, yaşlı hastalarda ve daha önceden kardiyak hastalık hikayesi bulunanlarda bu olayların insidanslarının arttığı saptanmıştır. GIST klinik çalışmasında, 8 hastanın (%5.4) gastrointestinal (GI) hemorajisinin olduğu ve 4 hastanın da (%2.7) tümörün yıkıldığı bölgede hemorajilerinin bulunduğu bildirilmiştir. Tümör hemorajileri, tümör lezyonlarının anatomik yerleşim yerlerine göre intraabdominal ya da intrahepatik olmuştur. Tümörlerin GI bölgelere yerleşmeleri hasta popülasyonunda GI kanama bildirilmesine neden olmaktadır. İmatinib ile tedavi sırasında düzenli olarak tam kan sayımları yapılmalıdır. KML hastalarının imatinib ile tedavisi, nötropeni ya da trombositopeniye yol açmıştır. Bununla birlikte, bu sitopenilerin ortaya çıkışı, hastalığın tedavi edildiği evreye bağımlıdır ve kronik fazda KML bulunan hastalarla karşılaştırıldığında, hızlanmış fazda KML ya da blast krizi bulunan hastalarda daha sık görülürler. Bu durumda imatinib tedavisi kesilebilir ya da dozu azaltılabilir. İmatinib alan hastalarda karaciğer fonksiyonu (transaminazlar, bilirubin, alkalin fosfataz) düzenli olarak takip edilmelidir. Bu laboratuvar anormallikleri, imatinib ile tedavi kesilerek ve/veya dozu azaltılarak tedavi edilmelidir. İmatinib ve metabolitleri böbrek yoluyla önemli bir miktarda atılmazlar. Kreatinin klirensinin yaşla birlikte azaldığı bilinmektedir ve yaş imatinib kinetiğini anlamlı olarak etkilememektedir. Bununla birlikte, böbrek fonksiyonu bozuk olan hastalarla yürütülmüş klinik çalışmaların olmaması nedeniyle doz ayarlamalarıyla ilgili özel öneriler verilememektedir. Gebelerde kullanımıyla ilgili yeterli veri yoktur. Açıkça gerekli olmadığı sürece gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Gebelik sırasında kullanılması durumunda, hastaya fetüs üzerindeki potansiyel riskleri hakkında bilgi verilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlara tedavi sırasında etkin bir kontrasepsiyon uygulamaları önerilmelidir. İmatinibin insane sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.
Yan Etkileri:
İlerlemiş evrede kronik miyeloid lösemi (KML) ya da malign GIST bulunan hastalarda, altta yatan hastalığa bağlı semptomların çok çeşitli olması, ilerlemesi ve beraberinde çok sayıda ilaç kullanılması nedeniyle advers olayların nedeninin saptanmasını zorlaştıran çeşitli yanıltıcı tıbbi koşullar bulunabilir. Hastaların çoğu belli zaman noktalarında advers olaylar yaşamışlardır, ancak bunların çoğu hafif-orta düzeyde olmuş, sadece kronik fazdaki hastaların %1'inde, hızlanmış fazdaki hastaların %2'sinde ve blast krizi bulunan hastaların da %5'inde ilaçla ilişkili advers olaylar nedeniyle ilaç bırakılmıştır. GIST çalışmasında, hastaların %3'ü ilaçla ilişkili advers olaylar nedeniyle imatinibi bırakmıştır. İki istisna dışında, KML ve GIST hastalarındaki advers reaksiyonlar benzer olmuştur. GIST'de daha az miyelosüpresyon olmuş ve intratümöral hemorajiler sadece GIST popülasyonunda görülmüştür. En sık bildirilen ilaçla ilişkili advers olaylar hafif bulantı, kusma, diyare, miyalji, kas krampları ve döküntü olmuş, bunlar kolaylıkla tedavi edilmiştir. Yüzeyel ödemler, tüm çalışmaların ortak bir bulgusu olmuş, daha çok periorbital ya da alt ekstremite ödemleri şeklinde ortaya çıkmıştır. Bununla birlikte, bu ödemler nadiren ciddi olmuş, diüretiklerle, diğer destek tedavileriyle ya da bazı hastalarda doz azaltılarak tedavi edilmiştir. Plevra efüzyonları, asit, pulmoner ödem ve yüzeyel ödemle birlikte ya da ödemsiz hızlı kilo alımı gibi çeşitli advers olaylar bütün olarak sıvı retansiyonu şeklinde tanımlanabilir. Bu olaylar genellikle imatinib tedavisi kesilerek ve diüretiklerle ya da diğer uygun destek önlemleriyle tedavi edilebilir. Bununla birlikte, bu olayların çok azı ciddi ya da yaşamı tehdit eder nitelikte olabilir ve blast krizi olan bir hasta karmaşık bir plevra efüzyonu, konjestif kalp yetmezliği ve böbrek yetmezliği klinik hikayesiyle ölmüştür. Çok yaygın (>%10): Nötropeni, trombositopeni , anemi, baş ağrısı, bulantı, kusma, diyare, dispepsi, karın ağrısı, periorbital ödem, dermatit/egzema/döküntü, kas spazmı ve krampları, kas-iskelet ağrısı, eklemde şişme, sıvı retansiyonu ve ödem, yorgunluk. Yaygın (>%1-<%10): Febril nötropeni, pansitopeni, anoreksi, baş dönmesi, tat alma bozuklukları, paresteziler, uykusuzluk, konjunktivit, göz yaşı artışı, plevra efüzyonu, epistaksis, karında şişkinlik, gaz, konstipasyon, ağız kuruluğu, yüz ödemi, göz kapağı ödemi, kaşıntı, eritem, kuru cilt, alopesi, gece terlemeleri, pireksi, güçsüzlük, sertlik, kilo artışı. Nadir (>%0.1-<%1): Sepsis, pnömoni, herpes simplex, herpes zoster, üst solunum yolu enfeksiyonu, dehidratasyon, hiperürisemi, hipokalemi, hiperkalemi, hiponatremi, iştah artışı, depresyon, hemorajik inme, senkop, periferik nöropati, hipoesteziler, somnolans, migren, göz irritasyonu, bulanık görme, konjunktival hemoraji, göz kuruması, orbital ödem, vertigo, kalp yetmezliği, pulmoner ödem, taşikardi, hematom, hipertansiyon, hipotansiyon, kızarma, periferik soğukluk, dispne, öksürük, gastrointestinal hemoraji, melena, asit, gastrik ülser, gastrit, gastro-özofageal reflü, ağız ülserasyonu, geğirme, sarılık, hepatik enzim artışı, hiperbilirubinemi, peteşiler, kontüzyon, terlemede artış, ürtiker, onikoklazis, fotosensitivite reaksiyonu, purpura, anjiyoödem, siyatik, böbrek yetmezliği, jinekomasti, memede büyüme, skrotal ödem, huzursuzluk, hemoraji, kanda alkalin fosfataz artışı, kanda kreatinin artışı, kilonun azalması. Sitopenilerin ortaya çıkışı, aynı zamanda açıkça hastalığın evresine de bağlı olmuş, evre 3 ya da 4 nötropenilerin ve trombositopenilerin kronik fazdaki KML ile karşılaştırıldığında (%33 nötropeni ve %17 trombopeni), blast krizi ve hızlanmış fazda 2 ila 3 kat daha fazla olmuştur (nötropeni ve trombositopeni için sırasıyla %58-62 ve %42-58). Kronik faz KML evre 4 nötropeni ve trombopeni hastaların sırasıyla %8 ve <%1'inde gözlenmiştir. Nötropenik ve trombositopenik periyotların medyan süresi genellikle sırasıyla 2 ve 3. haftalar arasında ve 3 ve 4. haftalar arasında yer almıştır. Bu olaylar, genellikle tedavinin dozu azaltılarak ya da tedavi kesilerek kontrol edilebilir, ancak bazı nadir vakalarda kalıcı olarak tedavinin bırakılmasına neden olabilir. GIST bulunan hastalarda, sırasıyla hastaların %3.4 ve %0.7'sinde evre 3 ve 4 anemi bildirilmiştir ve bu durum en azından bazı hastalarda GI ya da intra-tümöral kanamayla ilişkili olabilir. Sırasıyla hastaların %4.1 ve %3.4'ünde evre 3 ve 4 nötropeni ve hastaların %0.7'sinde evre 3 trombositopeni görülmüştür. Özellikle tedavinin ilk 6 haftasında WBC ve nötrofil sayılarında azalmalar ortaya çıkmış, bu değerler daha sonra nispeten sabit kalmıştır. Transaminazlarda ya da bilirubinde ciddi artışlar nadir olmuştur (hastaların <%3'ü) ve genellikle doz azaltılarak ya da kesilerek (bu epizodların ortalama süresi yaklaşık 1 hafta olmuştur) kontrol altına alınmıştır. Hastaların %0.5'inden azında karaciğer laboratuvar anormallikleri nedeniyle tedavi sürekli olarak kesilmiştir. Bununla birlikte, yüksek dozlarda parasetamol ile ilaç etkileşimi olasılığının dışlanamadığı bir hastada, akut karaciğer yetmezliğinin hızlanmış fazında ölüm ortaya çıkmıştır. Hastalara imatinib ile tedavi sırasında baş dönmesi ya da bulanık görme gibi istenmeyen etkiler yaşayabilecekleri bildirilmelidir. Bu nedenle, araba ya da araç kullanırken dikkatli olunması önerilmelidir.
İlaç Etkileşimleri:
İmatinibin plazma konsantrasyonlarını arttırabilen ilaçlar: Sitokrom P450 izoenzimlerinden CYP3A4 aktivitesini inhibe eden maddeler (örn. ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin) metabolizmayı azaltabilir ve imatinib konsantrasyonlarını arttırabilirler. İmatinib, CYP3A4 ailesinden inhibitörlerle birlikte verilirken dikkatli olunmalıdır. İmatinibin plazma konsantrasyonlarını azaltabilen ilaçlar: CYP3A4 aktivitesini uyaran maddeler metabolizmayı arttırabilir ve imatinibin plazma konsantrasyonlarını azaltabilirler. CYP3A4 indüksiyonu yapan ilaçlarla (örn. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital ya da hypericum perforatum) eşzamanlı uygulama imatinibe maruz kalmayı azaltabilir. İmatinib ile plazma konsantrasyonu değişebilen ilaçlar: İmatinib, simvastatinin (CYP3A4 substratı) ortalama Cmax ve AUC değerlerini sırasıyla 2- ve 3.5 kat arttırmaktadır ve bu durum CYP3A4'ün imatinib tarafından inhibe edildiğini göstermektedir. Bu nedenle, dar bir terapötik pencereye sahip CYP3A4 substratlarıyla (örn. siklosporin ya da pimozid) birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır ve hastalardan parasetamol içeren reçete dışı tedavilerden sakınmaları istenmelidir. İmatinib, diğer CYP2A4 tarafından metabolize edilen ilaçların da plazma konsantrasyonunu arttırabilir (örn. triazolo-benzodiazepinler, dihidropiridin kalsiyum kanal blokerleri, bazı HMG-KoA redüktaz inhibitörleri, örn. statinler, vs.). İmatinib, aynı zamanda in vitro olarak CYP2C9 ve CYP2C19 aktivitesini de inhibe etmektedir. Varfarin ile eşzamanlı uygulama sırasında PT uzaması gözlenmiştir. Kumarinler verildiğinde imatinib tedavisinin başında ve sonunda ve dozaj değiştirildiğinde kısa vadeli PT takibi gereklidir. Alternatif olarak, düşük moleküler ağırlıklı heparin düşünülmelidir. In vitro olarak, imatibin CYP3A4 aktivitesini etkileyen konsantrasyonların benzeri konsantrasyonlarda sitokrom P450 izoenzim CYP2D6 aktivitesini de inhibe etmektedir. Bu nedenle beraberinde imatinib uygulandığı zaman sistemik olarak CYP3A4 substratlarına maruz kalma potansiyeli artmaktadır. |
